专利名称：(s)-(-)-非洛地平的制备方法
技术领域：
本方案涉及以(R)-缩水甘油或(S)-缩水甘油为起始原料制备(s)-(-)-非洛地 平的方法，更具体地涉及在制备1-羟乙基衍生物中间体之后从分离的(S)-异构体通过选 择性酯交换反应有效地制备(s)-(-)-非洛地平的方法。
背景技术：
非洛地平是4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-3，5-吡啶-二羧酸乙 基甲基酯的通用名，其结构式如式1所示。它是长效钙通道阻断剂，因其在治疗例如心绞痛 的心血管疾病和高血压方面的有效性而为人们所熟知。式 权利要求
1. 一种制备(s)-(-)-非洛地平的方法，包括下面的步骤(a)通过使式2的(R)-缩水甘油或(S)-缩水甘油与二氢吡喃(DHP)反应并加入亲核 试剂(Nu)获得式3化合物；
2.根据权利要求1所述的制备(S)-(-)-非洛地平的方法，进一步包括在制备( 洛地平之后使回收的手性辅助基团与DHP反应，以转化成式3化合物。
3.根据权利要求1或2所述的制备(S)-(-)-非洛地平的方法，其中，所述亲核基团 (Nu)是选自以下可以与环氧化物反应的亲核试剂中的任何一种，所述亲核试剂包括队3!1、 R1Ii2M^R1OlRR2R3CH及其共轭碱，其中，R和R3代表H，R1代表苯基，R2代表甲苯磺酸基(Ts)。
4.根据权利要求1或2所述的制备(S)-(-)-非洛地平的方法，其中，所述酸选自甲苯 磺酸、樟脑磺酸、吡啶甲苯磺酸盐或乙酸。
5.根据权利要求1或2所述的制备(S)-(-)-非洛地平的方法，其中，所述甲醇盐是甲 醇钠。
6.根据权利要求1或2所述的制备(S)-(-)-非洛地平的方法，其中，步骤(c)中，通过 重结晶或者硅胶层析法分离所述异构体。
全文摘要
本方案提出一种用于制备(S)-(-)-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶-二羧酸乙基甲酯(下文称为“(S)-(-)-非洛地平”)的方法，更具体地，涉及一种在合成一种包含手性分离化合物的非洛地平衍生物并分离出(S)-异构体之后通过羟基酯的选择性酯交换反应有效地制备(S)-(-)-非洛地平的方法。该手性分离化合物是从(R)-缩水甘油或者(S)-缩水甘油通过与多种亲核基团和环氧化物反应而合成。
文档编号C07D211/90GK102143948SQ200880130953
公开日2011年8月3日 申请日期2008年9月4日 优先权日2008年9月4日
发明者元悳权, 文炳宪, 权五遵, 李熙允, 申正儿, 裵京镐, 郑畅佑, 陈炅镛, 鱼津 申请人:安国药品株式会社, 韩国科学技术院