专利名称：一种奎宁环盐酸盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物化学技术领域中中间体的合成方法，具体的是一种奎宁环盐酸盐的合成方法，是以4-哌啶甲酸为起始原料，经酯化、加成、缩合、脱羧，再经改进的黄鸣龙还 原得到奎宁环盐酸盐。
背景技术：
奎宁环是有机金属化合物的络合剂，同时它也是重要的医药中间体，一直是国内 外医药行业研究和关注的重点。文献(Journal of theChemical Society ；1937 ；1989)报 道了两种以3-奎宁酮盐酸盐为起始原料来合成奎宁环的方法其一、以3-奎宁酮盐酸盐为 起始原料，以水合胼为还原剂，在乙醇钠/乙醇体系中经高压、高温反应得到目标化合物。 合成路线采用了高压高温，且操作不便，不宜工业放大生产；其二、以3-奎宁环酮盐酸盐为 起始原料，以锌汞齐为还原剂，在浓盐酸存在下回流得到目标化合物。路线中采用的锌汞齐 试剂，而锌汞齐本身的制备就需要用到氯化高汞等高毒性试剂，这就大大限制了其工业化 生产的可行性。所以，寻找一种相对安全、成本低廉同时可大规模工业化生产的方法，一直 以来是研究人员关注的重点。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单，成本低廉可适用大规模工业化生产的奎宁环 盐酸盐合成方法。为实现上述目的，本发明的技术方案是奎宁环盐酸盐的合成方法，是以4-哌啶 甲酸(I)为原料，经酯化和加成(II)、缩合和脱羧(III)、脱水成腙(IV)，再经改进的黄鸣龙 还原得到奎宁环盐酸盐(V)。本发明的方法可用下述反应式表示
权利要求
一种奎宁环盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤1)醇溶剂中，4 哌啶甲酸(I)与氯化亚砜在冰浴条件下发生反应，完毕后，滴加卤代乙酸乙酯，升温回流3 8h，降至50℃以下，处理滤液，经萃取，合并有机相，干燥、抽滤、滤液浓缩，得油状物体——1 乙氧羰酰乙基 4 哌啶甲酸乙酯(工I)；2)1 乙氧羰酰乙基 4 哌啶甲酸乙酯(I工)与甲苯在碱性条件下发生反应，体系温度80 90℃，常压下蒸去体系中的溶剂至体系温度80～110℃，反应6～10h，待反应完毕后，停止反应，降至室温，加入稀酸搅拌、静置分出水相，再向甲苯相中加入稀酸，搅拌，静置分出水相，合并水相，升温至110～120℃进行水解脱羧8～12h，停止反应，减压蒸除水分，降至室温，加碱中和多余的酸，调pH为10～12，萃取，干燥，抽滤，浓缩，得棕色固体粉末——奎宁环酮(III)；3)将上述奎宁环酮(III)少量多次的慢慢加入到水合肼中，110～120℃下加热回流过夜，冷却，析晶。过滤，洗涤晶体，洗涤过滤后的母液放入冰箱重复操作，合并得更多白色晶体3 奎宁环腙，将该白色晶体3 奎宁环腙与一定剂量碱、高沸点醇搅拌5～6h，冷却，减压蒸去高沸点醇，萃取，干燥，过滤，慢慢倒入冰浴下搅拌的乙酸乙酯/氯化氢溶液中，浓缩，过滤，在异丙醇或甲醇或乙醇或正丙醇中加热回流，冷却得奎宁环盐酸盐(V)；上述反应式如下F2009100564959C0000011.tif
2.根据权利要求1所述的奎宁环盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中的醇 溶剂为乙醇，卤代乙酸乙酯为溴代乙酸乙酯或氯代乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的奎宁环盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中的萃 取是采取甲基叔丁基醚或二氯甲烷或乙酸乙酯来进行的。
4.根据权利要求1所述的奎宁环盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中的碱 性条件为乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾或碱金属与醇直接反应的溶液。
5.根据权利要求1所述的奎宁环盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中的稀 酸为稀盐酸或稀硫酸。
6.根据权利要求1所述的奎宁环盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中的加 碱为甲醇钠、甲醇钾或乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钠、叔丁醇钾等低级醇钠或钾。
7.根据权利要求1所述的奎宁环盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中的碱 为氢氧化钾、乙醇钠或叔丁醇钾，其摩尔比用量是白色晶体3-奎宁环腙的3倍量。
8.根据权利要求1所述的奎宁环盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中高沸点醇为乙二醇或二缩乙二醇或三缩乙二醇。
9.根据权利要求1所述的奎宁环盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中萃取 是采取二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或1，2_ 二氯乙烷来萃取的。
全文摘要
本发明涉及一种中间体的合成方法，具体说是一种操作简单，成本低廉可适用大规模工业化生产的奎宁环盐酸盐合成方法。其以4-哌啶甲酸为起始原料，经酯化、加成、缩合、脱羧，再经改进的黄鸣龙还原得到奎宁环盐酸盐。
文档编号C07D453/02GK101993444SQ20091005649
公开日2011年3月30日 申请日期2009年8月18日 优先权日2009年8月18日
发明者唐方强, 蔡伟兵, 陆电云, 陈维华 申请人:上海力田化学品有限公司