氰基取代的喹啉衍生物的制作方法

专利名称：：氰基取代的喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及某些新颖喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其具有抗肿瘤活性并因此适用于人或动物体的治疗方法。本发明还涉及所述会啉衍生物的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗方法中的应用，例如在制备用于预防或治疗温血动物如人体内实体瘤疾病的药物中的应用。
背景技术：
：目前许多治疗由细胞增殖调控异常引起的疾病如牛皮蜱和癌症的方案利用了抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今，用于该治疗的化合物通常具有细胞毒性，但是它们对于快速分化细胞如癌细胞具有较强作用，该作用是有利的。目前已开发了可替换这些细胞毒抗肿瘤药的方法，例如细胞信号途径的选择性抑制剂。这些类型的抑制剂可显示增强选择性作用于抗肿瘤细胞的潜力，并因此可降低治疗所具有的不良副作用的几率。真核细胞不断地对许多不同的细胞外信号反应，这样使得生物体内的细胞之间可以进行通讯。这些信号调节细胞内的许多物理应答，包括增殖、分化、凋亡以及运动。细胞外信号表现为各种不同的水溶性因子形式，包括生长因子以及旁分泌和内分泌因子。通过结合特异性跨膜受体，这些配体将细胞外信号结合到细胞内信号转导途径，因此，将信号转导穿过质膜并且允许细胞个体对其细胞外信号应答。许多信号转导过程利用蛋白磷酸化作用的逆向过程，所述蛋白参与促进以上的各种细胞应答。乾蛋白的磷酸化状态通过特异性激酶和磷酸酯酶调节，这些酶对哺乳动物基因组编码的所有蛋白的约1/3进行调节。由于磷酸化作用是信号转导过程中的非常重要的调节机制，因此不难理解这些细胞内途径失常将导致细胞生长和分化异常，并且因此促进细胞的转化(综述参见Cohenetal.，OurOpinChemBiol，1999，3，459-465)。众所周知许多酪氨酸激酶突变为组成型活性形式和/或在被过度表达后导致各种人类细胞转化。激酶的这些突变或过度表达形式在占很大比例的人类肿瘤中都存在(综述参见Kolibabaetal"BiochimicaetBiophysicaiiActa,1997，133，F217-F248)。由于酪氨酸激酶在各种组织的增殖和分化中具有的重要作用，有很多开发新型抗癌疗法的研究都集中在这些酶上。该家族酶分为两组受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶，分别为例如EGF受体和SRC家族。从大量研究(包括人类基因组计划)的结果来看，在人类基因组中已经识别出约卯种酪氨酸激酶，其中58种为受体型，而32种为非受体型。它们可以划分为20种受体酪氨酸激酶和10种非受体酪氨酸激酶亚家族(Robinsonetal.,Oncogene,2000,19,5548-5557)。受体酪氨酸激酶对引起细胞复制的致有丝分裂信号转导特别重要。这些跨越细胞质膜的大糖蛋白具有针对其特异性配体(例如EGF受体的表皮生长因子(EGF))的细胞外结合结构域。结合配体导致激活受体的激酶的酶活性，激酶活性由受体的细胞内部分编码。这种活性磷酸化把蛋白中的关健酪氨酸氨基酸，使得增殖信号转导穿过细胞质膜。已知受体酪氨酸激酶的erbB家族(包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4)常常参与促进肿瘤细胞的增殖和存活(综述参见Olayioyeetal.，EMBOJ.，2000,19,3159)。可以完成此作用的一种机制是过度表达受体蛋白，过度表达通常是基因扩增的结果。这已经在很多常见人类癌症中观测到(综述参见Klapperetal"Adv.CancerRes.，2000，77，25)，例如乳腺癌(Sainsburyetal"Brit.J.Cancer,1988，58，458;Guerinetal.，OncogeneRes.，1988，3,21;Slamonetal.,Science,1989，244，707;Kliinetal.，BreastCancerRes.Treat"1994,29,73;综述参见Salomonetal.，Crit.Rev.Oncol.Hemato.，1995，19，183);非小细胞肺癌(NSCLC),包括腺癌Cernyetal"Brit丄Cancer,1986，54,265;Reubietal.，Int.J.Cancer,1990,45，269jRuschetal.，CancerResearch，1993，53，2379jBrabenderetal.，Clin.CaneRes"2001，7，1850)以及其它肺癌(Hendleretal"CancerCells,1989，7，347;Ohsakietal.，Oncol.R印.，2000,7,603)，膀胱癌(Nealetal.，Lancet,1985，366;Chowetal，Clin.CancerRes.，2001，7，1957，Zhauetal"MolCarcinog.，3，254)，食道癌OMukaidaetal"Cancer，1991,68,142)，胃肠癌例如结肠癌、直肠癌或胃癌(Bolenetal.,OncogeneRes.,1987,1，149jKapitanovicetal.,Gastroenterology.2000，112，1103;Rossetal.，CancerInvest.，2001,19，554),前列腺癌(Visakorpietal.，Histochem.J.，1992，24,481;Kumaretal.，2000，32,73;Scheretal.,J.Natl.CancerInst.,2000,92，1866)，白血病(Konakaetal"Cell,1984，37，1035，Martin-Suberoeta1.,CancerGenetCytogenet.，2001，127,174)，卵巢癌(Hellstrometal"CancerRes"2001，61，2420)，头颈癌(Shigaetal"HeadNeck,2000，22,599)或胰腺癌(Ovotnyetal.，Neoplasm,2001，48，188)。随着对更多的人类肿瘤组织测试其受体酪氨酸激酶的erbB家族的表达，预期未来它们的普遍性和重要性将进一步增强。作为一种或多种上述受体(特别是erbB2)错误调节的结果，普遍认为许多肿瘤在临床上更富攻击性，并且因此患者的预后更差(Brabenderetal.，Clin.CancerRes.，2001，7,1850;Rossetal.,CancerInvestigation,2001，19,554，Yuetal，，Bioessays，2000,22.7，673)。除了以上临床发现外，大量的临床前信息说明受体酪氨酸激酶erbB家族参与细胞转化。包括以下观测结果许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体；EGFR或erbB2在转染到非肿瘤细胞后，它们能够转化这些细胞。这种致癌能力已经被进一步证实过度表达erbB2的转基因小鼠在乳腺自然发展成为肿瘤.除此以外，大量的临床前研究已经证明通过小分子抑制剂、显性阴性或抑制性抗体敲除一个或多个erbB活性，能够产生抗增殖作用(综述参见Mendelsohnetal.，Oncogene,2000，19，6550)。因此，已经公认这些受体酪氨酸酶的抑制剂作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂将具有重要价值(Yaishetal，Science,1988，242，933，Kolibabaetal.,BiochimieaetBiophysicaActa,1997,133，F217-F248;Al國Obeidietal，2000,Oncogene,19，5690-5701;Mendelsohnetal.，2000，Oncogene,19,6550-6565)。除了这些临床前数据外，还已经证实4吏用EGFR和erbB2的抑制抗体(分别为c-225和曲妥单抗)有益于所选实体瘤的临床治疗(综述参见Mendelsohnetal"2000，Oncogene,19，6550-6565)。已经检测了erbB型受体酪氛酸激酶的扩增和/或活性，并且因此推断这种扩增和/或活性在大量非恶性增殖性疾病中具有一定作用，例如以下疾病牛皮痺(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des"2000，6，933;Elderetal"Science,1989，243，811)、良性前列腺增殖(BPH)(Kumaretal"Int.Urol.Nephrol"2000，32,73)、脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyeretal"KidneyInt.，2000，58，549)。因此，预期erbB型受体酪氨酸激酶抑制剂将可用于治疗以上疾病以及过度细胞增殖的其它非恶性疾病。欧洲专利申请EP566226公开了某些4-苯氨基喹唑啉，其是受体酪氨酸激酶抑制剂。国际专利申请WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/30034和WO97/38994公开了某些在4-位含苯氨基取代基且在6-和/或7-位有取代基的喹唑啉衍生物，它们具有受体酪氨酸激酶抑制活性。欧洲专利申请EP837063公开了芳基取代的4-氨基喹唑啉衍生物，其在喹唑啉环的6-或7-位具有包含芳基或杂芳基的部分。据称这些化合物适用于治疗过度增殖性紊乱。国际专利申请WO97/30035和WO98/13354公开了某些7-取代的4-苯氨基喹唑啉，其是血管内皮生长因子受体受体酪氨酸激酶抑制剂。WO00/55141公开了6，7-取代的4-苯氨基喹唑啉化合物，其特征在于6-和/或7-位的取代基具有酯连接部分(RO-CO)。WO00/56720公开用于治疗癌症或变应性反应的6，7-二烷氧基-4-苯氨基喹唑啉化合物。WO02/41882公开了6-和/或7-位被吡咯烷基-烷氧基或哌啶基-烷氧基取代的4-苯氨基会唑啉化合物。WO03/082290公开了某些6，7-取代的4-苯氨基奮唑啉化合物具有受曱基)哌啶-4-基氧基}-4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-喹唑啉。
发明内容申请人现已令人惊奇地发现，向氨基甲酰基增加取代基以及任选地向苯氨基增加其它取代基产生了具有增强活性的所选化合物组，其中化合物具有双重活性，特别影响了作为erbB2激酶抑制剂的活性，但同时保留了EGF抑制作用，使得它们特别适于临床施用于治疗涉及这两种激酶的肿瘤。无意暗示本发明公开的化合物仅因为对一种生物学过程作用而具有药学活性，但是相信本发明化合物通过抑制一种或多种受体酪氨酸激酶erbB家族提供抗胂瘤作用，所述受体酪氨酸激酶erbB家族参与导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。特别地，认为本发明化合物通过抑制EGFR和/或erbB2受体酪氨酸激酶提供抗胂瘤作用。氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-Ul-(N-曱基氨基甲酰基)哌啶-4-基氧基卜3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基)哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-3-腈基喹啉；4-(3_氯-2-氟苯氨基)4-Ul-(N，N-二曱基氨基曱酰基)哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟笨氨基)-7-甲氧基-6-{1-(吗琳-4-基羰基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(]\-2-吡咯烷-1-基乙基氨基曱酰基)派咬-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯_2-氟苯氨基)_6_{[1-(N-乙基氨基曱酰基甲基)哌咬-4-基l氧基〉-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-卩-(吡咯烷-l-基)乙基l氨基18甲酰基甲基)哌啶-4-基l氧基)-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{1-(]\-(2-曱氧基乙基)氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基曱酰基甲基)哌咬-4-基氧基}-7-曱氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-曱基哌溱-1-基)-2-氧乙基哌啶-4-基}氧基)-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-({1-[2-哌嗪-1-基)-2-氧乙基哌啶-4-基}氧基)-3-腈基喹啉；以及4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-曱基哌嗪-l-基)-2-氧乙基哌啶-4-基}氧基)-3-腈基喹啉；或其药学上可接受的盐。32.根据前述项目任一项的会啉衍生物的制备方法，其包括，或者方法(a)式II化合物II其中R1、X1、RS和n具有如项目l定义的任何含义除了需要时保护任何功能基团，与式III化合物反应其中R2、W和m具有如项目1定义的任何含义除了需要时保护任何功能基团，且Lg是可替换基团，其中该反应在适当碱存在下方便地进行，方法(b)修饰另一种式I喹啉衍生物或其药学上可接受盐的取代基或引入取代基，化合物如前定义除了需要时保护任何官能团，方法(c)式IV化合物19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R1、X1、R5和n如式I的相关定义除了需要时保护任何功能基团，与式V或V'化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>VV，其中RS和I^如上定义且in，是0、1、2或3，条件是当112是氢时其不是0，以及Lg是可替换基团；方法(d)除去式I喹啉衍生物或其药学上可接受盐的保护基；方法(e)上述定义的式II化合物与上述定义的除了Lg是OH的式III化合物在Mitsunobu条件下反应；方法(f)为了制备其中Ri-X"是羟基的式I化合物，裂解其中RLX'是(l-6C)烷氧基的式I喹啉衍生物；方法(g)为了制备其中f是O且Ri不是氢的那些化合物，使式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R2、R3、R5、m和n具有如项目1定义的任何含义除了需要时保护任何官能团，与式R、Lg化合物反应，其中R'具有如项目l定义的任何含义除了其不是氢且除了需要时保护任何官能团以及Lg是可替换基团；方法(h)为了制备其中R1包含(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或(l-6C)烷基氨基或取代的(l-6C)烷基氨基的式I化合物，适当时烷基化其中R'包含羟基或伯胺或仲胺基团的式I会啉衍生物；方法(i)为了制备其中R1被基团T取代的式I化合物，其中T选自(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基氨基、(2-6C)烷酰基氨基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基，使得式VII化合物其中R2、R3、R5、X1、n和m具有如前定义的含义除了需要时保护任何官能团，R"是如此处定义的R"基团除了任何的T基团被Lg替换，且Lg是可替换基团(例如氯或溴)，与式TH化合物反应，其中T如上定义除了需要时保护任何官能团；方法(j)式VIII化合物其中R1、R2、R3、X纟和m具有如项目1定义的任何含义除了需要时保护任何官能团以及Lg是如前所述可替换基团，与式IX的苯胺反应,(R5)n其中R5和n具有如项目1定义的任何含义除了需要时保护任何官能团，且其中该反应在适当酸存在下方便地进行；方法(k)为了制备其中m是l、2或3的那些式I化合物，使式X化合物:21o,ho(ch2)m—n、(r5)nr1—x1X其中m是l、2或3且R1、X1、RS和n如前项目1定义，除了需要时保护任何官能团，与式I^NHRS的伯胺或仲胺偶合，其中I^和RS如项目l定义；方法(i)通过如上定义的除了需要时保护任何官能团的式iv化合物与式V"化合物反应r2—n、hr3V，使用还原胺化方法；方法(m)对于其中RS是在碳原子上被氨基、()烷基氨基、二-(1-6C)烷基氨基或包含NR8的饱和5或6元杂环取代的(2-6C)烷基的式I化合物，其中R8如项目l中定义，通过式XX化合物0、R2—n>~(ch2)m—n:R3a(R5)nr1—x1XX其中R3a是Lg-(2-6C)烷基，其中Lg是如前所述的可替换基团且其中R1、R2、X1、R5、m和n具有如前定义的任何含义除了需要时保护任何官能团；与氨或与适当的伯胺或仲胺反应，以及在任何所述方法之后，除去存在的任何保护基团。33.—种药物组合物，其含有如项目l-31任一项定义的式I全啉衍生物或其药学上可接受的盐并联合由药学上可接受的稀释剂或载体。34.如项目l-31任一项定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐作为药物的应用。35.如项目l-31任一项定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物体内产生抗增殖作用的药物的用途。36.—种在需要该治疗的温血动物体内产生抗增殖作用的方法，包括给予所述动物如项目1-31任一项定义的式I会啉f汴生物或其药学上可接受的盐。37.如项目32定义的式VI、VII、VIII、X或XX化合物。氛基包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-环丁基-N-甲基氨基和N-环己基-N-乙基氨基。术语"芳基"是指芳香烃比如苯基和茶基。术语"杂环的"和"杂环，，包括可以是单一和双环且包含3-15个原子的环结构，其中至少一个原子且适当地l-4个原子是氧、硫和氮杂原子。环可以是芳香的、非芳香的和部分芳香的，即稠合环系的一个环可以是芳香的而另一个是非芳香的。这样环系的具体例子包括呋喃基、苯并呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、哌咬基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异全啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、吡嗪基、派溱、嘧咬基、哒嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吡咯烷基、吲哚基、二氢吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并恶唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、吗啉基、4H-l，4-氧氮杂萘基、4H-l，4-苯并噻嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、furazanyl、噻二唑基、四唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氬p比喃基、氧杂庚环基、oxazepanyl、四氬國1，4画蓉漆基、l，l-二氧代四氢1，4-噻嗪基、高哌咬基、高哌嗪基、二氢吡咬基、四氲吡咬基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基和硫代吗啉基。杂环基的具体例子包括四氢吡喃基、四氢呋喃基或N-(1-6C)烷基吡咯烷或N-烷基(1-6C)旅咬。当环包括氮原子时，其可具有氢原子或取代基比如如果需要时为(l-6C)烷基以满足氮的价健需要或它们可通过氮原子与其它结构相连。杂环基团内的氮原子可被氧化为N氧化物。通常，该化合物显示合意的物理性质比如高溶解性同时保持高抗增殖活性。此外，本发明的许多化合物在hERG测定中没有活性或仅有弱活性。应当理解的是在某些以上定义的式I化合物范围内可能存在一个或多个不对称碳原子的旋光性或外消旋形式，本发明包括在其定义内的具有上述活性的任何这样的旋光性或外消旋形式。可以通过有机化学领域众所周知标准技术合成旋光性形式，例如利用旋光性初始原料或通过拆分外消旋形式而制备。类似地，上述活性可以采用下文中的标准实验室技术评价。还应当理解的是本发明包括在其定义内的具有抗增殖活性的所有式1化合物的互变异构体形式.还应当理解的是某些式I化合物可能存在溶剂化物形式以及非溶剂化物形式，例如水合物形式，本发明包括所有这样的具有抗增殖活性的溶剂化物形式。还应当理解的是某些式I化合物可能存在多晶型，本发明包括所有这样的具有抗增殖活性的形式。以上涉及一般性基团的合适值包括下述的那些值。本说明书中此前或此后所定义的任一R1、R2、R3或RS基团的适当值包括对于卤素氟、氯、溴和碘；对于(1-6C)烷基甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基和己基；25对于(1-4C)烷基对于(1-6C)烷氧基对于(2-8C)链烯基对于(2-8C)链炔基对于(2-6C)链烯基氧对于(2-6C)链炔基氧对于(1-6C)烷硫基对于(1-6C)烷基亚磺酰基对于(1-6C)烷基磺酰基对于(1-6C)烷基氨基对于二-[(l-6C)烷基氨基对于(1-6C)烷氧基羰基对于N-(1-6C)烷基氨基曱酰基对于N，N-二-[(l-6C)烷基氨基曱酰基对于(2-6C)烷酰基对于(2-6C)烷酰基氧对于(2-6C)烷酰基氨基对于N-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基对于N，N-二-[(l-6C)烷基氨磺酰基曱基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁烯基；乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；乙烯氧基和烯丙氧基；乙炔氧基和2-丙炔氧基；甲硫基、乙硫基和丙硫基；甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；曱基磺酰基和乙基磺酰基；曱氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基；二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-曱基氨基和二异丙氨基；曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基；N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基曱酰基、N-丙基氨基曱酰基和N-异丙基氨基甲酰基；N，N-二曱基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基曱酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；乙酰基、丙酰基和异丁酰基；乙酰氧基和丙酰氧基；乙酰氨基和丙酰氨基；N-曱基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；N-曱基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基和N-异丙基氨磺酰基；N，N-二曱基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基；对于(1-6C)烷磺酰基氨基对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基对于羟基-(l-6C)烷氧基说明书第17/61页曱磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；N-甲基曱磺酰基氨基和N-曱基乙磺酰基氨基；羟基曱氧基、2-羟基乙氧基、1-羟基乙氧基和3-羟基丙氧基。应理解为，当W是被例如氨基取代的(1-6C)烷基例如是2-氨基乙基时，是(1-6C)烷基与基团W相连(或者当X纟是直接健时与全啉环相连)。在本说明书中使用(1-4C)烷基时，应该理解为这样的基团是指包含最多4个碳原子的烷基。熟练技术人员能够理解这样的基团的代表性例子是上述(1-6C)烷基中包含最多4个碳原子的例子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。类似地，(l-3C)烷基是指包含最多3个碳原子的烷基比如曱基、乙基、丙基和异丙基。类似的约定适用于上述其它基团，例如(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基和(2-4C)烷酰基。在式I化合物中，氢原子存在于喹啉环的2、5和8位。式I化合物的合适的药学上可接受的盐为例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐；或者例如有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐比如钧盐或镁盐、铵盐或与有机碱比如曱胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。n的具体例子是l、2或3，合适地是2或3。合适地，各R5独立选自离素、三氟曱基、(l-6C)烷基，(2-8C)链烯基，(2-8C)链炔基或C(0)NWl^基，其中W和R〒如上定义。特别地，各RM虫立选自卣素比如氯或氟。当116和117不是氢时，其具体的取代基包括卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基曱酰基、氨磺酰基、三氟曱基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(1-6<:)烷基1氨基、(l-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(l-6C)烷基氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(l-6C)烷基氨磺酰基、(3-8C)环烷基、芳基和杂环基。W和R"的芳基取代基的具体例子包括苯基或萘基，特别是苯基。W和I^的杂环取代基的具体例子包括5或6元杂环比如呋喃基、四氲呋喃基、噻吩基、吡咬基、哌咬基、吡漆基、哌溱基、嘧咬基、哒溱基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、瘗唑基、异瘗唑基、吗啉基、1，2，3-三峻基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、furazanyl、噻二唑基或四唑基。当W和iT与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环时，其例如是5或6元环，其是饱和的或不饱和的。具体的例子包括派咬基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基。可供选择的，RS和R—起形成(3-6C)链烯基。议6和R"与它们所连接的氮原子一起形成的杂环可被上述与W和R7相关的任一基团取代。此外，这些环可被一个或多个(1-6C)烷基取代，其自身可任选被一个或多个选自下面的基团取代卣素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、三氟曱基、(^sc)链烯基、(2-8C)链炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基I氨基、(l-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(l-6C)烷基氨基甲酰基、N-(l-6C)烷基氨磺酰基或N，N-二-[(l-6C)烷基氨磺酰基。当W或I^不是氢时，其例示性取代基是氰基、羟基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基氨基、芳基比如苯基或杂环基比如呋喃基，此外，当W和I^与它们所连接的氮原子一起形成环时，(l-6C)烷基比如曱基。当n是l、2或3时，一个RS基团适当地在苯环邻-(2-)位。当n是l、2或3时，一个RS基团适当地在苯环间-(3-)位。因此，当n是l时，R5基团适当地在苯环邻-(2-)位或间-(3-)位。在本发明另一方面，当n是2时，第一个RS基团适当地在苯环间-位，第二个R5基团适当地在苯环邻-位或对-位，由此该环在苯环的2-和3-或者3-和4-位具有取代基。在本发明另一方面，当n是2或3时，第一个RS基团适当地在苯环邻-位，第二个R5基团适当地在间-位，以及任选地(当n是3时)，第三个RS基团适当地在苯环对-位。由此，当n是2时，该环适当地在苯环的2-和3-位具有取代基，当n是3时，该环适当地在苯环的2-、3-和4-位具有取代基。申请人已惊奇地发现在苯环的2-和3-位或2-、3-和4-位具有取代基(例28如卣素取代基)的喹啉衍生物较苯环的3-和4-位具有取代基的全啉衍生物赋予了化合物增强的活性，这些化合物在细胞测定中对抗erbB2和/或EGFR(特别是erbB2)的效力提高了。据信在苯环的2-和3-位或2-、3-和4-位具有取代基(例如卣素取代基)的喹啉衍生物在体内对抗erbB2和/或EGFR(特别是erbB2)的效力也将提高。适当地，当n是2或3时，各RS基团是相同或不同的卣原子比如氯或氟。适当地，至少一个R5基团是氟，至少一个氟适当地位于苯环的邻國(2-)位。适当地，当n是2时，各R5基团是相同或不同的卣原子。特别地，一个RS基团是氯，且优选位于其所相连苯环的间-(3-)位，另一个RS基团是氟，其优选位于苯环的邻-(2-)位或对-(4-)位(优选邻-(2-)位)。适当地，当n是3时，各RS基团是相同或不同的卣原子。特别地，一个RS基团是氯，且优选位于其所相连苯环的间-(3-)位，其它两个RS基团各自是氟，其优选分别位于苯环的邻-(2-)位和对-(4-)位。由此式I中亚式(i)基团其中，(a)—个Wo或I^是氢且另一个是卣素比如氯或氟，特别是氟，以及R"是离素比如氯或氟，特别是氯，或者(b)R"是卣素比如氯或氟，特别是氟，RH是卣素比如氯或氟，特别是氯，以及R"是氢或卣素如氯或氟，特别是氟，或者(c)R"是氟，R"是氯，以及R"是氢或氟。特别地，R,R"和RU如(b)和/或(c)中定义。在一种实施方案中，当n是2时，各R5基团是相同或不同的卣原子(比如氟和/或氯)且第一个RS基团位于苯环邻-位且第二个R5位于间-位，此时(i)当m是0、1、2或3时，R3不是(l-6C)烷基且(ii)当m是0时，R2和RS不与它们所连接的氮原子一起形成任选包含其它选自氧、S、SO或S(0)2或NRS的饱和的5或6元杂环，其中R8是氢、(l-4C)烷基或(l-4C)的具体例子为亚式(ii)基团:29烷基磺酰基。适当地，X1是氧。特别地，W选自氢、(l-6C)烷基和(l-6C)烷氧基(l-6C)烷基，其中R1中任一(1-6C)烷基任选含有一个或多个(适当为1或2)羟基或卣素取代基。更特别地，R1选自(1-6C)烷基，优选(1-4C)烷基且更优选(1-2C)烷基。例如，R"可以是甲基。例如，R'-XL选自曱氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基曱氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-曱氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-羟基-3-曱基丁氧基。特别地，R、X-选自氢、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基。例如，R^X-选自氢、曱氧基、乙氧基和2-曱氧基乙氧基。适当地，m是l、2或3。优选地，m是O或l(更优选l)。当W和RS与它们所连接的氮原子一起形成任选包含其它杂原子的饱和杂环时，该杂环特别是6元环。当W和R"与它们所连接的氮原子一起形成任选包含其它杂原子的饱和5或6(优选6)元杂环时，其适当地包含选自O和NRS的其它杂原子，其中R8如式I的相关定义。当尺2和RS与它们所连接的氮原子一起形成任选包含其它杂原子的饱和5或6元杂环时，其适当地含有吡啶环、吗啉环、哌啶环或哌唤环，任选在可能的氮原子处被如式I相关定义的RS取代。Ra基团的具体例子包括(l-3C)烷基比如甲基；(l-3C)烷基磺酰基比如曱基磺酰基；(l-3C)烷基羰基比如乙酰基；p-4C)链烯基比如烯丙基；或(2-4C)链炔基比如丙炔基。特别地，RS是(1-3C)烷基比如曱基。由此，当议2和RS与它们所连接的氮原子一起形成任选包含其它杂原子的饱和5或6元杂环时，其适当地含有吗啉环。其它例子包括吡咯烷、哌啶、哌溱或N-甲基哌溱，特别是哌溱或N-曱基哌溱。优选地，RZ是氢或(1-3C)烷基。特别地，W是氢或曱基(优选氢)。W的适当取代基包括(1-6C)烷氧基、(l-6C)烷基氨基、二-(l-6C)烷基氨基或任选包含其它选自氧、硫或NRS杂原子的饱和5或6元杂环，其中R8如上定义。特别地，RS的适当取代基包括(1-3C)烷氧基比如甲氧基、氨基、(l-3C)烷基氨基、二-(l-3C)烷基氨基比如二甲基氨基、(l-3C)烷基磺酰基、吡说明书第21/61页咯烷环或哌嗪环，其在可能的氮原子上可包含(1-3C)烷基比如甲基、"4C)链烯基比如乙烯基、(24C)链炔基比如丙炔基、(l-SC)烷基磺酰基比如甲磺酰基或(i-6<:)烷基羰基比如乙酰基。适当地，RS是(1-6C)烷基，特别是(1-3C)烷基，比如曱基或乙基。适当地，RZ是氢且RS是(1-6C)烷基，特别是(1-3C)烷基比如曱基或乙基。式I化合物的具体例子是式IA化合物其中R2、W和m如上定义，R1G、R"和RU如上亚式(ii)的相关定义，以及R"选自氢、曱氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基，特别是甲氧基。式I化合物的其它特别例子是式IB和IC化合物其中R2、RS和m如上定义且R"选自氢、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基，特别是甲氧基。式I化合物的其它特别例子是式ID化合物ID其中R"和RSb独立选自卤素(例如氟和/或氯)；f是直接的健或O;R1选自氢和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任选被一个或多个取代基取代，其可以相同或不同，选自羟基和卣素，和/或选自下列的取代基氨基、硝基、羧基、氰基、卣素、(l-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基氨基、氨基曱酰基、N-(1-6C)烷基氨基曱酰基、N，N二-[(1-6C)烷基氨基曱酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(l-6C)烷氧基羰基、氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(l-6C)烷基氨磺酰基、(l-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基；m是0、1、2或3;R2是氢或(1-6C)烷基；W是(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任选在碳原子上被下列取代(l-6C)烷基、氨基、(l-6C)烷基氨基、二-(l-6C)烷基氨基或其中s是0、1或2的基团S(0)s(l-6C)烷基，或任选包含选自氧、硫或NR8的其它杂原子的饱和5或6元杂环，其中R8是氮、(l-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(l-6C)烷基磺酰基或(l-6C)烷基羰基；或当m是0时，112和113—起与它们所连接的氮原子形成饱和的5和6元杂环，其任选包含其它选自氧、S、SO或S(0)2或NR8的杂原子，其中R8是氢、(l-4C)烷基或(1-4C)烷基磺酰基。或其药学上可接受的盐。在式ID化合物的一种实施方案中，W基团是(1-6C)烷基、特别是未取代的(1-6C)烷基。例如RS基团是甲基或乙基，特别是曱基。在式ID化合物的另一种实施方案中，m是0且I^和R3—起与它们所连接的氮原子形成饱和的5和6元杂环，其任选包含其它选自氧、S、SO32或S(0)2或NRS的杂原子，其中R8是氢、(l-4C)烷基或(l-4C)烷基磺酰基。例如R2和R3—起与它们所连接的氮原子形成吗啉环。其它的例子包括吡咯烷、哌啶、哌嗪或N-甲基哌溱，特别是哌噪或N-曱基哌溱。对于本领域技术人员而言显然本发明特别新颖的化合物包括式I化合物(包括IA、IB、IC和ID)，除非另有i兌明，其中各R1、R2、R3、R5、X1、m和n具有前述任一含义。式I喹啉衍生物例如包括一个或多个4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{1-(N-曱基氨基曱酰基曱基)哌啶-4-基卜氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N，N-二甲基氨基甲酰基曱基)哌啶-4-基l氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{1-(吗啉-4-基羰基甲基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基氧基卜3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(N-曱基氨基曱酰基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{1-(N-(2-二曱基氨基乙基)氨基曱酰基)哌啶-4-基1氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-Ul-(N，N-二曱基氨基甲酰基)哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-([l-(N-2-吡咯烷-l-基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(]\-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基1氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(]\-乙基氨基甲酰基曱基)哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-([l-(N-2-(吡咯烷-l-基)乙基氨基甲酰基曱基)哌啶-4-基I氧基)-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(]\-(2-曱氧基乙基)氨基曱酰基曱基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-Ul-(N-(2-二曱基氨基乙基)氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基哌啶-4-基}氧基)_3-腈基喹啉；4画(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-({1-[2-(哌嗪-1-基)-2-氧乙基哌啶画4-基}氧基)-3-腈基喹啉；以及4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-氧乙基哌啶-4-基}氧基)-3-腈基喹啉；或其药学上可接受的盐。式I喹啉衍生物的特别例子包括一个或多个4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(]\-曱基氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基-氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-UHN-甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(吗琳-4-基羰基)哌啶-4-基氧基卜3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-([l-(N-[2-吡咯烷-l-基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基1氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-Ul-(N-甲基氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基1氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-Ul-(N-乙基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-7-曱氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-Ul-(N-[2-(吡咯烷-l-基)乙基l氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(]\-(2-甲氧基乙基)氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基曱基)哌啶-4-基1氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-氧乙基哌啶-4-基}氧基)-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(哌嗪-1-基)-2-氧乙基哌啶-4-基}氧基)-3-腈基喹啉；以及4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-({1-[2-(4-曱基哌嗪-l-基)-2-氧乙基哌啶-4-基}氧基)-3-腈基喹啉；或其药学上可接受的盐。式I喹啉衍生物的特别例子包括一个或多个4-(3-氯-2-氟苯氨基)々-曱氧基-6-Ul-(N-甲基氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；以及4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{1-(]\-曱基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；或其药学上可接受的盐。式IB喹啉衍生物的特别例子包括一个或多个4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-UHN-甲基氨基甲酰基曱基)哌啶-4-基卜氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-([l-(N，N-二甲基氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹淋；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(吗啉-4-基羰基曱基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基会啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-Ul-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基氧基卜3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-Ul-(N-(2-二曱基氨基乙基)氨基甲酰基)哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-Ul-(N，N-二曱基氨基曱酰基)哌啶-4-基氧基}7-曱氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基氧基卜3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-([l-(N-[2-吡咯烷-l-基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(]\-乙基氨基曱酰基曱基)哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-[2-(吡咯烷-l-基)乙基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基氧基卜3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(1^-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；354-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-Ul-(N-(2-二曱基氨基乙基)氨基甲酰基曱基)哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-氧乙基哌啶-4-基}氧基)-3-腈基喹啉；以及4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-({1-[2-(哌嗪-1-基)-2-氧乙基哌啶-4-基}氧基)-3-腈基喹啉；或其药学上可接受的盐。式IC会啉衍生物的特别例子包括一个或多个4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-Ul-(N-曱基氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；以及4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-曱基哌溱-l-基)-2-氧乙基]哌啶-4-基}氧基)-3-腈基喹啉；或其药学上可接受的盐。式ID喹啉衍生物的特别例子包括一个或多个4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(l-(N-曱基氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基-氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-(l-(N，N-二甲基氨基曱酰基曱基)哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基全啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-Ul-(N-(2-二曱基氨基乙基)氨基甲酰基)哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N，N-二甲基氨基甲酰)哌咬-4-基]氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基1氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(N-[2-吡咯烷-l-基乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(]>[-乙基氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯_2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-([l-(N-[2-(吡咯烷-l-基)乙基l氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(]\-(2-曱氧基乙基)氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基1氧基}-3-腈基会啉；以及4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-([l-(N-(2-二曱基氨基乙基)氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基1氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；或其药学上可接受的盐。式ID喹啉衍生物的特别例子包括一个或多个4-(3-氯-!2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-UHN-甲基氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基-氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-Ul-(N，N-二曱基氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基l氧基}-7-曱氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基]氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(1\-甲基氨基曱酰基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(S-氯-:2-氟苯氨基)-6-Ul-(N，N-二甲基氨基曱酰基)哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(吗啉_4-基羰基)哌啶-4-基氧基卜3-腈基喹啉；以及4-(3-氯-2_氟苯氨基)-6-{[1-(N-乙基氨基甲酰基曱基)哌啶-4-基1氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；或其药学上可接受的盐。特别优选的式I化合物例如是4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{11-(N-甲基rn曱酰基曱基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉，或其药学上可接受的盐。另一个特别优选的式I化合物例如是4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-W[L(N-曱基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基l氧基H-腈基喹啉，或其药学上可接受的盐。另一个特别优选的式I化合物例如是4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(]\-[2-(吡咯烷-1-基)乙基l氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基1氧基}-3-腈基喹啉，或其药学上可接受的盐。另一个特别优选的式I化合物例如是4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-({1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基哌啶-4-基}氧基)-3-腈基喹啉，或其37药学上可接受的盐。另一个特别优选的式I化合物例如是4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-({1-[2-(哌嗪-1-基)-2-氧乙基哌啶-4-基}氧基)-3-腈基喹啉，或其药学上可接受的盐。式I喹啉衍生物的合成本发明另一方面提供了式I喹啉衍生物或其药学上可接受盐的制备方法。将理解为在某些如下方法中某些取代基可能需要保护以防范它们进行不需的反应。熟练的化学家将理解何时需要该保护、如何将这样的保护基置于合适位置以及随和如何脱去。有关保护基的实例可参见许多有关该内容的普通教材，例如TheodoraGreen所著的'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，(JohnWiley&Sons出版)。保护基的除去可通过文献中所述的任何常规方法或技术熟练化学家所知的适合除去所讨论的保护基的方法进行，所选择的此类方法应能除去保护基，同时对分子的其它基团的干扰减至最小。因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基等基团，在以上所提及的某些反应中可能需要保护所述基团。对氨基或烷基氨基的适合的保护基团为例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基、烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基(如苄氧基羰基或芳酰基(例如节酰基)。上述保护基的脱保护条件必须随所选择的保护基而变化。因此，诸如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基的酰基例如可通过用适当的碱如碱金属氬氧化物(如氢氧化锂或钠)水解除去。或者，诸如叔-丁氧基羰基的酰基例如可通过用适当的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理除去，诸如节氧基羰基的芳曱氧基羰基例如可通过经催化剂(如被钯碳)氢化或通过用路易斯酸(如三(三氟乙酸)硼)处理除去。伯氨基的其它适合的保护基为例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺(如二甲氨基丙胺)处理或者用肼处理除去。羟基的合适保护基团为例如酰基，例如烷酰比如乙酰基、芳酰基(例如节酰基)或芳基曱基(如爷基)。上述保护基的脱保护条件必须随所选择的保护基而变化。因此，诸如烷酰基或芳酰基的酰基例如可通过用适当的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或钠)或氨水解除去。或者，诸如节基的芳曱基例如可通过经催化剂(如被钯碳)氢化除去。羧基的合适保护基团为例如成酯的基团，例如甲基或乙基，其可通过用碱如氢氧化钠水解除去，或者例如叔丁基，其可通过用酸如有机酸(如三氟乙酸)处理除去，或者例如千基，其可通过经催化剂(如被钯碳)氬化除去。还可用树脂作为保护基。可采用化学领域熟知的常规技术，在所述合成的任何方便的步骤中除去保护基。可通过适用于制备化学相关化合物的已知的任何方法制备式I的会啉衍生物或其药学上可接受的盐。用于制备式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐的这些方法提供了本发明的另一特征，这些方法通过下列代表性实施例予以说明。必要的原料可通过有机化学标准方法获得(参见，例如AdvancedOrganicChemistry(Wiley-Interscience)，JerryMarch),在附随的非限制性实施例中描述这些原料的制备。另夕卜，可通过与那些说明的类似方法获得必要的原料，这些方法在有机化学家的普通技术能力之内。有关制备必需原料或相关化合物(可采用其形成必需原料)的信息还可在下列专利和申请中发现，其相关方法部分的内容在此通过引入结合到本发明中WO94/27965、WO95/03283、WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/30034、WO97/38994、WO01/66099、US5，252，586、EP520722、EP566226、EP602851和EP本发明还提供了通过如下方法(a)至(m)制备式I喹啉衍生物或其药学上可接受盐(其中除非另有说明，各变量定义如上)步骤(a)通过式II化合物II其中R1、X1、RS和n具有如上定义的任何含义除了需要时保护任何功能基团，与式III化合物反应635507。39其中R^RS和m具有如上定义的任何含义除了需要时保护任何功能基团，且Lg是可替换基团，其中该反应在适当碱存在下方便地进行，且此后通过常规方法除去所存在的保护基。易于替换的基团Lg例如是卣素、烷磺酰基氧基或芳磺酰基氧基团，例如氯、溴、曱磺酰基氧基、4-硝基苯磺酰基氧基或曱苯-4-磺酰基氧基(适当的是曱磺酰基氧基、4-硝基苯磺酰基氧或曱苯-4-磺酰基氧基)。该反应在碱存在下进行具有优势。适当的碱例如是有机胺碱如二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-二曱基吡啶、三曱基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-曱基吗啉或二氮杂双环[5.4.0十一-7-烯，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钾、氮氧化钠或氢氧化钾。可供选择地，该碱例如是碱金属氢化物如氲化钠，碱金属或碱土金属酰胺，例如酰胺钠或二(三曱基甲硅烷基)酰胺钠或足够碱性的碱金属卣化物如氟化铯和碘化钠。该反应在惰性溶剂或稀释剂存在下适当地进行，溶剂或稀释剂例如醇或酯如甲醇、乙醇、2-丙醇或乙酸乙酯，卣代溶剂如二氯曱烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二烷，芳香烃溶剂如曱苯，或适当的偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。该反应在某一温度范围内如10-lS0。C(或溶剂沸点)方便地进行，适当地在20-卯。C。特别适当的碱是氟化铯。该反应在惰性偶极非质子溶剂如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基曱酰胺中适当地进行。该反应适当地在25-85。C温度下进行。方法(b)通过修饰式I喹啉衍生物或其药学上可接受盐的取代基或引入取代基，化合物如前定义除了需要时保护任何官能团，并在此后通过常规方法除去任何保护基。本领域已知将取代基转化为其它取代基的方法。例如烷硫基可被氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，氰基还原为氨基，硝基还原为氨基，羟基经烷基化为甲氧基，溴基转化为烷硫基，氨基可经酰化生成烷酰基氨基(例如与适当酰氯或酸酐反应)或烷酰基氧基可水解为羟基(例如乙酰氧基乙酰基可转化为羟基乙酰基)。方便地，作为制备式I化合物的最后步骤可将一个R'基团转化为另一个R'基团。方法(c)通过式IV化合物(R5)nIV其中R1、X1、115和n如式I的相关定义除了需要时保护任何功能基团，与式V或V，化合物反应o>~(CH2)m,—LgR3_N^=oR2——N、R3VV"其中议2和W如上定义除了需要时保护任何功能基团，且m，是O、1、2或3，条件是当RS是氢时其不是0，Lg是可替换基团(例如囟素如氣或溴)。上述反应在适当碱(比如方法(a)中描述的那些，例如碳酸钾、三乙胺、4-二曱基氨基吡啶或二-异丙基乙胺)存在下和方便地在惰性溶剂或稀释剂(例如方法(a)中描述的惰性溶剂和稀释剂如N-甲基吡咯烷-2-酮、乙腈、N，N-二曱基乙酰胺、曱醇、乙醇或二氯甲烷)存在下方便地进行。当m，是1、2、或3时，该反应在碘源如械化钠或碘化钾存在下、在例如10-150。C(或溶剂沸点)适当地在10-90。C温度范围内适当地进行。例如，当m是l时，该反应可使用三乙胺作为适当碱、碘化钾作为适当碘源以及N，N-二曱基乙酰胺作为适当溶剂或稀释剂在约80。C温度下进行。当m是O时，不需要碘源且该反应的通常温度为O'C至室温。式IV化合物与式V，化合物的反应适用于制备其中R"式氢且m是0的化合物。方法(d)通过除去式I喹啉衍生物或其药学上可接受盐的保护基。公知除去保护基的适当方法并在本文中进行了讨论。例如为了生成其中R1包含伯胺或仲胺的式I化合物，裂解其中R'包含^^保护的伯胺或仲胺基团的相应式I化合物。适当的氨基保护基例如是此前公开的任一氨基保护基。此前公开了裂解这些氨基保护基的适当方法。特别地，适当的保护基是较低级烷氧羰基比如叔丁氧基羰基，其可在常规反应条件比如酸催化水解下裂解，例如在三氟乙酸存在下。方法(e)通过上述定义的式II化合物与上述定义的式III化合物在Mitsunobu条件下反应，除了Lg是OH,此后通过常规方法除去任何存在的保护基。适当的Mitsunobu条件包括，例如，在适当三级膦和二-烷基偶氮二羧酸酯存在下、在有机溶剂如THF、或适当的二氯曱烷和0。C-60°〇温度范围内适当地在环境温度下反应。适当的三级膦例如包括三-正-丁基膦或适当地为三-苯基膦。适当的二-烷基偶氮二羧酸酯例如包括偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或适当地为偶氮二羧酸二-叔丁酯。Mitsunobu反应的细节包含在Tet.Letts.,31,699,(1990);TheMitsunobuReaction,D.LHughes,OrganicReactions,1992，Vol.42,335-656andProgressintheMitsunobuReaction，D.L.Hughes，OrganicPreparationsandProceduresInternational,1996,Vol.28,127-164中。方法(f)通过裂解其中R、X1是(1-6C)烷氧基的式I全啉衍生物制备其中RV^是羟基的式I化合物。该裂解反应可通过已知实现该转化的许多方法之一而完成。其中R1是(1-6C)烷基的式I化合物的裂解反应例如通过使用碱金属(1-6C)烷基硫化物如乙硫醇钠处理或使用碱金属二芳基磷化物如二苯基磷锂处理可完成。可供选择地，该裂解反应例如通过使用硼或铝三卣化物如三溴化硼处理喹啉衍生物或通过与无机酸如三氟乙酸反应而完成。这些反应在上述适当惰性溶剂或稀释剂存在下适当地进行。优选的裂解反应是使用吡啶盐酸盐处理式I的喹啉衍生物。该裂解反应在例如10-150。C例如25-80。C温度范围内适当地完成。方法(g)为了制备其中W是0且R1不是氢的那些化合物，使式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>VI其中R2、R3、R5、m和n具有如上定义的任何含义除了需要时保护任何官能团，与式R^Lg化合物反应，其中R'具有如上定义的任何含义除了需要时保护任何官能团，Lg是可替换基团，其中该反在适当碱存在下方便地进行；随后通过任何常规方法除去存在的任何保护基。适当的可替换基团，Lg，如前方法(a)中定义，例如是氯或溴。该反应在适当碱存在下适当地进行。适当溶剂、稀释剂或碱例如包括前述方法(a)相关的那些。可供选择地，Lg是羟基，该反应可在Mitsunobu条件下进行，如前方法(e)相关描述。方法(h)为了制备其中R1包含(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或(l-6C)烷基氨基或取代的(l-6C)烷基氨基的式I化合物，适当时，在如前方法(a)所述的适当碱存在下烷基化其中R1包含羟基或伯胺或仲胺基团的式I喹啉衍生物。适当的烷基化试剂例如本领域已知的烷基化羟基形成烷氧基或取代的烷氧基、或烷基化氨基形成烷基氨基或取代的烷基氨基的任何试剂，例如烷基或取代烷基的卣化物，例如(1-6C)烷基氯化物、溴化物、碘化物，方便地在如上定义的适当碱存在下、在如上定义的适当惰性溶剂或稀释剂且在例如10-140。C温度范围内方便地在环境温度或接近环境温度下。可使用类似方法将任选取代的(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和(l-6C)烷磺酰基氨基引入R1。为了方便地制备其中R1包含(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物，可使用甲醛或(2-6C)烷基醛(例如乙醛或丙醛)实施还原胺化。例如，为了制备其中Ri包含N-曱基的那些式I化合物，包含N-H基团的相应化合物可以与甲醛在适当还原剂存在下反应。适当的还原剂例如为氢化物还原剂例如甲酸、氢化铝碱金属化物如氢化铝锂或适当地为碱金属硼氢化物如硼氢化钠、三曱氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。该反应在适当惰性溶剂或稀释剂例如用于较强还原剂如氢化铝锂的四氢呋喃和乙醚或用于较弱还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠的二氯曱烷或质子性溶剂如曱醇或乙醇中方便地进行。当还原剂是曱酸时，该反应方便地使用曱酸水溶液进行。该反应在IO-IOO'C比如70-卯-C温度范围内或在接近环境温度下进行。方便地，当还原剂是甲酸时，NH基团上防止烷基化的保护基比如叔丁氧基羰基(例如从合成起始原料时就已存在)可在反应过程中就地除去。方法(i)为了制备其中R1被基团T取代的式I化合物，其中T选自(1-6C)43烷基氨基、二-[(l-6C)烷基l氨基、(2-6C)烷酰基氨基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基，使得式VII化合物其中R2、R3、R5、X1、n和m具有如前定义的含义除了需要时保护任何官能团，R"是如本文定义的W基团除了任何的T基团被Lg替换，且Lg是可替换基团(例如氯或溴，或曱磺酸酯)，与式TH化合物反应，其中T如上定义除了需要时保护任何官能团；随后通过常规方法除去存在的任何保护基团。该反应在适当碱存在下方便地进行。该反应在适当的惰性溶剂或稀释剂中可方便地进行。适当碱、溶剂和稀释剂例如是方法(a)中所述的。该反应在例如10-150°C、例如30-60。C的温度下适当地进行。方法(j)通过式VIII化合物其中R1、R2、R3、f和m具有如前所述的含义除了需要时保护任何官能团且Lg是如前所述可替换基团，与式IX的苯胺反应,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(R5)n其中R5和n具有如前所述的任何含义除了需要时保护任何官能团，且其中该反应在适当酸存在下方便地进行，随后通过常规方法除去存在的任何保护基团。Lg代表的适当的可替换基团如前所述，特别是鹵素如氯。该反应在适当的惰性溶剂或稀释剂例如醇或酯如曱醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤代溶剂如二氯曱烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳香溶剂如曱苯或偶极非质子溶剂如N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮乙腈或二曱基亚砜中方便地进行。该反应在例如10-250。C方便地在40-120。C温度范围内或在溶剂或稀释剂的回流温度下方便地进行。方便地，式VIII化合物与式IX化合物在极性溶剂如异丙醇、方便地在酸例如催化量酸存在下、在上述条件下反应。适当的酸包括氯化氢气体的乙醚或二噁烷溶液以及氢氯酸，例如4M的氯化氢二噁烷溶液。可供选择的，该反应在非极性溶剂如二噁烷或偶极非质子溶剂如N，N-二曱基乙酰胺或乙腈中在酸例如氯化氢气体的乙醚或二噁烷溶液或氢氯酸存在下可方便地进行。Lg是卤素的式VIII化合物，可与式IX化合物在酸存在下反应。在该反应中，替换卣素离去基团Lg导致就地形成HLg酸并自催化该反应。方便地，该反应在适当惰性有机溶剂例如异丙醇、二噁烷或N，N-二甲基乙酰胺中进行。该反应适当的条件如上所述。可供选择的，式VIII化合物可与式IX化合物在适当碱存在下反应。适用于该反应的碱如前方法(a)中所述。例如，适当的碱是碱土金属酰胺如二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠。该反应在惰性溶剂或稀释剂例如上述与方法(j)有关的那些中方便地进行；方法(k)为了制备其中m是l、2或3的那些式I化合物，使式X化合物o、X其中m是l、2或3且R1、X1、RS和n如前定义除了需要时保护任何官能团，与式I^NHI^的伯胺或仲胺偶合，其中112和113如前定义；随后通过常规方法除去存在的任何保护基团。该偶合反应在适当的偶合试剂如碳二亚胺(例如l-[3-(二曱基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺)或适当的肽偶合试剂例如0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四曱基脲阳离子六氟-磷酸盐(HATU)存在下方便地进行。该反应还可在1-羟基苯并三唑联合适当的偶合试剂如碳二亚胺存在下进行。该偶合反应在惰性溶剂如卣代溶剂如二氯曱烷或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺或N-曱基吡咯烷-2-酮中进行。适当地，该偶合反应在适当碱如有机胺例如二-异丙基乙基胺或4-二曱基氨基吡啶存在下进行。该偶合反应在-25。C-150。C下方便地在环境温度下适当地进行。方法(I)通过如上定义的除了需要时保护任何官能团的式IV化合物与式V"化合物反应使用还原胺化方法。本领域技术人员显然将知道或根据文献显然会知道适当的反应条件。方法(m)对于其中RS是在碳原子上被氨基、(l-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基或包含NR8的饱和5或6元杂环取代的(2-6C)烷基的式I化合物，其中RS如相关的式I定义，通过式XX化合物其中R3a是Lg-(2-6C)烷基，其中Lg是如前所述的可替换基团，且其中R1、R2、X1、R5、m和n具有如前所述的任何含义除了需要时保护任何官能团；与氨或与适当的伯胺或仲胺如吡咯烷反应，随后通过常规方法除去存在的任何保护基团。方法(m)的反应在惰性溶剂或稀释剂(例如方法(a)和(c)中所述的惰性溶剂和稀释剂，如乙腈、N，N-二曱基乙酰胺、甲醇、乙醇或二氯甲烷)存46在下方便地进行。该反应在碘化物源如碘化钠或碘化钾存在下且在例如10-lS0'C温度范围内(或溶剂沸点下)适当地在20-卯。C范围内适当地进行。将理解为，在上述方法之前或紧随其后通过标准的芳香取代反应可引入或通过常规官能团修饰可生成本发明化合物中某些不同的环取代基，这些方法也包括在本发明的方法方面。这些反应和修饰例如包括通过芳香取代反应引入取代基、还原取代基、烷基化取代基和氧化取代基。这些方法的试剂和反应为化学领域所公知。芳香取代反应的具体离子包括使用浓硝酸引入硝基、例如使用酰卤和路易士酸(如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入酰基；使用卣代烷与路易士酸(如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入烷基；以及引入卣素基团。本领域技术人员将理解，为在其它情况及某些场合以更方便的方式获得本发明化合物，可以不同的次序进行以上所述的各个流程步骤，和/或在整个路线中以不同的阶段进行各个反应(即采用与不同于上述具体反应有关的中间体进行各化学转化)。当需要式I的喹啉衍生物的药学上可接受的盐(例如酸加成盐)时，可以采用常规的方法，例如通过使所述喹啉衍生物与适当的酸反应获得。为在制备过程中易于分离所述化合物，可制备非药学上可接受的盐的形式的化合物。然后通过常规技术修饰所得到的盐，生成所述化合物的药学上可接受的盐。这些技术包括例如离子交换技术或在药学上可接受的相反离子存在下再沉淀所述化合物的技术。例如，在适合的酸(如HC1)存在下再沉淀，得到盐酸加成盐。在本部分中，上述措辞"惰性溶剂"是指不会以不利地影响所需产品收率的方式与起始原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。起始原料的制备式II化合物为可市售获得的或者可采用常规技术或与现有技术中描述的类似的方法制备。尤其是以上所列的那些专利和申请，如WO96/15118，WO01/66099和EP566226。例如，可根据反应流程1制备式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中R1、X1、Rs、Lg和n如前定义且Pg是羟基保护基。(i)反应适于在惰性质子溶剂(如烷醇，例如异丙醇)、非质子溶剂(如二氧六环)或偶极非质子溶剂(如S，S-二曱基乙酰胺)中，在酸(如乙醚或二氧六环中的氯化氢气体或者盐酸)存在下，在上述方法(j)中所述的类似条件下进行。或者，所述反应可在上述惰性溶剂之一中，在碱(如碳酸钾)存在下便利地进行。以上反应在范围为例如0-150。C内，适当在或接近反应溶剂的回流温度下便利地进行。(ii)在标准条件下裂解这些反应的Pg。例如，当Pg为烷酰基(如乙酰基时，可通过在曱醇制氨溶液存在下加热将其裂解。备。如果市售不能提供，式XI化合物可通过选自标准化学技术、类似于法进行制备。例如，HoubenWeyl中描述的标准化学技术。例如，采用反应流程2中说明的方法可制备式XI化合物，其中R'-X'为曱氧基，Lg为氯且Pg为乙酰基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>反应流程2技术人员可将反应流程2推广应用于未具体说明的本说明书中的化合物(例如在所迷喹啉环的7-位上引入非甲氧基的取代基)。式III化合物为可市售获得的或者可采用标准技术制备，例如US5252586和WO94/27965中说明的技术。式IV化合物可通过式II化合物与XVa或XVb化合物反应而制备Pg一N、LgPg—NOHXVaXVb其中Lg是如前定义的可替换基团且Pg是适当的保护基团。例如，Lg可以是烷磺酰基氧比如甲磺酰基氧基且Pg可以是羧酸叔丁酯。式II化合物与式XV化合物的反应可以经类似于上面方法(a)中描述的条件进行，随后在标准条件下除去保护基。例如，该反应可以使用碳酸钾作为适当碱、N-甲基吡咯烷-2-酮作为适当稀释剂并在约105。C下进行。式Il化合物与式XVb化合物的反应可在如上述方法(a)的Mitsunobu条件下进行，随后在标准条件下除去保护基。式IV化合物还可通过式IX化合物与式XVc化合物Pg—NC三NXVc反应制备，其中Lg、X'和R1如前定义且Pg是适当保护基。式IX化合物与式XVc化合物的反应可以经类似于上面方法G)中描述的条件进行，随后在标准条件下除去保护基。49式VI化合物可以经上面的方法(a)或方法(e)制备，使用例如经反应流程1制备的化合物作为起始原料。式VII化合物可以经例如方法(a)或方法(d)方法(e)制备，其中Rt所代表的基团适当地被适宜的可替换基团Lg如氯或溴官能团化。式VIII化合物可以经本领域公知的常规方法制备。例如除去上述反应流程1式XI化合物中的羟基保护基，Pg,以生成式XIII化合物Pg保护基可以经常规技术从式XI化合物中除去。然后，式XIII化合物可以与前述式III化合物偶合，使用类似于方法(a)或方法(e)中描述的条件。式XX4匕合物可以经例如上面的方法(a)或方法(c)方法(k)制备。式V、V，和IX化合物可购得或可经标准技术制备。式V"化合物可以经标准技术制备，例如Synthesis,1993,12，1233和Tetrahedron,1992，48，5557中举例说明。其中m是1、2或3的式X化合物例如可以由式IV化合物与R力2C(CH2)m-Lg烷化制备，其中Lg和Ri如上定义，在碱存在下并使用类似于上面方法(c)中描述的条件，随后将酯转化为羧酸(例如经皂化反应或酸脱保护)。可供选择地，其中m是l、2或3的式X化合物可由式IV化合物与R10^(CH2)m-OH经Mitsunobu反应用类似于上面方法(e)中描述的条件制备，随后将酯转化为羧酸(例如经皂化反应或酸脱保护)。上面方法中所用的某些新颖中间体与它们的制备方法一起被提供为本发明的进一步特征。根据本发明的进一步特征，提供了如上述的式VI、VII、VIII、X和XX化合物或其盐，(包括其药学上可接受的盐)。这些化合物例如是6-{1-(1\-(2-氯乙基)氨基曱酰基)哌啶-4-基1氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-3-腈基-喹啉、[4-({4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-3-腈基-喹啉-6-基}氧基)哌啶-1-基乙酸和[4-({4_(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-3-腈基-喹啉-6-基}氧基)哌啶-1-基1乙酸。生物测定在不是基于细胞的蛋白酪氨酸激酶测定以及在基于细胞的增殖测定中测定了化合物的抑制活性，之后在异种移植移植研究中评价了它们的体内活性。a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化测定本试验测定试验4匕合物通过EGFR或ErbB2酪氨酸激酶抑制含有酪氨酸的多肽底物磷酸化的能力。将重组细胞内碎片EGFR、erbB2和erbB4(目录号分别为X00588、X03363和L07868)克隆并表达在杆状病毒/Sf21系统中。通过将这些细胞用水冷却的溶胞緩冲液(20mMN-2-羟乙基哌溱-]\，-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5,150mMNaCl、10%甘油、1%TritonX-100、1.5mMMgCl2、lmM乙二醇-二(p國氨基乙醚)N，，N，，N，，N，-四乙酸(EGTA)加上蛋白酶抑制剂处理，然后通过离心澄清制备溶胞产物。通过其使一种合成肽(由比率为6:3:1的谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸的随机共聚物组成)发生磷酸化的能力测定所述重组蛋白的构成激酶活性。具体地讲，将MaxisorbTM96孔免疫测定板用合成肽涂布(0.2jig肽在100Ld磷酸緩沖盐水(PBS)中并在4。C孵育过夜)。室温下，将各板用PBS-T(带有0.5%吐温20的磷酸緩沖盐水)然后用50mMHEPESpH7.4洗涤以除去任何过量的未结合的合成肽。通过在22。C下，在100mMHEPESpH7.4、用于各酶的Km浓度下的腺苷三磷酸(ATP)、10mMMnCl2、0.1mmNa3V04、0.2mMDL-硫苏糖醇(DTT)、0.1。/。TritonX國100中，将肽包被的测定板与试验化合物的DMSO溶液(终浓度2.5%)—起孵育20分钟，测定EGFR、ErbB2或ErbB4的酪氨酸激酶活性。通过除去测定液中的液体组分，然后用PBS-T洗涤各板终止反应。通过免疫学方法测定所述反应的固定化的磷酸-肽(phospho-peptide)产物。首先，在室温下，将各板与在小鼠中培养的抗磷酸酪氨酸初级抗体(来源于UpstateBiotechnology的4G10)—起孵育卯分钟。充分洗涤后，室温下，将各板用结合羊抗小鼠次级抗体(来源于Amersham的NXA931的辣根过氧化物酶(HRP)处理60分钟。进一步洗涤后，采用作为底物的2，2，-连氮基-双-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)二铵盐晶体(ABTSlTM,购自Roche)经比色测定板内每孔的HRP活性。通过用MolecularDevicesThermoMax微板读数器在405nm下测定吸光度，对显色定量，由此测定酶活性。给定化合物的激酶抑制作用以ICso值表示。通过计算在该测定中给出磷酰化的50%抑制作用所需的化合物浓度测定ICso值。从阳性(介质加ATP)和阴性(介质减ATP)对照值中计算磷酰化范围。b)EGFR驱动的KB细胞增殖试验本试验测定试验化合物抑制KB细胞(人鼻咽癌细胞，由AmericanTypeCultureCollection(ATCC)获得)增殖的能力。在7.5%C02空气培养箱中，于37""C下，在含有10%胎牛血清、2mM谷胺酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(DMEM)中培养KB细胞(人鼻咽癌细胞，由ATCC提供)。采用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)，从储备瓶中收获细胞。采用血细胞计数器测定细胞密度，然后以每孔1.25乂103个细胞的密度，接种于7.5%<:02、37'C下的96孔板内的含2.5%活性炭脱色血浆(strippedserum)、lmm谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中，固定4小时，然后采用锥虫蓝溶液计算活力。细胞粘附于板上后，将细胞用(或不用)EGF(终浓度1ng/ml)和用(或不用)一定浓度范围内的化合物的二曱亚砜(DMSO)(终浓度0.1%)处理，然后孵育4日。孵育结束后，通过加入50pl的溴化3-(4，5-二曱基噻唑-2陽基-2，5-二苯基四喹鐵(储备液5mg/ml)，测定细胞数2小时。然后将MTT溶液倾出，将培养板轻敲干燥，然后加入lOOjilDMSO溶解所述细胞。通过采用MolecularDevicesThermoMax孩t板读数器，在540nm下读出溶解的细胞的吸光度。将增殖的抑制作用用IC幼值表示。通过计算对产生增殖的50%抑制作用所需的化合物浓度测定1<:5()值。从阳性(介质加EGP)和阴性(介质减EGP)对照值中计算增殖范围。c)体内异种移植测定(i)LOVO该试验检测试验化合物在雌性Swiss无胸腺小鼠(AIderleyPark,nu/nu基因型)中抑制LoVo肿瘤(直肠癌，源自ATCC)生长的能力。饲养雌性Swiss无胸腺棵鼠(nu/nu基因型)，然后保持在负压Isolator(隔离器)(PFISystemsLtd.)中的AldefieyPark中。将小鼠关养在带有12小时光/暗循环的隔栅装置中，自由提供无菌食物和水。所有步骤均采用至少8周龄的小鼠进行。通过给每只小鼠皮下注射在lOOfil无血清培养基中的新鲜培养的lxl0"个细胞，在供体小鼠的后侧腹部建立LoVo肿瘤细胞(直肠结肠腺癌，源自ATCC)的异种移植。在移植后第5日，将小鼠随机分成7组，然后以0.1ml/10g体重的量每日1次给予化合物或对照介质进行处理。每周2次通过双面游标卡尺测量肿瘤体积，采用以下/>式计算(长度x宽度)x々(长度x宽度)x(j！/6),其中长度是通过该肿瘤的最长直径，宽度是对应的垂直直径。通过比较对照组和治疗组的肿瘤体积的平均变化计算从研究起始的生长抑制，采用Studentst检验评估两组之间的统计学意义。(ii)体内BT-474异种移植测定该试验检测试验化合物在雌性Swiss无胸腺小鼠(AlderleyPark,nu/nu基因型)中抑制BT-474肿瘤细胞异种移植(人乳房癌，源自DrVaselga，LaboratorioReeercaOncologica,PaseoVailD'Hebron119-129，Barcelona08035，Spain)生长的能力(Baselga，J.etal.(1998)CancerResearch,58,2825-2831)。铜养雌性Swiss无胸腺棵鼠(nu/nu基因型)，然后保持在负压Isolator(隔离器)(PFISystemsLtd.)中的AldefieyPark中。将小鼠关养在带有12小时光/暗循环的隔栅装置中，自由提供无菌食物和水。所有步骤均采用至少8周龄的小鼠进行。通过给每只小鼠皮下注射在含有50%基质胶的100fil无血清培养基中的新鲜培养的lxl(f个细胞，在供体小鼠的后側腹部建立BT-474肿瘤细胞的异种移植。在移植后第14日，将小鼠随机分成10组，然后以0.1ml/10g体重的量每日1次给予化合物或对照介质进行处理。每周2次通过双面游标卡尺测量肿瘤体积，采用以下^S式计算(长度X宽度)XA/(长度X宽度)X(J!/6)，其中长度是通过该肿瘤的最长直径，宽度是对应的垂直直径.通过比较对照组和治疗组的肿瘤体积的平均变化计算从研究起始的生长抑制，采用Studentst检验评估两组之间的统计学意义。d)hERG-编码的钾通道抑制试验该试验测定试验化合物通过人乙醚-a-go-go-相关基因(hERG)-编码的钾通道抑制尾电流流动的能力。使表达hERG-编码通道的人胚肾(HEK)细胞生长于添加10%胎牛血清(LabtechInternational;产品号4-101-500)、10%M1无血清补充液(EggTechnologies;产品号70916)和0.4mg/ml遗传霉素G418(Sigma-Aldrich;目录号G7034)的Eagle极限必需培养基(EMEM;Sigma-Aldrich;目录号M2279)中。在每次试验开始前1或2日，采用标准组织培养方法，用Accutase(TCSBiologicals)从组织培养瓶中分离细胞。然后将它们置于12孔培养板各孔内的玻璃盖玻片上，用2ml生长培养基覆盖。为记录每孔细胞，将装有细胞的玻璃盖玻片置于室温(-20'C)下的含有浴液(见下文)的Perspex室底部。将该室固定于一倒置相差显孩i镜的平台上。将盖玻片置于该室中，立即以约2ml/min的速率从一重力供给库(gravity-fedreservoir)的中向所述室中灌注浴液2分钟。然后停止灌注。将用P-97微量吸液管拔器(SutterInstrumentCo.)从硼硅酸盐玻璃管(GC120F，HarvardApparatus)制得的膜状吸液管用吸管溶液(见下文)充满。通过银/氯化银线，将所述吸液管连接于膜片钳扩增器(Axopatch200B，AxonInstruments)的顶端。将该顶端底部连接地极。其由插入在由0.85%氯化钠组成的3%琼脂中的侧氯化银线组成。以膜片钳技术的全细胞构型记录细胞。在维持电位-80mV(由扩增器设置)进行"闯入(break-in)"并进行系列电阻和电容控制的适当调试后，采用电生理软件(Clampex，AxonInstmments)设置维持电位(80mV)，然后传递一协"R电压(voltageprotocol).该协i义每15秒应用一次，由1秒至+40mV步骤和随后Is至-50mV步骤组成。在1kHz下，通过扩增器低通过过滤响应各应用协议电压的电流。然后通过用类似的数字转换器将扩增器内类似的信号数字化，在线获得过滤的信号。之后在运行Clampex软件(AxonInstruments)的计算机上捕获数字化的信号。在维持电压和至+40mV步骤过程中，在lkHz下抽样检查电流。然后将其余的电压协议的抽样率设为5kHz。下表中列出所述组合物、pH和所述浴液和吸管溶液的渗透度。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>通过Clampex软件(Axonlnstruments)在线记录电压从+40mV至-50mV步骤后hERG-编码的钾通道尾电流的振幅。该尾电流的振幅稳定后，向细胞中加入含有受试物质的介质的浴液。加入介质对尾电流的振幅无明显影响，然后建立对化合物的累计浓度作用曲线。通过在试验化合物的给定浓度(在介质中存在的百分浓度)下表达尾电流的振幅，对试验化合物的各浓度的作用定量。通过采用标准数据拟合软件包，将由浓度-作用构成的百分抑制作用值拟合为四元参数的删方程来测定试验化合物的效能(ICs。)。如果在最高试验浓度下所见的抑制水平不超过50%,即不产生效能值并引用该浓度下的百分抑制率。e)克隆24磷酸-erbB2(phospho-erbB2)测定该免疫荧光终点测定测量了试验化合物在来源MCF7(乳腺癌)的细胞系中抑制erbB2磷酸化的能力，其中的细胞系通过使用全长erbB2基因经标准方法转染MCF7细胞以产生的过表达全场野生型erbB2蛋白的细胞系(此后称为"克隆24"细胞)。在37。C下于7.5%C02空气培养箱中将克隆24细胞培养于生长培养基(不含酚红的Dulbecco's改进的Eagle's培养基(DMEM),包含10%胎牛血清、2mM谷氨酸和1.2mg/mlG418)中。通过在PVS(磷酸緩冲盐水，pH7.4，GibcoNo.10010-015)中洗涤一次并使用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收获，从而从T75储备瓶中收获细胞。将细胞再次悬浮于生长培养基中。进一步在生长培养基中稀释之前，使用血球计测量细胞密度并使用锥虫蓝溶液计算生活力，将细胞以lxl04个细胞每孔(100fil中)的密度接种于澄清有底的96孔板中(Packard,No.6005182)。3天后，从各孔中除去生长培养基并替换以IOOjiI测定培养基(不含酚红的DMEM，2mM谷氨酸、1.2mg/mlG418),含有或不含erbB抑制剂化合物。将该板送回培养箱中放置4小时然后向各孔中加入20ji120%甲醛的PBS溶液并将各板置于室温30分钟。使用多道移液器除去该固定剂溶液，向各孔中加入100nlPBS然后使用多道移液器除去，然后再向各孔加入50jilPBS。密封各板并于4。C储存长达2周。室温下进行免疫染色。经洗板器^f吏用200jilPBS/吐温20(向1L双蒸水中加入1包PBS/吐温干粉(Sigma,No.P3563)而制备)洗涤各孔然后加入200jU阻滞液(BlockingSolution)(5%Marvel干燥的脱脂乳(Nestle)的PBS/吐温20溶液)并孵育10分钟。使用洗板器除去阻滞液，加入200jd0.5%TritonX-100/PBS渗透细胞。10分钟后，使用200^1PBS/吐温20洗涤该板并再次加入200^1阻滞液孵育15分钟。使用洗板器除去阻滞液后，向各孔中加入经1:250阻滞液稀释的30jd兔多克隆抗-磷酸ErbB2IgG抗体(抗原表位磷酸-iyr1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)并孵育2小时。然后使用洗板器从各孔中除去该初级抗体溶液，随后经洗板器使用200filPBS/吐温20洗涤两次。然后向各孔加入经1:750阻滞液稀释的30jUAkxa-Fluor488羊抗兔IgG二级抗体(MolecularProbes，No.A-11008)。今后，只要可能，避光保存板，此时通过用黑色带基密封。孵育这些板45分钟然后从各孔中除去二级抗体溶液，随后经洗板器使用200ji1PBS/吐温20洗涂两次。然后向各孔中加入lOOfdPBS孵育10分钟后经洗板器除去。然后再向各板中加入100(ilPBS，无需长期醉育，经洗板器除去。然后向各孔中加入50nlPBS,再次用黑色带基密封这些板并在分析之前于4'C储存长达2天。使用AcumenExplorerInstmment(AeumenBioscienceLtd.)测量各孔的荧光信号，该仪器是可用于快速定量激光扫描图像特征的平板计数器。设定该仪器测量高于预定阈值的荧光物数目从而提供了对于erbB2蛋白磷酸化状态的测量。将各化合物获得的荧光剂量响应数据施用于适当的软件包(比如Origin)以进行曲线匹配分析。erbB2磷酸化的抑制被表达为ICso值。其通过计算抑制50%的erbB2磷酸化信号所需的化合物浓度而确定。尽管式I化合物的药理性质如预计的随结构变化而变化，但是通常来讲，在一种或更多种以上试验中，于以下浓度或剂量下，可证实式I化合物具有活性试验(a):-IC50在例如O.OOl-lOjiM范围内；试验(b):-ICS0在例如O.OOl-lOfiM范围内；试验(e):-IC50在例如0.001-10fiM范围内；试验(c):-在例如1-200mg/kg/天的剂量范围内具有活性；通过实施例的方式，表A举例说明了本发明代表性化合物的活性。表A第2栏表明试验(a)抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IQo值；第3栏表明试验(a)抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化的ICso值；第4栏表明上述试验(b)中抑制KB细胞增殖的IC幼值；第5栏表明上述试验(e)中抑制来源于MCF7的细胞系中erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化的ICso值<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>两种化合物对蛋白酪氨酸激酶磷酸化抑制活性比较对比研究本专利中优选化合物实施例5与专利WO2000018740中所公开的化合物4-[(2-溴-4-氯苯基)氨基-7-[2-(4-羟基-l-哌啶基)乙氧基-6-甲氧基-3-喹啉腈(4-[(2-bromo-4-chlorophenyl)aminol-7-[2誦(4勿droxy-l-piperidiny1)ethoxyl-6醒methoxy-3醒Quinolinecarbonitrile)(CAS:263149-66画2)的对蛋白酪氨酸激酶磷酸化抑制活性。试验方法详见生物测定项下"a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化测定"，试验采用重组细胞内碎片EGFR和erbB2克隆并表达在杆状病毒/sf21系统中，试验结果表明，本专利实施例5药物对EGFR(<0.01)和erbB2(<0.05)蛋白酪氨酸激酶磷酸化抑制效果显著优于文献化合物，结果见表B。表B本专利实施例5化合物与文献化合物对蛋白酪氨酸激酶磷酸化抑制活小生比较<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>发明的另一方面提供一种药用组合物，该药用组合物包含如上文定义的式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。本发明的组合物可以为适用于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶嚢剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适用于局部使用的形式(如霜剂、骨剂、胶凝剂、水性或油性溶液或悬浮液)，适用于吸入给药的形式(如细分散粉末或液体气雾剂)，适用于吹入给药的形式(如细分散粉末剂)或者为适用于非肠道给药的形式(例如无菌水性或油性溶液，可以用于静脉、皮下、肌内给药，或者为用于直肠给药的栓剂)。可以采用本领域熟知的各种常规药用赋形剂，通过常规方法来制备本发明的组合物。因此，打算用于口月l给药的组合物可以含有如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。一种或多种赋形剂相结合以得到单一剂型的活性组分的量必须根据所治疗的宿主以及具体的给药途径而变化。例如，打算用于人口服给药的制剂通常适合含有如0.5mg-0.5g活性药物(更适合为0.5-100mg，如为1-30mg),并且该制剂中还含有适量的赋形剂，赋形剂的量可以为组合物总重量的约5%-98%。当然，根据医学领域公知的原则，当式I化合物用于治疗或预防目的时，其剂量大小应该根据动物或患者的疾病性质和严重程度、年龄和性别以及给药途径而变化。在将式I化合物用于治疗或预防目的时，一般是以例如日剂量为0.1mg/kg-75mg/kg体重的范围给药，必要时可以以数个分剂量给药。通常来讲，当采用胃肠外途径给药时，应该给予较低的剂量。因此，例如当静脉给药时，通常采用的剂量范围为如0.1mg/kg-30mg/kg体重。类似地，当吸入给药时，通常采用的剂量范围为例如0.05mg/kg-25mg/kg体重。但是，优选口服给药，特别是以片剂的形式口服给药。一般而言，单位剂型中含有约0.5mg-0.5g本发明的化合物。我们发现本发明化合物具有抗增殖性质比如抗癌性质，该性质被认为是由其erbB家族受体酪氛酸激酶抑制活性特别是混合的erbB2/EGF性质引起的。因此，期望本发明化合物可用于治疗由erbB受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或病症，即所述化合物可用于在需要此种治疗的温血动物中产生erbB受体酪氨酸激酶抑制作用。因此，本发明化合物提供一种治疗恶性细胞的方法，该方法特征在于抑制受体酪氨酸激酶的一或多种erbB家族。具体地讲，本发明化合物可用于产生通过抑制erbB受体酪氨酸激酶单独或部分介导的抗增殖和/或前细胞凋亡和/或抗侵蚀作用。尤其是期望本发明化合物可用于预防或治疗对抑制一或多种erbB受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤，这些受体酪氨酸激酶与驱动这些肿瘤细胞增殖和生存的信号传导步骤有关。因此，期望本发明化合物通过提供抗增殖作用，可用于治疗牛皮癣、良性前列腺(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄和/或癌症，尤其是用于治疗erbB受体酪氨酸激S^感的癌症。这些良性或恶性肿瘤可影响任何组织，包括非固体肿瘤，如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴癌，以及固体肿瘤，如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、曱状腺、子宫和女阴癌。本发明一方面提供用作药物的式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明的再一个方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐在温血动物比如人中产生抗增殖作用的用途。因此，本发明的一个方面提供如前定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物比如人中产生抗增殖作用的药物中的用途。根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供在需要此类治疗的温血动物比如人中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前述定义的式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。本发明的再一个方面提供前述定义的式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶比如EGFR和erbB2的联合敏感的那些肿瘤的药物中的用途，所述受体酪氨酸激酶与导致肿瘤细胞增殖的信号传导步骤有关。本发明这一方面的再一个特征提供对抑制一或多种受体酪氨酸激酶59的erbB家族比如EGFR和erbB2的联合敏感的那些肿瘤的一种预防或治疗方法，所述受体酪氛酸激酶与导致肿瘤细胞增殖和/或生存的信号传导步骤有关，该方法包括给予所述动物有效量的前述定义的式I的奮啉衍生物或其药学上可接受的盐。根据发明的该方面的另一个特征，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶比如EGFR和erbB2的联合敏感的那些肺瘤中的用途，所述受体酪氨酸激酶与导致肺瘤细胞增殖的信号传导步骤有关。据本发明的另一个方面，本发明提供前述定义的式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供联合的EGFR和erbB2酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供一种提供联合的EGFR和erbB2酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前述定义的式I的会啉衍生物或其药学上可接受的盐。根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供用于提供联合的EGFR和erbB2酪氨酸激酶抑制作用的式I化合物或其药学上可接受的盐。据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供前述定义的式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症(例如选自下列的癌症白血病、多发性骨髓瘤、淋巴癌、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和女阴癌)的药物中的用途。根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供一种在需要此种治疗的温血动物比如人中治疗癌症(例如选自下列的癌症白血病、多发性骨髄瘤、淋巴癌、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和女阴癌)的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前述定义的式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供一种用于治疗癌症(例如选自下列的癌症白血病、多发性骨髓瘤、淋巴癌、胆管、骨、膀耽、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、曱状腺、子宫和女阴癌)的式I化合物或其药学上可接受的盐。如上所述，治疗或预防性治疗一种具体疾病所需要的剂量大小将必须根据其它因素、所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。上述定义的抗增殖治疗可以作为单一治疗方法单独使用，或者除本发明的喹啉衍生物外，还可以与常规的手术治疗方法、放射治疗或化学治疗方法相结合使用。此类化学治疗方法可以包括一种或多种下列各类抗肿瘤(i)医用肿瘤学中采用的抗增殖/抗肿瘤药，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝脲)；抗代谢剂(如抗叶酸类(antifolates)，例如氟代嗜啶类化合物(像5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、曱氨蝶吟、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(如葱环霉素类，像阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、放线菌素和金霉素)；抗有丝分裂剂(如长春花生物碱，像长春花新碱，长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉醇类(taxoids)，像紫杉醇和泰索帝)；和拓朴异构酶抑制剂(如表鬼臼毒类，像依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓朴特肯和喜树碱)；(ii)胞抑制剂，如抗雌激素类(如他莫昔芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体降低调节剂(如氟维司群)，抗雄激素类(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)，LHRT拮抗剂或LHRT激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(如乙酸曱地孕酮)，芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5a-还原酶抑制剂，如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞侵入剂(如金属蛋白酶抑制剂(如马立马司他)和乌激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)；(iv)长因子功能抑制剂，如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(如抗erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM和抗erbbl抗体西妥昔单抗C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨盼苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(如EGIR家族酪氨酸激酶抑制剂]\-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)全唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基-6，7-双(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(eiiotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基-7-(3-吗啉代丙氧基)奮唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板类生长因子家族的抑制剂以及肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管生成剂，如那些抑制血管内皮生长因子的化合物，(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTMl，在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的化合物)以及那些通过其他机制起作用的化合物(如利诺胺，整合蛋白avp3功能抑制剂和制管张素)；(vi)血管破坏剂，如考布他汀A4和国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、W002/04434和WO02/08213中公开的化合物；(Vii)反义治疗剂，例如涉及以上所列靶向的药物(如ISIS2503，一种抗-ras反义药物)；(viii)基因治疗途径，包括如取代异常基因途径，如异常p53或异常BRCAl或BRCA2、GDEPT(涉及基因的酶前体药物的疗法)途径，如采用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些途径，以及增强患者对化疗或放射疗法的耐受性的途径，如多种药物抗性基因疗法；和(ix)免疫治疗途径，包括如增强患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内途径，如用细胞因子(如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)转染，降低T-细胞无变应性途径，采用转染免疫细胞(如细胞因子转染的树状细胞)途径，采用细胞因子转染的肿瘤细胞系的途径，以及采用抗特应性抗体的途径。通过同时、顺序或分开给予治疗的各个组分，可以进行此类联合治疗。此类联合产品可以在前述的剂量范围内使用本发明的化合物，其它药用活性剂也在其批准的用量范围内使用。根据本发明的一个方面提供一种药用产品，该产品包括前述定义的式I的喹啉衍生物以及用于癌症联合治疗的前述定义的其它抗肿瘤药。尽管式I化合物主要是用作温血动物(包括人)的治疗药物，但是需要时，它们也可以用于抑制erbB受体酪氛酸蛋白激酶的作用。因此，这些化合物还可以用作新的生物试验开发和新药理药物研究中的药用标准品。现通过以下非限制性实施例对本发明进行进一步说明，其中，除另有说明，否则(i)度均为摄氏度('C);所有操作均在室温或环境温度，即在18-25'C的温度范围内进行；(ii)有机溶剂经无水硫酸镁千燥；采用旋转蒸发器，在减压(600-4000;4.5-30mmHg)下，在不高于60'C的浴温下进4亍溶剂的蒸发；(iii)层析指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；62(iv)通常反应过程之后进行TLC和/或分析性LCMS，给出的反应时间仅供说明之用；(v)终产物均具有令人满意的质子核磁共振(NMR)光镨和/或质镨数据；(vi)所给的产率仅供说明之用，并不一定是通过认真研究流程得到的收率；如果需要更多的产物，可进行重复制备；(vii)当给出NMR数据时，除另有说明，NMR数据以主要诊断质子的S值形式给出，以相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)表示，采用全氖代二曱基(DMSO-d6)为溶剂，在400MHz下测定；采用下列缩写s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多峰；b，宽峰；(vHi)化学符号具有通常的意义；使用SI单位和符号；(ix)给出的溶剂比率为体积体积(v/v);和(x)质谱(MS)采用70电子伏特电子能量在化学电离(CI)方式下，应用直接暴露探针进行检测，离子化通过电喷雾进行；给出m/z值；通常仅报告表示母体质量的质子；除另有说明，质量离子表示为(MH)+;(xi)除另有说明，含有不对称取代的碳和/或硫原子的化合物未经拆分；(xii)当描述某一合成与先前实施例中所述类似时，所使用量的毫摩尔比率等同于所述先前实施例中使用的比率；(xiii)釆用下列缩写DCM二氯曱烷；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMAN，N-二甲基乙酰胺；THF四氲吹喃；(xiv)当描述一合成得到酸加成盐(如HC1盐)时，未证实该盐的具体化学计量；(xv)在实施例1-12中，除另有说明，报道的所有NMR数据均为游离碱物质，其在鉴定前由分离的盐转化为游离的碱的形式。具体实施方式实施例14_(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基1氣基}-3-腈基-喹啉的制备将2-氯-N-曱基乙酰胺(32mg，0.3mmol)逐滴加入4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-[(嗛咬-4-基)氧基-3-腈基-喹啉(0.3mmol)、碘化钾(16mg，0.1mmol)和碳酸钟(50mg，0.36mmol)混合物的乙腈(5ml)溶液中。回流下加热该混合物1小时。真空下蒸发溶剂后，残留物经二氯曱烷提取中。使用水和盐水洗涤有机溶液、经硫酸镁干燥。真空下蒸发溶剂后，残留物在硅胶上经色镨法纯化(洗脱剂1%-2%7N曱酸铵(methanolicammonia)的二氯曱烷溶液)生成标题化合物，为白色固体(78mg)。NMR(300MHz，DMSO-d6)8ppm:1.98(m，2H)，2.08(m，2H)，2.46(m，2H)，2.85(m，2H)，2.87(d，3H)，3.07(s,2H),4.02(s,3H)，4.49(m，1H),7.21(m,3H),7.46(m,2H),8.53(m,1H),9.72(s,1H);质谱MH+498。用作起始原料的4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基1-3-腈基-喹啉如下制备步骤l6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-3-腈基-喹啉盐酸盐将6-乙酰氧基-4-氯-7-曱氧基-3-腈基-喹啉(23.8mmol)和3-氯-2-氟苯胺(3.46g，23.8mmol)悬浮于异丙醇(200ml)中。将该混合物加热至80'C回流3小时。蒸发溶剂，残留物从乙腈中结晶，生成盐酸盐产物，为浅粉色结晶固体(8.12g);&NMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm:2.37(s,3H)，4.00(s,3H)，7.34(m,3H),7.61(m，2H)，8.62(s，1H),9.76(s，1H);质谱386.4，388.4.步骤24-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基-3-腈基-喹啉将来自步骤1的6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-3-腈基-会啉盐酸盐(21.9mmol)溶解于甲醇中(200ml)。加入浓氨水(15ml)，搅拌下于50。C加热溶液2小时，产生奶油样盐酸固体沉淀。经过滤收集固体，经乙醚(3x200ml)洗涤，并于6(TC存在五氧化二磷下真空干燥生成产物，为灰白色固体(5,26g);力NMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm:3.95(s,3H)，7.33(m，3H),7.50(s，lH)，7.64(s，lH)，8.32(s，1H)，9.23(brs，1H)，9.77(s，1H);质谱344.4，346.4.步骤36-{(1-叔-丁氧基羰基)哌咬-4-基I氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-3-腈基-嗇啉将来自步骤2的4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基-3-腈基-喹啉(5.85mmol)溶解于DMA(50ml)中。加入(4-甲磺酰基氧基)哌咬-l-羟酸叔丁酯(如Chemical&PharmaceuticalBulletin2001,49(7),822-829制备；4卯mg，1.76mmol)和氟化铯(8卯mg，5.85mmol)，搅拌下加热该混合物至85'C。在2小时、4小时和6小时间歇，向反应混合物中加入上述量的(4-曱磺酰基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯和氟化铯。最后一次加入后再持续于85。C加热6小时。蒸发溶剂，残留物在DCM(150ml)和H20(150ml)中分配。水层经DCM(4xl00ml)萃取，合并萃取液与DCM层。合并的DCM部分经MgS04干燥并蒸发。残留物经色镨法纯化，经0-2.5°/。(7:1MeOH/浓NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脱。合并适当的部分并蒸发，生成产物，为浅揭色泡沫(230g);力NMR(300MHz，DMSO-d6)3ppm:1.40(s，9H)，1.60-1.65(m,2H)，1.95誦2.00(m，2H),3.20-3.25(m，2H),3.65國3.70(m,2H),3.92(s,3H),4.68(m，1H),7.21(s，lH)，7.27(dd，1H)，7.47(ddd，1H)，7.51(dd，1H),7.85(s，lH)，8.56(s，1H)，9.77(s，1H);质谱527.5，529.5.步骤44-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基J-腈基-喹啉将来自步骤3的6-{[(1-叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基_3-腈基-喹啉(0.70mmol)溶解于三氟乙酸(Sml)中，并放置该溶液2小时。蒸发过量的三氟乙酸，残留物经DCM共沸两次。残留物经色谱法纯化，使用0-4%(7:1MeOH/浓NH40H水溶液)的DCM溶液洗脱。蒸发适当的部分生成产品，为灰白色固体(257mg);&醒R(300MHz，DMSOd6)Sppm:1.53-1.64(m，2H)，2.00國2.05(m,2H)，2.64-2.72(m,2H),3.00-3.07(m，2H)，3.92(s，3H),4.60(m，1H),7.20(s，1H)，7.26(ddd，1H)，7.47(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.82(s，lH)，8.43(s，1H)，9.77(s，1H);质谱427.2，429.2.实施例24-f3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氣基-6-{1-^-曱基氨基甲酰基)哌啶-4-基l氧基}-3-腈基-会啉的制备室温下，将异氰酸甲酯(20.4nl，0.33mmol)逐滴加入4-(3画氯-2-65氟苯氨基)-7-曱氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]-3-腈基-喹啉(0.311111101)在二氯曱烷(5ml)的混合物中。室温搅拌该混合物4小时。真空蒸发溶剂后，残留物在硅胶上经色谱法纯化(洗脱剂2%7N曱酸铵的二氯曱烷溶液)生成标题化合物，为白色固体(100mg)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)3ppm:1.98(m，2H)，2.09(m，2H),2.83(d，3H)，3.32(m,2H)，3.72(m，2H),4.01(s，3H)，4.43(m,1H),4.64(m,1H)，7.11(m,2H)，7.23(s，1H)，7.31(s,1H)，7.45(s，1H)，8.46(s,1H)，9.70(s,1H);质语MH+484.实施例34-f3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氣基-6-{1-fN-f2-吡咯烷-l-基乙基、氨基曱酰基)哌啶-4-基l氧基卜3-腈基-喹啉于S0。C加热6曙U1國(N-(2攀氯乙基)氨基曱酰基)哌啶-4-基氧基}-4-(3画氯画2-氟苯氨基)-7-曱氧基-3-腈基-喹啉(0.4mmol)、吡咯烷(0.14ml，1.6mmol)和碘化钾(134mg，0.8mmol)的二甲基乙酰胺(3ml)中的混合物4小时。冷却后真空蒸发溶剂，残留物在水、二氯曱烷中分配并经二氯曱烷萃取。有机层经水和盐水洗涂，硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，残留物在硅胶上经色谙法纯化(洗脱剂4%7N甲酸铵的二氯甲烷溶液)生成标题化合物，为白色固体(75mg)。力NMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm:1.78(m，4H)，1.95(m，2H),2.04(m，2H)，2.53(m，4H)，2.63(t,2H)，3.33(m,4H)，3.76(m，2H),4.01(s，3H),4.64(m,1H)，5.27(m，1H)，7.16(m,2H)，7.22(s，1H),7.30(s，1H)，7.47(s，1H),8.45(s，1H)，9.72(s,1H);质i瞽MH+567。通过4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基-3-腈基-喹啉(0.4mmol)与异氰酸2-氯乙酯(34jd，0.4mmo1)反应类似于实施例2制备用作起始原料的6-([l-N-(2-氯乙基)氨基曱酰基)哌啶-4-基l氧基)-4-(3-氯隱2-氟苯氨基)-7-甲氧基-3-腈基-喹啉。收率192mg。质谱MH+532,534.实施例44-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{『1"吗啉-4-基羰基、哌啶-4-基1氣基}-3-腈基-喹啉的制备将4-吗啉基羰基氯(35jU,0.3mmo1)逐滴加入冰冷的4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]-3-腈基-喹啉(0.3mmol)和二异丙基乙胺(63nl，0.36mmo1)在二氯曱烷(5ml)的混合物中，室温搅拌该混合物18小时。该混合物经二氯甲烷稀释，水和盐水洗涤并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后，残留物在硅胶上经色谱法纯化(洗脱剂1-2%7N甲酸铵的二氯甲烷溶液)生成标题化合物，为白色固体(92mg)。iHNMR(300MHz，DMSO-d6)8ppm:1.93(m,2H)，2.05(m，2H)，3.20(m，2H)，3.29(m,4H)，3.62(m，2H),3,71(m,4H),4.02(s,3H)，4.64(m，1H)，7.16(m，2H)，7.20(s,1H)，7.31(m，2H)，8.49(s，1H)，9.71(s，1H);质谙MH+540.实施例54-(3-氯-2,4-二氟笨氨基)-7-甲氧基-6-m-(N-曱基氨基甲酰基曱基、哌啶-4-基1氧基}-3-腈基-喹啉将2-氯-N-曱基乙酰胺(51mg，0.47mmol)逐滴加入4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶4-基)氧基-3-腈基-喹啉(0.4711111101)、碘化钾(79mg，0.47mmol)和碳酸钾(79mg，0.57mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)的混合物中。于70。C加热该混合物1小时。冷却后过滤固体，滤液经制备HPLC-MS体系的HPLC柱纯化(C18，5微米，19mm直径，100mm长度)，使用包含2g/1甲酸铵水和乙腈混合物(梯度)洗脱生成标题化合物(46mg)，为白色固体。力NMR(300MHz，DMSO-d6)3ppm:1.98(m，2H)，2.07(m，2H),2.45(ni，2H)，2.86(m，2H)，2.87(d，3H)，3.06(s，2H),4.01(s，3H)，4.48(m，1H)，7.06(m,1H),7.15(m，1H),7.20(s,1H),7.32(m,2H),8.36(s,1H)，9.76(s,1H);质镨MH+516.用作原料的4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌咬-4-基)氧基-3-腈基-喹啉如下制备将3-氯-2，4-二氟苯胺(1.7g，10.1mmol)和5N氯化氢的异丙醇(2ml)溶液加入4-[(4-氯_7-甲氧基-3-腈基-喹啉-6-基)氧基哌啶-l-羧酸叔丁酯(10.1mmol)的异丙醇(50ml)溶液中。于89。C搅拌该混合物3小时。蒸发溶剂后，残留物在硅胶上经色i普法纯化(洗脱剂5-10%7N甲酸铵的二氯甲烷溶液)生成4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基_6-[(哌啶-二-基)氧基-3-腈基-喹啉(3.57g),为白色固体。'HNMR(300MHz，DMSO國d6)3ppm:2.15(m，2H),2.30(m，2H),3.34(m,2H)，3.47(m,2H)，4.01(s,3H)，4.91(m，1H)，7.13(m,2H),7.58(m,2H)，8.31(s,1H),9.65(s，1H);质镨MH+445.实施例6-10搅拌4-({4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-3-腈基-喹啉-6-基}氧基)哌咬-l-基l乙酸二盐酸盐(0.4mmo1)、1-羟基苯并三峻(66mg，0.48mmol)、二异丙基乙胺(0.14ml，0.8mmo1)、适当的胺(0.48mmol)和l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(92mg，(U8mmol)的二氯甲烷悬浮液(5ml)2小时。该混合物经水、10°/碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残留物在硅胶上经色谱法纯化(洗脱剂2-3%7N甲酸铵的二氯曱烷溶液)并在乙腈中研磨生成标题化合物。实施例64-C3-氯-2-氟苯氨基)-6-{『1-(N-乙基氨基甲酰基曱基)哌啶-4-基l氣基l-7-甲氣基-3-腈基-喹啉所用的胺为乙胺。收率37mg;NMR(300MHz，DMSO-d6)3ppm:1.17(t，3H)，1.98(m,2H),2.09(m,2H)，2.45(m,2H)，2.87(m,2H)，3.05(s，2H),333(m，2H),4.02(s，3H)，4.49(m,1H)，7.16(m，3H)，7.30(s，1H)，7.43(s，1H)，8,48(s，1H)，9.71(s，1H);质谦MH+510.实施例74-G-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氣基-6-{11-ffl-〖2-(吡咯烷-l-基)乙基1氨基甲酰基)哌啶-4-基l氣基卜3-腈基-喹啉所用的胺为1-(2-氨基乙基)吡咯烷。收率53mg;illNMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm:1.80(m，4H)，1.98(m,2H),2.07(m，2H),2.45(m,2H),2.53(m,4H),2.62(t,2H)，2.87(m，2H)，3.07(s，2H)，3.40(m，2H),4,02(s，3H)，4.48(m,1H),7.16(m,3H),7.31(m，1H)，7.54(s，1H),8.51(s，1H)，9.71(s,1H);质谱MH+581.68实施例84-f3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氣基-6^1"]\42-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基l氧基l-3-腈基-喹啉所用的胺为2-曱氧基乙胺。收率58mg;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm:1.98(m，2H),2.09(m,2H),2.45(m,2H)，2.87(m,2H),3.07(s，2H)，3.38(s，3H)，3,48(s，4H)，4.02(s,3H),4.49(m，1H)，7.16(m,3H)，7.31(m,1H),7.48(s，1H)，8.49(s，1H),9.71(s，1H);质*:MH+542.实施例94-G-氯-2-氟苯氨基)-6-U1-fN-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基甲基)旅咬-4-基1氣基}-7-甲氣基-3-腈基-唾啉所用的胺为N，N-二甲基乙二胺。收率69mg;if!NMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm:1.98(m，2H)，2.10(m,2H)，2.26(s,6H),2.43(m,4H),2.88(m，2H)，3.07(s，2H),3.37(m,2H)，3.48(sbr,1H),4.03(s，3H),4.49(m，1H)，7.16(m,3H),7.31(m,1H)，7.50(s,1H)，8.48(s，1H)，9.72(s，1H);质谱MH+555.实施例104-(3-氯-2-氟苯氨基、-7-曱氣基-6-m-2-(4-甲基哌嗪-l-基、-2-氣乙基1哌啶-4-基}氣基)-3-腈基-喹啉所用的胺为N-甲基哌溱。收率67mg;NMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm:1.97(m，2H)，2.11(m，2H)，2.32(s,3H)，2眉(m,6H),2.87(m,2H)，3.22(s，2H)，3.65(m，4H)，4.02(s,犯)，4.46(m，1H)，7.16(m，犯)，7.30(m,1H),7.33(s,1H)，8.46(s,1H)，9.70(s，1H);质谱MH+567.实施例114曙(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氣基國6-ai画『2-(哌嗪-l-基)-2画氳乙基1哌啶-4-基}氧基)-3-腈基-喹啉使用实施例6-10的方法除了将1-叔丁氧基羰基哌溱用作胺并在水溶液操作后，在二氯甲烷-三氟乙酸的1:1混合物(3ml)中搅拌残留物卯分钟然后经HPLC纯化。收率(自0.56mmol规模得到140mg);illNMR(300MHz，DMSO-d6)6ppm:1.96(m，2H),2.11(m，2H)，2.42(m,2H)，2.88(m,6H)，3.23(s，2H),3.59(m,4H),4.01(s,3H),4.46(m,1H),7.15(m,3H),7.29(s，1H),7.41(s，1H)，8.45(s，1H)，9.70(s，1H);质谱MH+553.用作起始原料的[4-({4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-3-腈基-喹啉-6-基}氧基)哌啶-l-基乙酸二盐酸盐如下制备将氯乙酸叔丁酯(1.43ml，10mmol)逐滴加入4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-(哌咬-4-基)氧基-3-腈基-喹啉(10mmol)、碘化钾(1.66g，10mmol)和碳酸钾(1.66g，12mmol)在二曱基乙酰胺(50ml)的混合物中。于70。C加热该混合物一小时。真空蒸发溶剂后，残留物在水中研磨。过滤所得固体，经水洗涤并经硅胶色谦法纯化(洗脱剂2。/。7N甲酸铵的二氯甲烷溶液)生成[4-({4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-3-腈基-喹啉-6-基}氧基)哌啶-l-基l乙酸叔丁酯，为白色固体(3.0g)。力NMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm:1.48(s，9H),2.01(m，2H),2.10(m,2H)，2.56(in，2H)，2.89(m，2H)，3.19(s，2H),4.01(s，3H),4.49(m,1H)，7.16(m，3H),7.29(m，2H)，8.48(s,1H),9.70(s，1H);质镨MH+541.室温下将[4-((4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-3-腈基-喹啉-6-基}氧基)哌啶-1-基1乙酸叔丁酯(5.8mmol)在4N氯化氢的二氧六环(40ml)中悬浮液3小时。高真空蒸发溶剂。残留物在乙醚中研磨，过滤并经乙醚洗涤生成[4-(H-(3-氯-2-氟苯氨基)-7_曱氧基-3-腈基-喹啉-6-基}氧基)哌啶-l-基1乙酸，为二盐酸盐(2.9g)。质谱MH+485。实施例124-f3-氯-2,4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-fU-〖2-(4-曱基哌啶-l-基)-2-氧基乙基1哌啶-4-基}氧基)-3-腈基-喹啉使用实施例6-10的方法，将4-({4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-3-腈基-喹啉-6-基}氧基)哌啶-l-基乙酸二盐酸盐和N-曱基哌嗪转化为标题化合物(121mg)。力NMR(300MHz，DMSO-d6)8ppm:1.94(in,2H)，2.09(m，2H),2.31(s，3H)，2.40(m，6H),2.84(m，2H)，3.23(s，2H),3.65(m，4H)，4.01(s，3H),4.45(m,1H)，7.06(m，1H)，7.22(m,1H),7.29(m,1H),7.36(s，1H)，8.29(s，1H)，9.67(s，1H);质谱MH+585。使用如实施例11中描述的相同方法，由4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]-3-腈基-喹啉制备用作起始原料的[4-({4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-3-腈基-喹啉-6-基}氧基)哌啶-l-基乙酸二盐酸盐[4-({4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-3-腈基-会啉-6-基}氧基)哌啶-l-基I乙酸叔丁酯(2,26g):质谱MH+559.[4-({4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-3-腈基-喹啉-6-基}氧基)哌啶-l-基乙酸(二盐酸盐，2.35g):质谱MH+503。实施例13药物组合物下面举例说明了如本文所述的例示性的本发明药物剂型(活性成分被称为"化合物X"),用于人体内的治疗或预防应用(a)片剂Img/片化合物X100乳糖Ph.Eur.182.75交联羧曱基纤维素钠12.0玉米淀粉糊(5%w/v糊)2.25硬脂酸镁3.0(b)注射剂I(50mg/ml)化合物X5.0%w/v1M氢氧化钠溶液15.0%v/vO.IM盐酸(调节pH至7.6)聚乙二醇4004.5%w/v注射用水至100%可通过药学领域公知的常规方法获得上述制剂。例如片剂可通过一起混合各组分并压制混合物成片而制备。权利要求1.式I的喹啉衍生物其中n是0、1、2或3，各R5独立选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、C(O)NR6R7，其中R6和R7独立选自氢、任选取代的(1-6C)烷基、任选取代的(3-8C)环烷基或任选取代的芳基，或R6和R7与它们所连接的氮一起形成可包含其它杂原子的任选取代杂环；X1是直接的键或O；R1选自氢和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任选被一个或多个取代基取代，其可以相同或不同，选自羟基和卤素，和/或选自氨基、硝基、羧基、氰基、卤素、(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基、氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基的取代基；m是0、1、2或3；R2是氢或(1-6C)烷基；以及R3是(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基或(1-6C)烷氧基，其任何基团可任选在碳原子处被下列取代(1-6C)烷氧基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-(1-6C)烷基氨基或其中s是0、1或2的基团S(O)s(1-6C)烷基，或任选包含选自氧、硫或NR8的其它杂原子的饱和5或6元杂环，其中R8是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷基磺酰基或(1-6C)烷基羰基；或R2和R3与它们连接的氮原子一起形成饱和的5和6元杂环，其任选包含选自氧、S、SO或S(O)2或NR8的其它杂原子，其中R8如上定义。2.根据权利要求l的喹啉衍生物，其中各RS基团是卣素基团。3.根据权利要求2的喹啉衍生物，其中各RS基团选自氯和氟。4.根据权利要求1的喹啉衍生物，其包括R5基团，该RS基切位于其所连接的苯环邻-(2-)位处。5.根据权利要求4的喹啉衍生物，其中位于邻-(2-)位处的R5基团是氟。6.根据权利要求l的喹啉衍生物，其中式I中的亚式(i)基团其中，(a)—个R"或R"是氢且另一个是面素，以及R11是卣素，或者(b)R"是卤素，R"是卤素，以及Rt2是氢或卤素，或者(c)R"是氟，R"是氯，以及R^选自氢或氟。7.根据权利要求6的喹啉衍生物，其中R"或R"之一是氢且另一个是氟，以及R"是氯。8.根据权利要求6的喹啉衍生物，其中111()是氟，RU是氯，以及R^是氢。9.根据权利要求6的喹啉衍生物，其中R"是氟，R"是氯，以及Rt2是氟。10.根据权利要求l的喹啉衍生物，其中X，是氧。11.根据权利要求1的喹啉衍生物，其中W选自氢、(1-6C)烷基和(1-6C)是亚式(ii)基团:烷氧基(1-6C)烷基，其中Ri中的任何(l-6C)烷基任选含有一个或多个羟基或卤素取代基。12.根据权利要求11的喹啉衍生物，其中Ri选自(l-6C)烷基，其任选含有一个或多个羟基或卣素取代基。13.根据权利要求l的喹啉衍生物，其中R"-X'-选自氢、甲氧基、乙氧基和2-曱氧基乙氧基。14.根据权利要求1的式IA会啉衍生物,R120,R2——N^~(CH2)n一NR"5IA其中R2、议3和m如权利要求1定义，R1Q、R"和1112如权利要求6-9任一项定义，以及R"选自氢、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基。15.根据权利要求1的式IB喹啉衍生物R2—N>~(CH2)m—N:R3IB其中R2、W和m如权利要求1定义，以及R"选自氢，和2-甲氧基乙氧基。16.根据权利要求1的式IC喹啉衍生物曱氧基、乙氧基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>IC其中R2、RS和m如权利要求l定义，以及R"选自氢，和2-曱氧基乙氧基。曱氧基、乙氧基17.根据权利要求l的喹啉衍生物，其中RS是氢或(1-3C)烷基。18.根据权利要求17的喹啉衍生物，其中W是氢或曱基。19.根据权利要求l的喹啉衍生物，其中W是(1-6C)烷基。20.根据权利要求19的喹啉衍生物，其中R"是(1-3C)烷基。21.根据权利要求20的喹啉衍生物，其中W是曱基。22.根据权利要求l的喹啉衍生物，其选自下列一种或多种4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(]^-曱基氨基曱酰基曱基)哌啶-4-基-氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-([l-(N，N-二曱基氨基曱酰基甲基)哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(吗啉-4-基羰基曱基)哌啶-4-基氧基卜3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-Ul-(N-曱基氨基甲酰基)哌啶-4-基l氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基)哌啶-4-基1氧基}-7_甲氧基_3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(^1^-二曱基氨基甲酰基)哌啶4-基l氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(吗琳-4-基羰基)哌啶-4-基1氧基}-3-腈基会啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(1\-[2-吡咯烷-1-基乙基]氨基甲酰基)哌啶-4-基1氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-曱基氨基曱酰基曱基)哌啶-4-基氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-乙基氨基甲酰基甲基)哌咬4-基l氧基)-7-甲氧基-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(N-[2-(吡咯烷-l-基)乙基氨基甲酰基曱基)哌啶-4-基氧基)-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6_{[1-(]\-(2-曱氧基乙基)氨基曱酰基曱基)哌啶-4-基]氧基}-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-(N-(2-二曱基氨基乙基)氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基-3-腈基全啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-({1-[2-(4-曱基哌嗪-l-基)-2-氧乙基哌啶-4-基}氧基)-3-腈基喹啉；4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-({1-[2-哌嗪-1-基)-2-氧乙基哌啶-4-基}氧基)-3-腈基喹啉；以及4國(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-({1-[2-(4-曱基哌嗪-l-基)-2-氧乙基哌啶-4-基}氧基)-3-腈基喹啉；或其药学上可接受的盐。23.权利要求l-22任一项的喹啉衍生物的制备方法，其包括，或者方法(a)式II化合物II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1、X1、RS和n具有如权利要求1定义的任何含义除了需要时保护任何功能基团，与式III化合物反应其中R2、W和m具有如权利要求1定义的任何含义除了需要时保护任何功能基团，且Lg是可替换基团，其中该反应在适当碱存在下方便地进行，方法(b)修饰另一种式I喹啉衍生物或其药学上可接受盐的取代基或引入取代基，化合物如前定义除了需要时保护任何官能团，方法(c)式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R1、X1、RS和n如式I的相关定义除了需要时保护任何功能基团，与式V或V，化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中！^和RS如上定义且m，是0、1、2或3，条件是当W是氬时其不是O,以及Lg是可替换基团；方法(d)除去式I喹啉衍生物或其药学上可接受盐的保护基；方法(e)上述定义的式II化合物与上述定义的除了Lg是OH的式III化合物在Mitsunobu条件下反应；方法(f)为了制备其中R'-X'是羟基的式I化合物，裂解其中R"-X"是(l-6C)烷氧基的式I喹啉衍生物；方法(g)为了制备其中Xi是O且R1不是氢的那些化合物，使式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R2、R3、R5、m和n具有如权利要求1定义的任何含义除了需要时保护任何官能团，与式I^-Lg化合物反应，其中R'具有如权利要求1定义的任何含义除了其不是氢且除了需要时保护任何官能团以及Lg是可替换基团；方法(h)为了制备其中R1包含(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或(l-6C)烷基氨基或取代的(l-6C)烷基氨基的式I化合物，适当时烷基化其中R1包含羟基或伯胺或仲胺基团的式I会啉衍生物；方法(i)为了制备其中R'被基团T取代的式I化合物，其中T选自(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基氨基、(2-6C)烷酰基氨基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基，使得式VII化合物其中R2、R3、R5、X1、n和m具有如前定义的含义除了需要时保护任何官能团，R"是如此处定义的Ri基团除了任何的T基团被Lg替换，且Lg是可替换基团(例如氯或溴)，与式TH化合物反应，其中T如上定义除了需要时保护任何官能团；方法(j)式VIII化合物其中R1、R2、R3、^和m具有如权利要求l定义的任何含义除了需要时保护任何官能团以及Lg是如前所述可替换基团，与式IX的苯胺反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R5和n具有如权利要求1定义的任何含义除了需要时保护任何官能团，且其中该反应在适当酸存在下方便地进行；方法(k)为了制备其中m是l、2或3的那些式I化合物，使式X化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中m是l、2或3且R1、X1、RS和n如前权利要求l定义，除了需要时保护任何官能团，与式R2NHR3的伯胺或仲胺偶合，其中112和R3如权利要求1定义；方法(I)通过如上定义的除了需要时保护任何官能团的式IV化合物与式V"化合物反应使用还原胺化方法；方法(m)对于其中W是在碳原子上被氨基、(l-6C)烷基氨基、二-(1-6C)烷基氨基或包含NR8的饱和5或6元杂环取代的(2-6C)烷基的式I化合物，其中RS如权利要求1中定义，通过式XX化合物其中R3a是Lg-(2-6C)烷基，其中Lg是如前所述的可替换基团且其中R1、R2、X1、R5、m和n具有如前定义的任何含义除了需要时保护任何官能团；与氨或与适当的伯胺或仲胺反应，以及在任何所述方法之后，除去存在的任何保护基团。24.—种药物组合物，其含有如权利要求1-22任一项定义的式I会啉衍生物或其药学上可接受的盐并联合由药学上可接受的稀释剂或载体。25.如权利要求1-22任一项定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐作为药物的应用。26.如权利要求l-22任一项定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物体内产生抗增殖作用的药物的用途。27.—种在需要该治疗的温血动物体内产生抗增殖作用的方法，包括给予所述动物如权利要求1-22任一项定义的式I会啉衍生物或其药学上可接受的盐。28.如权利要求23定义的式VI、VII、VIII、X或XX化合物。全文摘要本发明涉及式I所示的氰基取代的喹啉衍生物其中各R¹、X¹、R²、R³、R⁵、n和m如说明书定义；它们的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们在制备用作抗增殖剂预防或治疗对于抑制EGF和erbB受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤的药物中的用途。文档编号C07D401/12GK101659658SQ200910152099公开日2010年3月3日申请日期2009年7月28日优先权日2008年8月29日发明者易崇勤,赵鸿莲申请人:北大方正集团有限公司;方正医药研究院有限公司;北大国际医院集团有限公司