氰基取代的喹啉衍生物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：氰基取代的喹啉衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些新颖会啉衍生物或其药学上可接受的盐，其具有抗肿 瘤活性并因此适用于人或动物体的治疗方法。本发明还涉及所述喹啉衍生
物的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗方法中的应用，例 如在制备用于预防或治疗温血动物如人体内实体瘤疾病的药物中的应用。
背景技术：
目前许多治疗由细胞增殖调控异常引起的疾病如牛皮癣和癌症的方
案利用了抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今，用于该治疗的化合 物通常具有细胞毒性，但是它们对于快速分化细胞如癌细胞具有较强作 用，该作用是有利的。目前已开发了可替换这些细胞毒抗肿瘤药的方法， 例如细胞信号途径的选择性抑制剂。这些类型的抑制剂可显示增强选择性 作用于抗肿瘤细胞的潜力，并因此可降低治疗所具有的不良副作用的几 率。
真核细胞不断地对许多不同的细胞外信号反应，这样使得生物体内的 细胞之间可以进行通讯。这些信号调节细胞内的许多物理应答，包括增殖、 分化、凋亡以及运动。细胞外信号表现为各种不同的水溶性因子形式，包 括生长因子以及旁分泌和内分泌因子。通过结合特异性跨膜受体，这些配 体将细胞外信号结合到细胞内信号转导途径，因此，将信号转导穿过质膜 并且允许细胞个体对其细胞外信号应答。许多信号转导过程利用蛋白磷酸 化作用的逆向过程，所述蛋白参与促进以上的各种细胞应答。靶蛋白的磷 酸化状态通过特异性激酶和磷酸酯酶调节，这些酶对哺乳动物基因组编码 的所有蛋白的约1/3进行调节。由于磷酸化作用是信号转导过程中的非常 重要的调节机制，因此不难理解这些细胞内途径失常将导致细胞生长和分 化异常，并且因此促进细胞的转化(综述参见Cohen et al.， Curr Opin Chem Biol, 1999， 3， 459-465)。
众所周知许多酪氨酸激酶突变为组成型活性形式和/或在被过度表达 后导致各种人类细胞转化。激酶的这些突变或过度表达形式在占很大比例的人类肿瘤中都存在(综述参见Kolibaba et al" Biochimica et Biophysica Acta, 1997， 133， F217-F248)。由于酪氨酸激酶在各种组织的增殖和分化中 具有的重要作用，有很多开发新型抗癌疗法的研究都集中在这些酶上。该 家族酶分为两组受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶，分别为例如EGF 受体和SRC家族.从大量研究(包括人类基因组计划)的结果来看，在人 类基因组中已经识别出约卯种酪氨酸激酶，其中58种为受体型，而32 种为非受体型.它们可以划分为20种受体酪氨酸激酶和IO种非受体酪氨 酸激酶亚家族(Robinson et al. ， Oncogene, 2000， 19， 5548-5557)。
受体酪氨酸激酶对引起细胞复制的致有丝分裂信号转导特别重要。这 些跨越细胞质膜的大糖蛋白具有针对其特异性配体(例如EGF受体的表 皮生长因子(EGF))的细胞外结合结构城。结合配体导致激活受体的激酶的 酶活性，激酶活性由受体的细胞内部分编码。这种活性磷酸化靼蛋白中的 关健酪氨酸氨基酸，使得增殖信号转导穿过细胞质膜。
已知受体酪氨酸激酶的erbB家族(包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4) 常常参与促进肿瘤细胞的增殖和存活(综述参见Olayioye et al， EMBO J.， 2000,19， 3159).可以完成此作用的一种机制是过度表达受体蛋白，过度 表达通常是基因扩增的结果.这已经在很多常见人类癌症中观测到(综述 参见Mapper et al" Adv. Cancer Res.， 2000， 77， 25)，例如乳腺癌 (Sainsbury et al" Brit. J. Cancer, 1988， 58， 458; Guerin et al.， Oncogene Res.， 1988, 3， 21j Slamon et al" Science, 1989， 244, 7075 Kliin et al"Breast Cancer Res.. Treat.， 1994， 29， 73;综述参见Salomon et al" Crit. Rev. Oncol. Hemato" 1995， 19, 183);非小细胞肺癌(NSCLC)，包括腺癌Cerny et al" Brit. J. Cancer, 1986， 54， 265; Reubi et al" Int. J. Cancer, 1990, 45， 269; Rusch et al" Cancer Research, 1993， 53, 2379 Brabender et al" Clin. Cancer Res" 2001， 7， 1850)以及其它肺癌(Hendler et al" Cancer Cells, 1989， 7，347;Ohsakieta1., Oncol，Rqi"2000， 7， 603)，膀胱癌(Neal et al.， Lancet,1985， 366; Chow et al"Clin. Cancer Res., 2001， 7,1957， Zhau et al.， Mol Carcinog.， 3， 254)，食道癌(Mukaida et al.， Cancer, 1991， 68， 142), 胃肠癌例如结肠癌、直肠癌或胃癌(Bolen et al.， Oncogene Res.， 1987， 1， 149.， Kapitanovic et al" Gastroenterology. 2000， 112， 1103.， Ross et al.， Cancer Invest., 2001， 19， 554)，前列腺癌(Visakorpi et al" Histochem丄， 1992， 24， 481; Kumar et al" 2000, 32， 73; Scher et al"J.Natl. Cancer Inst" 2000， 92， 1866)，白血病(Konaka et al" Cell, 1984， 37， 1035， Martin國Subero
12et al" Cancer Genet Cytoggenet., 2001， 127， 174),卵巢癌(Hellstrom et al.， Cancer Res" 2001， 61， 2420),头颈癌(Shiga et al" Head Neck， 2000， 22, 599)或胰腺癌(Ovotnyetal" Neoplasm, 2001， 48, 188)。随着对更多的人 类肿瘤组织测试其受体酪氨酸激酶的erbB家族的表达，预期未来它们的 普遍性和重要性将进一步增强。
作为一种或多种上述受体(特别是erbB2)错误调节的结果，普遍认为 许多肿瘤在临床上更富攻击性，并且因此患者的预后更差(Brabender et al" Clin. Cancer Res.， 2001， 7， 1850; Ross et al" Cancer Investigation, 2001, 19, 554， Yuetal.，Bioessays ，2000， 22.7， 673)，除了以上临床发现 外，大量的临床前信息说明受体酪氨酸激酶erbB家族参与细胞转化.包 括以下观测结果许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体；EGFR 或erbB2在转染到非肿瘤细胞后，它们能够转化这些细胞.这种致癌能力 已经被进一步证实过度表达erbB2的转基因小鼠在乳腺自然发展成为胂 瘤.除此以外，大量的临床前研究已经证明通过小分子抑制剂、显性阴性 或抑制性抗体敲除一个或多个erbB活性，能够产生抗增殖作用(综述参 见Mendelsohn etal.， Oncogene, 2000， 19， 6550).因此，已经会认这些受 体酪氨酸酶的抑制剂作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂将具有重 要价值(Yaish etal. Science, 1988, 242， 933， Kolibaba et al.， Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133， F217-F248; Al-Obeidi et al， 2000， Oncogenen, 19， 5690-5701; Mendelsohn et al" 2000， Oncogene, 19, 6550-6565).除了这些临床前数据外，还已经证实4吏用EGFR和erbB2 的抑制抗体(分别为c-225和曲妥单抗)有益于所选实体瘤的临床治疗(综述 参见Mendelsohn et al" 2000， Oncogene, 19， 6550-6565)。
已经检测了 erbB型受体酪氨酸激酶的扩增和/或活性，并且因此推断 这种扩增和/或活性在大量非恶性增殖性疾病中具有一定作用，例如以下
疾病牛皮裤(Ben國Bassat， Cuir.Pharm.Des.， 2000， 6， 933; Elder et al" Science, 1989,243， 811)、 良性前列腺增殖(BPH)(Kumar et al" Int.Urol.Nephrol"2000,32, 73)、脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyer et al" Kidney Int， 2000， 58， 549 )。因此，预期erbB型受体酪氨酸漱酶抑制剂将 可用于治疗以上疾病以及过度细胞增殖的其它非恶性疾病。
欧洲专利申请EP 566 226公开了某些4-苯氨基喹唑啉，其是受体酪氨 酸激酶抑制剂。
国际专利申请WO 96/33977、 WO 96/33978、 WO 96/33979、 WO96/33980、 WO 96/33981、 WO 97/30034和WO 97/38994公开了某些在4-，含苯氨基取代基且，6-和/或7-位有取代基的会唑啉衍生物，它们具有
欧洲专利申请EP 837 063公开了芳基取代的4-氨基喹唑啉衍生物，其在喹唑啉环的6-或7-位具有包含芳基或杂芳基的部分。据称这些化合物适用于治疗过度增殖性紊乱。
国际专利申请WO 97/30035和WO 98/13354公开了某些7-取代的4-苯氨基喹唑啉，其是血管内皮生长因子受体受体酪氨酸激酶抑制剂。
WO 00/55141公开了 6，7-取代的4-苯氨基喹唑啉化合物，其特征在于6-和/或7-位的取代基具有酯连接部分(RO-CO)。
WO 00/56720公开用于治疗癌症或变应性反应的6，7-二烷氧基-4-苯氨基会唑啉化合物。
WO 02/41882公开了 6-和/或7-位被吡咯烷基-烷氧基或哌咬基-烷氧基取代的4-苯氨基喹唑啉化合物。
WO 03/0822卯公开了某些6，7-取代的4-苯氨基奮唑啉化合物具有受
基l-6-[l-(叔-丁氧基羰基)-哌啶-4-基-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉。

发明内容
申请人现已令人惊奇地发现，修饰側链以及任选地向苯氨基增加其它取代基产生了具有增强活性的所选化合物组，其中化合物具有良好的erbB2激酶抑制作用以及EGF抑制作用，使得它们特别适于临床施用于治疗涉及这两种激酶的肿瘤。
无意暗示本发明公开的化合物仅因为对一种生物学过程作用而具有药学活性，但是相信本发明化合物通过抑制一种或多种受体酪氨酸激酶erbB家族提供抗肿瘤作用，所述受体酪氨酸激酶erbB家族参与导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。特别地，认为本发明化合物通过抑制EGFR和/或erbB2受体酪氨酸激酶提供抗肿瘤作用。氧 基}-3-腈基-喹啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基} 哌啶-4-基氧基}-3-腈基-喹啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1- {2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基} 哌啶-4-基氧基}-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2_氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基1氧基} -3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-6-{1-{2-(二乙基氨基)乙氧基羰基}哌啶-4-基
氧基} -7-曱氧基-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-{2_(吗啉-4-基)乙氧基羰基}哌啶 -4-基氧基}-3-腈基-喹啉；以及
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(4-甲基哌啶-l-基)乙氧基羰基)
哌啶-4-基氧基}-3-腈基-喹啉； 或其药学上可接受的盐。
40.根据前述项目任一项的喹啉衍生物的制备方法，其包括，或者 方法(a)式II化合物
其中Rl、 X2、 R5和n具有如项目1定义的任何含义除了需要时保护任 何功能基团，
与式III化合物反应
其中W和m具有如前定义的任何含义除了需要时保护任何功能基团，且 Lg是可替换基团，
方法(b)修饰另一种式I喹啉衍生物或其药学上可接受盐的取代基或 引入取代基，化合物如前定义除了需要时保护任何官能团，
方法(c)式IV化合物<formula>formula see original document page 21</formula>
其中R1、 X1、 RS和n如式I的相关定义，与式V化合物反应:<formula>formula see original document page 21</formula>
其中W如上定义且Lg是可替换基团(例如卣素如氯或溴)；
方法(d)除去式I喹啉衍生物或其药学上可接受盐的保护基；
方法(e)上述定义的式II化合物与上述定义的除了 Lg是OH的式III
化合物在Mitsunobu条件下反应 方法(f)为了制备其中R、^是羟基的式I化合物，裂解其中 R、X1是(1-6C)烷氧基的式I喹啉衍生物； 方法(g)为了制备其中W是0的那些化合物，使式VI化合物<formula>formula see original document page 21</formula>其中R2、 115和n具有如项目1定义的任何含义除了需要时保护任何官能 团，与式R、Lg化合物反应，其中W具有如前定义的任何含义除了需要 时保护任何官能团以及Lg是可替换基团；
方法(h)为了制备其中R1包含(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或 (l-6C)烷基氨基或取代的(l-6C)烷基氨基的式I化合物，适当时烷基化其 中R1包含羟基或伯胺或仲胺基团的式I喹啉衍生物；
方法(i)为了制备其中R'被基团T取代的式I化合物，其中T选自(l-6C) 烷基氨基、二-[ ( l-6C )烷基氨基、(2-6C)烷酰基氨基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)
卜g烷基亚磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基
使得式VII化合物:
其中R2、 R5、 X1、 n和m具有如项目1定义的含义除了需要时保护任何 官能团，W是如此处定义的W基团除了任何的T基团被Lg替换，且 Lg是可替换基团(例如氯或溴)，与式TH化合物反应，其中T如上定义 除了需要时保护任何官能团； 方法(j)式VIII化合物
其中R1、 R2， X1和m具有如项目1定义的任何含义除了需要时保护任何 官能团以及Lg是如前所述可替换基团， 与式IX的苯胺反应
其中R5和n具有如前定义的任何含义除了需要时保护任何官能团；与该
方法G)相关的上述那些；
方法(k)使式X化合物
22其中R5、 X1、 R1和n如项目1定义除了需要时保护任何官能团，且其中 Lg是离去基团，与式R、OH醇反应，其中112如项目l定义；
方法(l)对于其中W包括亚式(i)基团的化合物，使式XI化合物
,(R5)n
其中R'、 X1、 R5和n如前定义，R"是(1-6C)烷基，且Lg是离去基团， 与式R3R4NH化合物反应，其中RS和RA如前亚式(i)的相关定义； 以及在任何所述方法之后，除去存在的任何保护基团。
41. 一种药物组合物，其含有如项目l-39任一项定义的式I会啉衍生 物或其药学上可接受的盐并联合由药学上可接受的稀释剂或载体。
42. 如项目l-39任一项定义的式I奮啉衍生物或其药学上可接受的盐 作为药物的应用。
43. 如项目l-39任一项定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接受的盐 在制备用于在温血动物体内产生抗增殖作用的药物的用途。
44. 一种在需要该治疗的温血动物体内产生抗增殖作用的方法，包括 给予所述动物如项目1-39任一项定义的式I喹啉衍生物或其药学上可接 受的盐。
45. 如项目40定义的式VI、 VII、 X或XI化合物。 [发明详述
本发明第一方面提供下式I喹啉衍生物
23<formula>formula see original document page 24</formula>
其中n是0、 1、 2或3，
各RS独立选自卣素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨磺酰基、 三氟甲基、(l-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C) 链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(l-6C)垸硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基，(l-6C) 烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)烷基l氨基、(l-6C)烷氧基羰基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-(l-6C)烷基氨磺酰基、C (O) NR6R7, 其中116和117独立选自氢、任选取代的(1-6C)烷基、任选取代的(3-8C)环 烷基或任选取代的芳基，或W和1^7与它们所连接的氮一起形成可包含其 它杂原子的任选取代杂环；
f是直接的键或O;
R1选自氢和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任选被一个或多个取代基取 代，其可以相同或不同，选自羟基和卤素，和/或选自氨基、硝基、羧基、 氰墓、卣素、(l-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(2-8C)链烯基、(2-8C) 链炔基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C) 烷基氨基、二-[(l-6C)烷基氨基、氨基曱酰基、N- (l-6C )烷基氨基曱酰基、 N，N-二-[(l-6C )烷基氨基甲酰基、(2-6C )烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、 (2-6C)烷酰基氨基、N-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(l-6C)烷氧基羰基、 氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(l-6C)烷基氨磺酰基、(l-6C) 烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基的取代基；
R"是(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基或(2-6C)链炔基，任何上述基团可任选 被下列取代氟、(14C)烷氧基、(14C)烷硫基、(14C)烷基亚磺酰基、 (l-6C)烷基磺酰基、或亚式(i):<formula>formula see original document page 24</formula> (i)
其中m是0、 1、 2或3;W和W独立选自氢或(1-6C)烷基，
或RS和R"与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5和6元杂环，其 任选包含其它选自氧、S、 SO或S(0)2或NR8的杂原于，其中RS是氬、 (l-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(l-6C)烷基磺酰基或(l-6C)烷
其中n是0、 1、 2或3，
各RS独立选自卣素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨磺酰基、 三氟曱基、(l-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(l-6C)烷氧基、 (2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰 基、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二- [(l-6C)烷基]氨基、(l-6C) 烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-[(l-6C)烷基氨磺酰基、 C(0)NR6R7,其中W和R、虫立选自氢、任选取代的(1-6C)烷基、任选取 代的(3-8C)环烷基或任选取代的芳基，或W和R"与它们所连接的氮一起 形成可包含其它杂原子的任选取代杂环；
^是直接的键或O;
R1选自氢和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任选被一个或多个取代基取 代，其可以相同或不同，选自羟基和卣素，和/或选自氨基、硝基、羟基、 氰基、商素、(l-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(2-8C)链烯基、(2-8C) 链炔基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C) 烷基氨基、二-[(l-6C)烷基氨基、氨基甲酰基、N- (l-6C )烷基氨基甲酰基、 N，N二-[ (l-6C)烷基]氨基曱酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C ) 烷酰基氨基、N-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(l-6C)烷氧基羰基、氨磺 酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(l-6C)烷基氨磺酰基、(l-6C)烷 磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基的取代基；
W是(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基或(2-6C)链炔基，任何上述基团可任选
本发明另一方面提供下式I喹啉衍生物:被下列取代氟、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基、 (l-6C)烷基磺酰基、或亚式(i):
/N—(CH2)m——
R3
①
其中m是l、 2或3;
R3和R4虫立选自氢或(1-6C)烷基，
或RS和R"与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5和6元杂环，其 任选包含其它选自氧、S、 SO或S(0)2或NR8的杂原子，其中R8是氢、 (l-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(l-6C)烷基磺酰基或(l-6C)烷 基羰基；
在本说明书中， 一般性术语"烷基"包括直链和支链烷基例如丙基、异 丙基和叔丁基以及(3-7C)环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和 环庚基)。但是提到诸如"丙基"的具体烷基时仅指直链型基团，提到诸如 "异丙基"的具体支链烷基时仅指支链型基团，提到的具体环烷基时，例如 "环戊基"仅指5-元环，类似的约定应用于其它一般性术语，例如(1-6C) 烷氧基包括甲氧基、乙氧基、环丙氧基和环戊氧基，(l-6C)烷基氨基包括 甲基氨基、乙基氨基、环丁基氨基和环己基氨基，二[(1-6C)烷基)氨基包 括二曱基氨基、二乙基氨基、N-环丁基-N-曱基氨基和N-环己基-N-乙基
氛基o
术语"芳基"是指芳香烃比如苯基和萘基。术语"杂环的"和"杂环"包括 可以是单-和双环且包含3-15个原子的环结构，其中至少一个原子且适当 地l-4个原于是氧、硫和氮杂原子。环可以是芳香的、非芳香的和部分芳 香的，即稠合环系的一个环可以是芳香的而另一个是非芳香的。这样环系 的具体例子包括呋喃基、苯并呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氢吡喃基、噻 吩基、苯并噻吩基、吡咬基、哌咬基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹 啉基、1，2，3，4-四氢异会啉基、吡溱基、哌溱、嘧啶基、峻溱基、喹喔啉基、 喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吡咯烷基、吲哚基、二氢吲哚基、咪唑基、 苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并恶唑基、异噁唑基、噻唑基、 苯并噻唑基、异噻唑基、吗啉基、4H-l，4-氧氮杂萘基、4H-1，4-苯并噻嗪 基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三哇基、噁二唑基、furazanyl、噻二唑基、四唑 基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁 烷基、四氢吡喃基、氧杂庚环基、oxazepanyl、四氮-l，4-噻溱基、l，l画二
26氧代四氢l，4-噻嗪基、高膝咬基、高派溱基、二氢吡咬基、四氢吡咬基、 二氢嘧《基、四氢嘧免基、四氢噻吩基、四氢硫>^吡喃基和石危代吗啉基。
杂环基的具体例子包括四氢吡喃基、四氢呋喃基或N- (l-6C )烷基吡 咯烷或N-烷基(1-6C)哌啶。
当环包括氮原子时，其可具有氢原子或取代基比如如果需要时为 (l-6C )烷基以满足氮的价键需要或它们可通过氮原子与其它结构相连。杂 环基团内的氮原于可被氧化为N-氧化物。
通常，该化合物显示合意的物理性质比如高溶解性同时保持高抗增殖 活性.此外，本发明的许多化合物在hERG测定中没有活性或仅有弱活 性。
应当理解的是在某些以上定义的式I化合物范围内可能存在一个或多 个不对称碳原子的旋光性或外消旋形式，本发明包括在其定义内的具有上 述活性的任何这样的旋光性或外消旋形式。可以通过有机化学领城众所周 知标准技术合成旋光性形式，例如利用旋光性初始原料或通过拆分外消旋
形式而制备。类似地，上述活性可以采用下文中的标准实验室技术评价。 还应当理解的是本发明包括在其定义内的具有抗增殖活性的所有式I
化合物的互变异构体形式。
还应当理解的是某些式I化合物可能存在溶剂化物形式以及非溶剂化
物形式，例如水合物形式，本发明包括所有这样的具有抗增殖活性的溶剂
化物形式。
还应当理解的是某些式I化合物可能存在多种晶型，本发明包括所有 这样的具有抗增殖活性的形式。
以上涉及一般性基团的合适值包括下述的那些值。
本说明书中此前或此后所定义的任一R1、 R2、 113或议5基团的适当值 包括
对于卤素 氟、氯、溴和碘；
对于(1-6C)烷基 曱基、乙基、丙基、异丙基、叔
丁基、戊基和己基;
对于(1-4C )烷基:
甲基、乙基、丙基、异丙基和叔 丁基；
对于(1-6C )烷氧基
曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙
氧基和丁氧基；
对于(2-8C)链烯基:
乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁
27对于(2-8C)链炔基
对于(2-6C)链烯基氧
对于(2-6C)链炔基氧
对于(1-6C)烷硫基
对于(1-6C)烷基亚磺酰基
对于(1-6C)烷基磺酰基
对于(1-6C)烷基氨基
对于二-[(l-6C)烷基氨基
对于(1-6C)烷氧基羰基
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰 基
对于N，N-二- [ ( l-6C )烷基
氨基甲酰基
对于(2-6C)烷酰基 对于(2-6C)烷酰基氧 对于(2-6C)烷酰基氨基 对于N-(l-6C)烷基-(2-6C)烷
醜基風基
对于N-(1-6C)烷基氨磺酰 基
对于N，N-二-[(l-6C)烷基氨 磺酰基
对于(1-6C)烷磺酰基氨基 对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷 磺酰基氨基 对于羟基-(l-6C)烷氧基
烯基；
乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基； 乙烯氧基和烯丙氧基； 乙炔氧基和2-丙炔氧基； 曱硫基、乙硫基和丙硫基； 曱基亚磺酰基和乙基亚磺酰基； 曱基磺酰基和乙基磺酰基； 甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙 氨基和丁氨基；
二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-曱基氨基和二异丙氨基； 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧 基羰基和叔-丁氧基羰基；
N-曱基氨基甲酰基、N-乙基氨基
曱酰基、N-丙基氨基曱酰基和N-
异丙基氨基曱酰基；
N，N-二甲基氨基曱酰基、N-乙基
-N-曱基氨基曱酰基和N，N-二乙
基氨基甲酰基；
乙酰基、丙酰基和异丁酰基；
乙酰氧基和丙酰氧基；
乙酰氨基和丙酰氨基；
N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨
基；
N-曱基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰 基和N-异丙基氨磺酰基； N，N-二甲基氨磺酰基和N-甲基 -N-乙基氨磺酰基； 曱磺酰基氨基和乙磺酰基氨基； N-甲基曱磺酰基氨基和N-甲基乙 磺酰基氨基；
羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、1-羟基乙氧基和3-羟基丙氧基。应理解为，当r1是被例如氨基取代的(1-6C)烷基例如是2-氨基乙基 时，是(1-6C)烷基与基团XM目连(或者当Xi是直接键时与奮啉环相连).
在本说明书中使用(l-4C)烷基时，应该理解为这样的基团是指包含最 多4个碳原子的烷基。熟练技术人员能够理解这样的基团的代表性例子是 上述(1-4C)烷基中包含最多4个碳原子的例子，例如甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基和叔丁基。类似地，(l-3C )烷基是指包含最多3个碳原子 的烷基比如曱基、乙基、丙基和异丙基.类似的约定适用于上述其它基团， 例如(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基和(2-4C)烷酰基。
在式I化合物中，氢原子存在于会啉环的2、 5和8位。
式I化合物的合适的药学上可接受的盐为例如式I化合物的酸加成 盐，例如与无机或有机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或 马来酸的酸加成盆；或者例如有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属 或碱土金属盐比如钙盐或镁盐、铵盐或与有机碱比如曱胺、二甲胺、三甲 胺、哌啶、吗啉或三-(2-幾基乙基)胺的盐。
n的具体例子是l、 2或3,合适地是2或3。
合适地，各rs独立逸自卣素、三氟甲基、(i-c)烷基，(2-sc)链烯基，
(2-8C)链炔基或C(O) NR6R7基，其中116和r7如上定义。 特别地，各rs独立选自卣素比如氯或氟。
当116和117不是氢时，其具体的取代基包括卣素、硝基、氰基、羟基、 氨基、羧基、氨基曱酰基、氨磺酰基、三氟曱基、(2-8C)链烯基、(2-8C) 链炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(l-6C) 烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二 -[(1-6C)烷基氨基、(l-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基曱酰基、N，N-二-[(l-6C)烷基氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-(l-6C)烷 基氨磺酰基、(3-8C)环烷基、芳基和杂环基。
W和W的芳基取代基的具体例于包括苯基或萘基，特别是苯基。 R6和R7的杂环取代基的具体例子包括5或6元杂环比如呋喃基、四 氢呋喃基、噻吩基、吡咬基、哌咬基、吡嗪基、哌漆基、嘧咬基、哒嗪基、 吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、瘗唑基、异噻 唑基、吗啉基、1 ，2，3-三唑基、1，2，4-三哇基、噁二唑基、furazanyl、噻二 唑基或四唑基。
当116和117与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环时，其例
29如是5或6元环，其是饱和的或不饱和的.具体的例子包括哌啶基、吡咯 烷基、吗啉基或硫代吗啉基。可供选择的，W和R〃一起形成(3-6C)链烯 基。
W和R"与它们所连接的氮原于一起形成的杂环可被上述与W和R7 相关的任一基团取代。此外，这些环可被一个或多个(1-6C)烷基取代，其 自身可任选被一个或多个选自下面的墓团取代卣素、硝基、氰基、羟基、 氨基、羧基、氨基曱酰基、氨磺酰基、三氟曱基、(2-8C)链烯基、(2-8C) 链炔基、(l-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(l-6C) 烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二 -(1-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基曱酰基、N，N-二-[(l-6C)烷基]氨基曱酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基或N，N-二-[(l-6C)烷 基氨磺酰基。
当116或117不是氢时，其例示性取代基是氰基、羟基、(2-8C)链烯基、 (2-8C)链炔基、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基氨基、芳基比如 苯基或杂环基比如呋喃基，此外，当1^和117与它们所连接的氮原于一起 形成环时，(l-6C)烷基比如甲基。
当n是l、 2或3时， 一个RS基团适当地在苯环邻-(2-)位。 当n是l、 2或3时， 一个RS基团适当地在苯环间-(3-)位。 因此，当n是l时，W基团适当地在苯环邻-(2-)位或间-(3-)位。 在本发明另一方面，当n是2时，第一个RS基团适当地在苯环间-位，第二个R5基团适当地在苯环邻-位或对-位，由此该环在苯环的2-和
3- 或者3-和4-位具有取代基。
在本发明另一方面，当n是2或3时，第一个RS基团适当地在苯环 邻-位，第二个RS基团适当地在间-位，以及任选地(当n是3时)，笫三个 R5基团适当地在苯环对-位。由此，当n是2时，该环适当地在苯环的2-和3-位具有取代基，当n是3时，该环适当地在苯环的2-、 3-和4-位具 有取代基。
申请人已惊奇地发现在苯环的2-和3-位或2-、3-和4-位具有取代基(例 如卤素取代基)的喹啉衍生物较苯环的3-和4-位具有取代基的喹唑啉衍生 物赋予了化合物增强的活性，这些化合物在细胞测定中对抗erbB2和/或 EGFR(特别是erbB2)的效力提高了.据信在苯环的2-和3-位或2-、 3-和
4- 位具有取代基(例如卣素取代基)的喹啉衍生物在体内对抗erbB2和/或 EGFR(特别是erbB2)的效力也将提高。适当地，当n是2或3时，各RS基团是相同或不同的卣原子比如氯 或氟。适当地，至少一个RS基团是氟，至少一个氟适当地位于苯环的邻 -(2-)位。
适当地，当n是2时，各RS基团是相同或不同的离原子。特别地， 一个R5基团是氯，且优选位于其所相连苯环的间-(3-)位，另一个R5基团 是氟，其优选位于苯环的邻-(2-)位或对-(4-)位(优选邻-(2-)位)。
适当地，当n是3时，各RS基团是相同或不同的卣原子。特别地， 一个R5基团是氯，且优选位于其所相连苯环的间-(3-)位，其它两个R5基 团各自是氟，其优选分别位于苯环的邻-(2-)位和对-(4-)位。
由此式I中亚式(ii)基团
其中，(a)—个R"或RU是氢且另一个是卣素比如氯或氟，特别是氟，以 及R11是卣素比如氯或氟，特别是氯，或者(b)RW是卤素比如氯或氟，特 别是氟，R"是卤素比如氯或氟，特别是氯，以及R"是氢或卤素如氯或 氟，特别是氟，或者(c)RW是氟，R11是氯，以及RU是氢或氟。特别地， R10、 R11和R"如(b)和/或(c)中定义.
在一种实施方案中，当n是2时，各R5基团是相同或不同的卤原子(比 如氟和/或氯)且第一个RS基团位于苯环邻-位且第二个R5位于间-位，此 时RZ不是(任选取代的)(1-6C)烷基.特别地，W不是任选被氟、(l-6C)烷 氧基或亚式(i)取代的(l-6C)烷基
其中，m是0且RS和R"独立选自氢或(l-4C)烷基。 适当地，X1是氧。
特别地，R1选自氢、(l-6C)烷基和(l-6C)烷氧基(l-6C)烷基，其中
的具体例子为亚式(iii)基团:
N—(CH^
31R1中任一(1-6C)烷基任选含有一个或多个(适当为l或2)羟基或卣素取代 基。更特别地，F^选自(1-6C)烷基，优选(1-4C)烷基且更优选(l-2C )烷基。 例如，Ri可以是曱基。
例如，R'-X'-选自曱氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2,2-三氟 乙氧基或3-羟基-3-曱基丁氧基。
特别地，R^X-选自氬、(l-4C)烷氧基和(l-4C )烷氧基(1-4C )烷氧基。 例如，R"-X-选自氢、曱氧基、乙氧基和2-曱氧基乙氧基。
适当地，RZ是(1-6C)烷基(特别是(1-3C)烷基、更特别地是(1-2C)烷基)， 其任选被氟、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基、(l-6C) 烷基磺酰基或如上定义的亚式(i)取代。R2的取代基的具体例子是如上定 义的亚式(i)。
特别地，W是(1-3C)烷基比如曱基或乙基，其任选被如上定义的亚式 (i)取代。当W包含亚式(i)取代基时，m适当地是0、 l或2。
当W包含亚式(i)取代基时，m适当地是l或2，且特别是2。在另一 方面，m是0或1。
当R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选包含其它杂原子的饱 和5或6(优选6)元杂环时，其适当地包含选自O和NRS的其它杂原子， 其中RS如式I的相关定义。
当R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选包含其它杂原子的饱 和5或6元杂环时，其适当地含有吡啶环、吗啉环、哌啶环或哌溱环，任 选在可能的氮原于处被如式I相关定义的RS取代。R8基团的具体例子包 括(1-3C)烷基比如甲基；(l-3C )烷基磺酰基比如曱基磺酰基；(l-3C)烷基 羰基比如乙酰基；(2-4C)链烯基比如烯丙基；或(2-4C )链炔基比如丙炔基。 特别地，R8是(1JC )烷基比如曱基。
可供选择地，W和W基团可适当地独立选自(1-6C )烷基，特别是 (l-3C)烷基比如甲基和乙基。例如，在一方面，各113和114基团可以适当 地是(1-3C)烷基比如W和W基团各自可以是乙基。
W基团的具体例子包括甲基、2-(吡咯烷-l-基)乙基、2-(二甲基氨基) 乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(哌啶基)乙基、2-(吗啉-4-基)乙基或2- (4-甲基哌啶-l-基)乙基。更具体地，W基团的例子包括曱基、2-(吡咯烷-1-基乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(哌啶-l-基)乙基、2-(吗啉-4-基)乙基或 2- (4-甲基哌嗪-l-基)乙基。在一个具体的实施方案中，W是甲基。在一个可供选择的实施方案 中，R2选自2-(哌啶-l-基)乙基、2- (4-甲基旅溱-l-基)乙基和2-(吡咯烷 -l-基)乙基，具体地112是2-(吡咯烷-1-基)乙基。在另一个可供选择的实施 方案中，W选自2-(二曱基氨基)乙基和2-(二乙基氨基)乙基。在另一个可 供选择的实施方案中，R"是2-(吗啉-4-基)乙基。
式I化合物的具体例子是式IA化合物
其中W如上式I的相关定义，R1G、 R11和R"如上亚式(iii)的相关定义, 以及R"选自氢、曱氧基、乙氧基和2-曱氧基乙氧基，特别是甲氧基。
式I化合物的其它特别例子是式IB和IC化合物
其中W如上式I的相关定义，且R"选自氢、甲氧基、乙氧基和2-曱氧 基乙氧基，特别是曱氧基。
式I化合物的其它特别例子是式ID化合物
其中:RSa和RSb独立选自卣素(例如氟和/或氯)；
^是直接的键或O;
R1选自氢和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任选被一个或多个取代基取 代，其可以相同或不同，选自羟基和卣素，和/或选自下列的取代基氨 基、硝基、羧基、氰基、离素、(l-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(2-8C) 链烯基、(2-8C)链炔基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基、(l-6C)烷基 磺酰基、(l-6C)烷基氨基、二-[(l-6C)
烷基氨基、氨基曱酰基、N-(l-6C )烷基氨基甲酰基、N，N 二-[( l-6C)烷 基氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、 N-(l-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(l-6C)烷氧基羰基、氨磺酰基、N-(1-6C) 烷基氨磺酰基、N,N-二-[(l-6C)烷基氨磺酰基、(l-6C)烷基磺酰氨基和 N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基；
RZ是(1-6C)烷基，其中该(1-6C)烷基任选被氟、(l-6C)烷氧基或亚式 (iv)基团取代
/—
(iv)
其中W和I^基团独立选自氢或(1-4C)烷基，或RS和R"与它们所连接的 氮原于一起形成饱和的5和6元杂环，其任选包含其它选自氧、S、 SO 或S(0)2或NR8的杂原子，其中118是氢、(l-4C )烷基或(1-4C )烷基磺酰 基；或其药学上可接受的盐。
在式ID化合物中，W基团适当地是(1-6C)烷基，特别是未取代的 (l-6C)烷基。例如，W基团可以是曱基或乙基，特别是甲基。
在式ID化合物中，f适当地是氧。Ri适当地选自氬和(l-6C)烷基， 其中R1中的任一(1-6C)烷基任选含有一个或多个(适当地1或2)羟基或卣 素取代基。更特别地，R1选自(1-6C)烷基，特别是(l-4C)烷基更特别是 (l-2C)烷基。例如，R'可以是曱基。式ID化合物中R^X1的具体例子是 甲氧基。
对于本领域技术人员而言显然本发明特别新颖的化合物包括式I化 合物(包括IA、 IB、 IC和ID)，除非另有说明，其中各R1、 R2、 R3、 R5、 X1、 m和n具有前述任一含义。
式I会啉衍生物例如包括一个或多个
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基1氧基}-3-腈基-会啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基) 哌啶-4-基氧基)-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{l-2-(N，N-二曱基氨基)乙氧基羰基) 哌啶-4-基氧基}-3-腈基-喹啉；
4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基} 哌咬-4-基氧基} -3-腈基-会啉；
4- (3-氯苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基1氧基} -3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2，4- 二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(曱氧基羰基)哌咤-4-基氧 基} -3-腈基-喹啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-([l-口-(吡咯烷-l-基)乙氧基羰基} 哌啶-4-基氧基}-3-腈基-喹啉；
4-(3-氯- 2，4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基} 哌啶-4-基j氧基}-3-腈基-喹啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{ [1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶 -4-基1氧基} -3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-6-{ [1-{2-(二乙基氨基)乙氧基羰基}哌啶-4-基] 氧基} -7-甲氧基-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{1-{ 2-(吗啉-4-基)乙氧基羰基}哌啶 -4-基氧基} -3-腈基-喹琳；以及
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{ [1-{ 2-(4-甲基哌啶-l-基)乙氧基羰
基}哌啶-4-基!氧基} -3-腈基-喹啉； 或其药学上可接受的盐。
式I化合物的优选例子例如包括一个或多个
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基} -3-腈基-会啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6- { [1-{ 2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基} 哌啶-4-基氧基} -3-腈基-会啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基} -3-腈基-会啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基} 哌啶-4-基氧基} -3-腈基-喹啉；4-(3-氯-2，4- 二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-{2-哌啶-1-基)乙氧基羰基} 哌啶-4基1氧基} -3-腈基-喹啉
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{1-{ 2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶 -4-基氧基} -3-腈基-喹啉
4- ( 3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-{2-(二乙基氨基)乙氧基羰基}哌啶-4-基
氧基} -7-曱氧基-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吗啉-4-基)乙氧基羰基}哌啶 -4-基氧基} -3-腈基-喹啉；以及
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{1-{2-( 4-甲基哌啶-1-基)乙氧基羰 基}哌啶-4-基氧基} -3-腈基-会啉；
或其药学上可接受的盐。
式IA喹啉衍生物的特别例子包括一个或多个
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基1氧基} -3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{(1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌 啶-4-基1氧基} -3-腈基-喹啉；
4一 (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基_6-{1-2- ( N，N-二曱基氨基)乙氧基羰基) 哌啶-4-基1氧基}-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基)哌 啶-4-基1氧基}-3-腈基-喹啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基氧基} -3-腈基-全啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-UH2-吡咯烷-l-基)乙氧基羰基} 哌咬-4-基1氧基}-3-腈基-喹啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6- {[1_{2-哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌 啶-4-基氧基)-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶 -4-基氧基}-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-6- {1-(2-(二乙基氨基)乙氧基羰基}哌啶-4-基
氧基}-7-甲氧基-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{ [1-{ 2-(吗啉-4-基)乙氧基羰基)哌啶 -4-基]氧基}-3-腈基-喹啉；以及
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{1-{2- (4-甲基哌啶-1-基)乙氧基羰基}
36哌啶-4-基氧基}-3-腈基-奮啉； 或其药学上可接受的盐。
式IB全啉衍生物的特别例子包括一个或多个
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(曱氧基羰基)哌啶-4-基]氧基} -3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌 啶-4-基氧基}-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-Ul-2-(N, N-二曱基氨基)乙氧基羰基) 哌啶-4-基]氧基}-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶 -4-基氧基}-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-{2-(二乙基氨基)乙氧基羰基}哌啶-4-基1氧 基}-7-甲氧基-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-{2-(吗啉-4-基)乙氧基羰基}哌啶 -4-基1氧基}-3-腈基-喹啉以及4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-{2- (4-甲基哌啶-l-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基氧基}-3-腈基-喹啉；
或其药学上可接受的盐。
式IC会啉衍生物的特别例子包括一个或多个
4- (3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基氧 基}-3-腈基-喹啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基} 哌啶-4-基氧基}-3-腈基-喹啉；以及
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌 啶-4-基氧基}-3-腈基-喹啉
或其药学上可接受的盐.
式ID会啉衍生物的特别例子包括一个或多个
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(曱氧基羰基)哌啶-4-基氧基}画3画 腈基國会啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌 啶-4-基]氧基}-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-2- ( N，N-二曱基氨基)乙氧基羰基) 哌啶-4-基氧基}-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基哌啶-4-基1氧基} -3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-{2-(二乙基氨基)乙氧基羰基}哌啶-4-基氧基} -7-甲氧基-3-腈基-喹啉；
4- (3-氯-2-苯氛基)-7-曱氧基-6-{1-{2-(吗啉-4-基〕乙氧基羰基}哌啶-4-基1氧基}-3-腈基-喹啉；以及
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-孓甲氧基-6-{1-(2- (4-甲基哌啶-l-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基氧基}-3-腈基-喹啉；
或其药学上可接受的盐。
式I全啉衍生物的合成
本发明另一方面提供了式I喹啉衍生物或其药学上可接受盐的制备方法。将理解为在某些如下方法中某些取代基可能需要保护以方法它们进行不需的反应。熟练的化学家将理解何时需要该保护、如何将这样的保护基置于合适位置以及随和如何脱去。
有关保护基的实例可参见许多有关该内容的普通教材，例如TheodoraGreen所著的'Protective Groups in Organic Synthesis，( JohnWiley&Sons出版)。保护基的除去可通过文献中所述的任何常规方法或技术熟练化学家所知的适合除去所讨论的保护基的方法进行，所选择的此类方法应能除去保护基，同时对分子的其它基团的干扰减至最小。
因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基等基团，在以上所提及的某些反应中可能需要保护所述基团。
对氨基或烷基氨基的适合的保护基团为例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基、烷氧基羰基(如曱氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基(如苄氧基羰基或芳酰基(例如苄酰基)。上述保护基的脱保护条件必须随所选择的保护基而变化。因此，诸如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基的酰基例如可通过用适当的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或钠)水解除去。或者，诸如叔-丁氧基羰基的酰基例如可通过用适当的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理除去，诸如节氧基羰基的芳甲氧基羰基例如可通过经催化剂(如被钯碳)氢化或通过用路易斯酸(如三(三氟乙酸)硼)处理除去。伯氨基的其它适合的保护基为例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺(如二甲氨基丙胺)处理或者用肼处理除去。
羟基的合适保护基团为例如酰基，例如烷酰比如乙酰基、芳酰基(例如节酰基)或芳基甲基(如节基)。上述保护基的脱保护条件必须随所选择的保护基而变化。因此，诸如烷酰基或芳酰基的酰基例如可通过用适当的碱如碱金属氮氧化物(如氢氧化锂或钠)或氨水解除去。或者，诸如千基的芳甲基例如可通过经催化剂(如被钯碳)氢化除去。
羧基的合适保护基团为例如成酯的基团，例如曱基或乙基，其可通过用碱如氢氧化钠水解除去，或者例如叔丁基，其可通过用酸如有机酸(如三氟乙酸)处理除去，或者例如千基，其可通过经催化剂(如被把碳)氢化除去。
还可用树脂作为保护基。
可采用化学领城熟知的常规技术，在所述合成的任何方便的步骤中除去保护基。
可通过适用于制备化学相关化合物的已知的任何方法制备式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。用于制备式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐的这些方法提供了本发明的另一特征，这些方法通过下列代表性实施例予以说明。必要的原料可通过有机化学标准方法获得(参见，例
如Advanced Organic Chemistry ( WHey誦Interscience )， Jerry March)。在附随的非限制性实施例中描述这些原料的制备。另外，可通过与那些说明的类似方法获得必要的原料，这些方法在有机化学家的普通技术能力之内。有关制备必需原料或相关化合物(可采用其形成必需原料)的信息还可在下列专利和申请中发现，其相关方法部分的内容在此通过引入结合到本发明中WO 94/27965、 WO 95/03283、 WO 96/33977、 WO 96/33978、W096/33979、 WO 96/33980、 WO 96/33981、 WO 97/30034、 WO 97/38994、WO 01/66099、 US5，252、 586， EP 520 722， EP 566 226、 EP602 851和EP
本发明还提供了通过如下方法(a)至(m)制备式I喹啉衍生物或其药学上可接受盐(其中除非另有说明，各变量定义如上)步骤(a)通过式II化合物其中R1、 X1、议5和n具有如上定义的任何含义除了需要时保护任何功能基团，与式III化合物反应
其中R2具有如上定义的任何含义除了需要时保护任何功能基团，且Lg是可替换基团，其中该反应在适当碱存在下方便地进行，且此后通过常规方法除去所存在的保护基。
易于替换的基团Lg例知是卣素、烷磺酰基氧基或芳磺酰基氧基团，例如氯、溴、曱磺酰基氧基、4-硝基苯磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基(适当的是曱磺酰基氧基、4-硝基苯磺酰基氧或曱苯-4-磺酰基氧基)。
该反应在碱存在下进行具有优势。适当的碱例如是有机胺碱如二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、三曱基吡啶、4-二曱基氨基吡啶、三乙胺、N-曱基吗啉或二氮杂双环[5.4.0十一-7-烯，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾.可供选择地，该碱例如是碱金属氢化物如氢化钠，碱金属或碱土金属酰胺，例如酸胺钠或二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠或足够碱性的碱金属卣化物如氟化铯和碘化钠.该反应在惰性溶剂或稀释剂存在下适当地进行，溶剂或稀释剂例如醇或酯如曱醇、乙醇、2-丙醇或乙酸乙酯，卤代溶剂如二氯甲烷、三氯曱烷或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二烷，芳香烃溶剂如甲苯，或适当的偶极非质子溶剂如N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-曱基吡啶烷-2-酮或二甲基亚砜.该反应在某一温度范围内如10-150'C(或溶剂沸点)方便地进行，适当地在20-卯""C。
特别适当的碱是氟化铯.该反应在惰性偶极非质于溶剂如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二曱基曱酰胺中适当地进行。
该反应适当地在25-85'C温度下进行.
方法(b)通过修饰式I会啉衍生物或其药学上可接受盐的取代基或引入取代基，化合物如前定义除了需要时保护任何官能团，并在此后通过常规方法除去任何保护基。
本领域已知将取代基转化为其它取代基的方法。例如烷硫基可被氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，氰基还原为氨基，硝基还原为氨基，羟基经烷基化为甲氧基，溴基转化为烷硫基，氨基可经酰化生成烷酰基氨基(例知与适当酰氯或酸酐反应)或烷酰基氧基可水解为羟基(例如乙酰氧基乙
40酰基可转化为羟基乙酰基)。方便地，作为制备式I化合物的最后步骤可
将一个R1基团转化为另 一个R1基团。方法(c)通过式IV化合物
其中R、 X1、 RS和n如式I的相关，与式V或VMt合物反应:
其中W如上定义，且Lg是可替换基团(例如卣素如氯或溴或1-咪唑基)。上述反应在适当碱(比如方法(a)中描述的那些，例如碳酸钾或二-异丙基乙胺)存在下和方便地在惰性溶剂或稀释剂(例如方法(a)中描述的惰性溶剂和稀释剂如乙腈、N，N-二曱基乙酰胺、甲醇、乙醇或二氯甲烷)存在下方便地进行。
方法(d)通过除去式I喹啉衍生物或其药学上可接受盐的保护基。公知除去保护基的适当方法并在本文中进行了讨论。例如为了生成其
中R1包含伯胺或仲胺的式I化合物，裂解其中R1包含^L保护的伯胺或仲
胺基团的相应式I化合物。
适当的氯基保护基例如是此前公开的任一氨基保护基。此前公开了裂
解这些氨基保护基的适当方法。特别地，适当的保护基是较低级烷氧羰基
比如叔丁氧基羰基，其可在常规反应条件比如酸催化水解下裂解，例如在
三氟乙酸存在下。
方法(e)通过上述定义的式II化合物与上述定义的式III化合物在Mitsunobu条件下反应，除了 Lg是OH,此后通过常规方法除去任何存在的保护基。
适当的Mitsunobu条件包括，例如，在适当三级膦和二-烷基偶氮二羧酸酯存在下、在有机溶剂如THF、或适当的二氯曱烷和0。C-60'。温度范围内适当地在环境温度下反应。适当的三级膦例如包括三-正-丁基膦或
卜g适当地为三-苯基膦.适当的二-烷基偶氮二羧酸酯例如包括偶氮二羧酸二
乙酯(DEAD)或适当地为偶氮二羧酸二-叔丁酯。Mitsunobu反应的细节包含在Tet. Letts., 31,699,(1990); The Mitsunobu Reaction, D.L， Hughes,Organic Reactions, 1992, Vol. 42,335-656 and Progress in the MitsunobuReaction ， D. L. Hughes ， Organic Preparations and ProceduresInternational, 1996, Vol. 28， 127-164中。
方法(f)通过裂解其中RV^是(1-6C)烷氧基的式I喹啉衍生物制备其中RV^是羟基的式I化合物。
该裂解反应可通过已知实现该转化的许多方法之一而完成。其中R1是(1-6C)烷基的式I化合物的裂解反应例如通过使用碱金属(1-6C)烷基硫化物如乙硫醇钠处理或使用碱金属二芳基磷化物如二苯基磷锂处理可完成。可供选择地，该裂解反应例如通过使用硼或铝三鹵化物如三溴化硼处理全唑啉衍生物或通过与无机酸如三氟乙酸反应而完成。这些反应在上述适当惰性溶剂或稀释剂存在下适当地进行。优选的裂解反应是使用吡啶盐酸盐处理式I的会啉衍生物。该裂解反应在例如10-200。C温度范围内适当地完成。有时可以在例如25-80。C温度下完成，但有时例如使用吡喧天酸盐脱保护时，通常在160-200。C熔化是适当的。
方法(g)为了制备其中X'是O的那些化合物，使式VI化合物
其中R2、 RS和n具有如上定义的任何含义除了需要时保护任何官能团，与式W-Lg化合物反应，其中R1具有如上定义的任何含义除了需要时保护任何官能团，Lg是可替换基团，其中该反在适当碱存在下方便地进行；随后通过任何常规方法除去存在的任何保护基。
适当的可替换基团，Lg，如前方法(a)中定义，例如是氯或溴。该反应在适当碱存在下适当地进行。适当溶剂、稀释剂或碱例如包括前述方法(a)相关的那些。可供选择地，Lg是羟基，该反应可在Mitsunobu条件下进行，如前方法(e)相关描述。方法(h)为了制备其中R1包含(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或 (l-6C)烷基氨基或取代的(l-6C)烷基氨基的式I化合物，适当时，在如前 方法(a)所述的适当碱存在下烷基化其中R1包含羟基或伯胺或仲胺基团的 式I喹啉衍生物。
适当的烷基化试剂例如本领域已知的烷基化羟基形成烷氧基或取代 的烷氧基、或烷基化氨基形成烷基氨基或取代的烷基氨基的任何试剂，例 如烷基或取代烷基的由化物，例如(1-6C)烷基氯化物、溴化物、碘化物， 方便地在如上定义的适当碱存在下、在如上定义的适当情性溶剂或稀释剂 且在例如10-140。C温度范围内方《更地在环境温度或 接近环境温度下。可使用类似方法将任选取代的(2-6C)烷酰基氧基、 (2-6C)烷酰基氨基和(l-6C)烷磺酰基氨基引入R1。
为了方便地制备其中R1包含(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨 基的式I化合物，可使用甲醛或(2-6C)烷基醛(例如乙醛或丙醛)实施还原 胺化。例如，为了制备其中W包含N-曱基的那些式I化合物，包含N-H 基团的相应化合物可以与曱醛在适当还原剂存在下反应。适当的还原剂例 如为氮化物还原剂例如甲酸、氢化铝碱金属化物如氢化铝锂或适当地为碱 金属硼氢化物如硼氢化钠、三曱氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。该 反应在适当情性溶剂或稀释剂例如用于较强还原剂如氢化铝锂的四氢呋 喃和乙醚或用于较弱还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠的二 氯曱烷或质子性溶剂如曱醇或乙醇中方便地进行。当还原剂是甲酸时，该 反应方便地使用甲酸水溶液进行。该反应在10-100'C比如70-90 'C温度范 围内或在接近环境温度下进行。方便地，当还原剂是曱酸时，NH基团上 防止烷基化的保护基比如叔丁氧基羰基(例如从合成起始原料时就已存在) 可在反应过程中就地除去。
方法(i)为了制备其中R4皮基团T取代的式I化合物，其中T选自(l-6C) 烷基氨基、二-(l-6C)烷基氨基、(2-6C)烷酰基氨基、(l-6C)烷硫基、(l-6C) 烷基亚磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基，使得式VII化合物
43其中R2、 R5、 X1 、 n和m具有如前定义的含义除了需要时保护任何官能 团，R，'是如本文定义的Ri基团除了任何的T基团被Lg替换，且Lg是可 替换基团(例如氯或溴，或芳基/(l-6C)烷基磺酸酯如曱磺酸酯)，与式TH 化合物反应，其中T如上定义除了需要时保护任何官能团； 随后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
该反应在适当碱存在下方便地进行。该反应在适当的惰性溶剂或稀释 剂中可方便地进行。适当碱、溶剂和稀释剂例如是方法(a)中所述的。该 反应在例如10-150。C、例如30-60'C的温度下适当地进行。
将理解为，在上述方法之前或紧随其后通过标准的芳香取代反应可引 入或通过常规官能团修饰可生成本发明化合物中某些不同的环取代基，这 些方法也包括在本发明的方法方面。这些反应和修饰例如包括通过芳香取 代反应引入取代基、还原取代基、烷基化取代基和氧化取代基。这些方法 的试剂和反应为化学领域所公知。芳香取代反应的具体离子包括使用浓硝 酸引入硝基、例如使用酰卣和路易士酸(如三氯化铝)在Friedel Crafts条 件下引入酰基；使用面代烷与路易士酸(如三氯化铝)在Friedel Crafts条 件下引入烷基；以及引入卣素基团。
方法(j)通过式VIII化合物
其中R1、 R2、 X1和m具有如前所述的含义除了需要时保护任何官能团 且Lg是如前所述可替换的基团，与式IX的苯胺反应
44<formula>formula see original document page 45</formula>其中R5和n具有如前所述的任何含义除了需要时保护任何官能团，且其 中该反应在适当酸存在下方便地进行，
随后通过常规方法除去存在的任何保护基团。 Lg代表的适当的可替换基团如前所述，特别是卣素如氯。 该反应在适当的惰性溶剂或稀释剂例如醇或酯如曱醇、乙醇、异丙醇 或乙酸乙酯，囟代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或 1，4-二噁烷，芳香溶剂如曱苯或偶极非质于溶剂如N，N-二曱基曱酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮乙腈或二曱基亚砜中方便地进行， 该反应在例如10-25(TC方便地在40-120'C温度范围内或在溶剂或稀释剂 的回流温度下方便地进行。方便地，式VIII化合物与式IX化合物在极性 溶剂如异丙醇、方便地在酸例如催化量酸存在下、在上述条件下反应。适 当的酸包括氯化氢气体的乙醚或二噁烷溶液以及氢氯酸，例如4M的氯化 氢二噁烷溶液。可供选择的，该反应在非极性溶剂如二噁烷或偶极非质子 溶剂如N，N-甲基乙酰胺或乙腈中在酸例如氯化氢气体的乙醚或二噁烷溶 液或氢氯酸存在下可方便地进行。
Lg是卤素的式VIII化合物，可与式IX化合物在酸存在下反应。在 该反应中，替换卣素离去基团Lg导致就地形成HLg酸并自催化该反应。 方便地，该反应在适当惰性有机溶剂例如异丙醇、二噁烷或N，N-二曱基 乙酰胺中进行。该反应适当的条件如上所述。
可供选择的，式VIII化合物可与式IX化合物在适当碱存在下反应。 适用于该反应的碱如前方法(a)中所述。例如，适当的碱是碱土金属酰胺 如二(三曱基曱硅烷基)酰胺钠。该反应在情性溶剂或稀释剂例如上述与方 法(j)有关的那些中方便地进行；
方法(k)为了制备其中m是l、 2或3的那些式I化合物，使式X化 合物X
其中R5、 X1、 Ri和n如前定义，且其中Lg是离去基团比如鹵素尤其是 氯或1-咪唑基，与式R、OH的醇反应，其中Ra如前定义。该反应在非 质子溶剂如DCM中在碱如三胺/吡咬存在下适当地进行。熟练的化学技 术人员显然将知晓适宜的温度。
方法(l)对于其中Ra包括亚式(i)基团的化合物，使式XI化合物
XI
其中R1、 X1、 R5和n如前定义，R"是(1-6C)烷基，且Lg是离去基团，
与式R3R4H化合物反应，其中W和R"如前亚式(i)的相关定义。此 时适当的离去基团Lg包括卣素如氯或烷基/芳基磺酸酯如甲磺酸酯。该反 应在碘源如碘化钾或四丁基碘化铵存在下在有机溶剂如二曱基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮或二曱基曱酰胺中适当地进行。适当地，使用过量的 Wl^NH胺。例如当Lg是氯时，这可有利地除去反应过程中形成的氯化 氲。适当地，可使用高温例如50-12(TC，例如约80'C。
本领域技术人员将理解，为在其它情况及某些场合以更方便的方式获 得本发明化合物，可以不同的次序进行以上所述的各个流程步骤，和/或 在整个路线中以不同的阶段进行各个反应(即采用与不同于上述具体反应 有关的中间体进行各化学转化)。
当需要式I的喹啉衍生物的药学上可接受的盐(例如酸加成盐)时，可 以采用常规的方法，例如通过使所述会啉衍生物与适当的酸反应获得。为 在制备过程中易于分离所述化合物，可制备非药学上可接受的盐的形式的
46化合物。然后通过常规技术修饰所得到的盐，生成所述化合物的药学上可 接受的盐。这些技术包括例如离子交换技术或在药学上可接受的相反离子
存在下再沉淀所述化合物的技术。例如，在适合的酸(如HC1)存在下再沉 淀，得到盐酸加成盐。
在本部分中，上述措辞"惰性溶剂"是指不会以不利地影响所需产品收 率的方式与起始原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。
起始原料的制备
式II化合物为可市售获得的或者可采用常规技术或与现有技术中描 述的类似的方法制备。尤其是以上所列的那些专利和申请，如WO 96/15118、 WO 01/66099和EP 566226。例如，可才艮据反应流程l制备式 II化合物
<formula>formula see original document page 47</formula>
其中R1、 X1、 R5、 Lg和n如前定义且Pg是羟基保护基。
(i)反应适于在惰性质于溶剂(如烷醇，例如异丙醇)、非质子溶剂(如二 氧六环)或偶极非质于溶剂(如N，N-二曱基乙酰胺)中，在酸(如乙醚或二氧 六环中的氯化氢气体或者盐酸)存在下，在上述方法(i)中所述的类似条件 下进行。
反应流程1或者，所述反应可在上述惰性溶别之一中，在碱(如碳酸钾)存在下便
利地进行。以上反应在范围为例如0-150'C内，适当在或接近反应溶剂的 回流温度下便利地进行。
(ii)在标准条件下裂解这些反应的Pg。例如，当Pg为烷酰基(如乙酰 基)时，可通过在甲醇制氨溶液存在下加热将其裂解。
式XII化合物为已知化合物或者可采用制备类似化合物的已知方法 制备。如果市售不能提供，式XII化合物可通过选自标准化学技术、类似 于合成已知结构相似化合物的技术或者类似于在实施例中所述的步骤的 方法进行制备。例如，Houben Weyl中描述的标准化学技术。例如，采用 反应流程2中说明的方法可制备式XII化合物，其中R'-X'为曱氧基，Lg 为氯且Pg为乙酰基
反应流程2
技术人员可将反应流程2推广应用于未具体说明的本说明书中的化 合物(例如在所述喹啉环的7-位上引入非曱氧基的取代基)。
式III化合物为可市售获得的或者可采用标准技术制备，例如US 5252586和WO 94/27965中说明的技术。
式IV化合物可通过式II化合物与XVa或XVb化合物反应而制备
XVa XVb
其中Lg是如前定义的可替换基团且Pg是适当的保护基团。
式II化合物与式XV化合物的反应可以经类似于上面方法(a)中描述
的条件进行，随后在标准条件下除去保护基。
式II化合物与式XVb化合物的反应可在如上述方法(a)的Mitsunobu
条件下进行，随后在标准条件下除去保护基。式IV化合物还可通过式IX化合物与式XVc化合物:
<formula>formula see original document page 49</formula>XVc
反应制备，其中Lg、 f和I^如前定义且Pg是适当保护基.
式IX化合物与式XVc化合物的反应可以经类似于上面方法(j)中描述 的条件进行，随后在标准条件下除去保护基。
式V和IX化合物可购得或可使用标准技术制备。
式VI化合物可以经上面的方法(eO制备，使用例如经方法(a)制备的 化合物作为起始原料。
式VII化合物可以经例如方法(a)或方法(d)方法(e)制备，其中W所代 表的基团适当地被适宜的可替换基团Lg如氯或溴官能团化。
式VIII化合物可以经本领域公知的常规方法制备。例如除去上述反 应流程l式XII化合物中的羟基保护基，Pg,生成式XIV化合物
<formula>formula see original document page 49</formula>XIV
Pg保护基可以经常规技术从式XII化合物中除去。
然后，式XIV化合物可以与前述式III化合物偶合，使用类似于方法 (a)或方法(e)中描述的条件。
式X可经本领域公知的方法制备。例如，使式IV化合物与式 Lg-CO-Lg化合物反应，其中Lg是可替换的基团如卣素(例如氯或溴)或咪 唑基。式IV化合物与式Lg-CO-Lg化合物的反应可以经类似于上述方法 (c)的条件在弱碱如吡啶或二甲基吡啶存在下以及在情性溶剂(例如乙腈或 二氯曱烷)下进行.式Lg-CO-Lg化合物的适当例子为光气和l,l，-羰基二 咪唑。
上面方法中所用的某些新颖中间体与它们的制备方法一起被提供为 本发明的进一步特征。
根据本发明的进一步特征，提供了如上迷的式VI、 VII、 X和XI化合物或其盐，(包括其药学上可接受的盐)，如前所述。 生物测定
在不是基于细胞的蛋白酪氨酸激酶测定以及在基于细胞的增殖测定 中测定了化合物的抑制活性，之后在异种移植移植研究中评价了它们的体 内活性。
氨酸的多肽底物磷酸化的能力。
将重组细胞内碎片EGFR 、 erbB2和erbB4(目录号分别为X00588、 X03363和L07868)克隆并表达在杆状病毒/Sf21系统中。通过将这些细胞 用冰冷却的溶胞緩沖液(20mM N-2-羟乙基哌噢-N，-2-乙磺酸(HEPES)pH 7.5， 150mMNaCl、 10%甘油、1 %TritonX-100、 1.5mMMgCl2、 lmM 乙二醇-二(P-氨基乙醚)N，，N，，N，，N，-四乙酸(EGTA))加上蛋白酶抑制剂处 理，然后通过离心澄清制备溶胞产物。
通过其使一种合成肽(由比率为6: 3: 1的谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸 的随机共聚物组成)发生磷酸化的能力测定所述重组蛋白的构成激酶活 性。具体地讲，将MaxisorbTM96孔免疫测定板用合成肽涂布(0.2將肽在 100Ld磷酸緩冲盐水(PBS)中并在4。C孵育过夜)。室温下，将各板用 PBS-T(带有0.5%吐温20的磷酸緩冲盐水)然后用50mM HEPES pH 7.4 洗涤以除去任何过量的未结合的合成肽。通过在22。C下，在100 mM HEPES pH 7.4、用于各酶的Km浓度下的腺苷三磷酸(ATP)、 10mM MnCl2、 0.1mmNa3VO4、 0.2mM DL國硫苏糖醇(DTT)、 0.1 %TritonX-100 中，将肽包被的测定板与试验化合物的DMSO溶液(终浓度2.5 % )—起孵 育20分钟，测定EGFR、 ErbB2或ErbB4的酪氨酸激酶活性。通过除去 测定液中的液体组分，然后用PBS-T洗涤各板终止反应。
通过免疫学方法测定所述反应的固定化的磷酸-肽(phospho-p印tide) 产物。首先，在室温下，将各板与在小鼠中培养的抗磷酸酪氨酸初级抗体 (来源于Upstate Biotechnology的4G10)—起孵育卯分钟。充分洗涤后， 室温下，将各板用结合羊抗小鼠次级抗体(来源于Amersham的NXA931 的辣根过氧化物酶(HRP)处理60分钟。进一步洗涤后，采用作为底物的 2，2，-连氮基-双-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)二铵盐晶体(ABTSlTM，购自 Roche)经比色测定板内每孔的HRP活性。
通过用Molecular Devices ThermoMax孩t板读数器在405nm下测定吸光度，对显色定量，由此测定酶活性。给定化合物的激酶抑制作用以
ICso值表示。通过计算在该测定中给出磷酰化的50%抑制作用所需的化 合物浓度测定ICso值。从阳性(介质加ATP)和阴性(介质减ATP)对照位中 计算磷酰化范围。
b) EGFR驱动的KB细胞增殖试验
本试验测定试验化合物抑制KB细胞(人鼻咽癌细胞，由American Type Culture Collection(ATCC)获得)增殖的能力。
在7，5%<:02空气培养箱中，于37。C下，在含有10。/。胎牛血清、2mM 谷胺酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(DMEM)中 培养KB细胞(人鼻咽癌细胞，由ATCC提供)。采用胰蛋白酶/乙二胺四 乙酸(EDTA)，从储备瓶中收获细胞。采用血细胞计数器测定细胞密度， 然后以每孔1.25xl()S个细胞的密度，接种于7.5%0)2、 37。C下的96孔板 内的含2.5%活性炭脱色血浆(stripped serum)、 1 mm谷氨酰胺和非必需 氨基酸的DMEM中，固定4小时，然后采用锥虫蓝溶液计算活力。
细胞粘附于板上后，将细胞用(或不用)EGF(终浓度1 ng/ml)和用(或 不用)一定浓度范围内的化合物的二甲亚砜(DMSO)(终浓度0.1%)处理， 然后孵育4日。孵育结束后，通过加入50nl的溴化3-(4，5腸二甲基蓉唑-2陽 基-2，5-二苯基四唑鎗(储备液5mg/ml)，测定细胞数2小时。然后将MTT 溶液倾出，将培养板轻敲干燥，然后加入lOOjil DMSO溶解所述细胞。
通过采用Molecular Devices ThermoMax微板读数器，在540 nm下 读出溶解的细胞的吸光度。将增殖的抑制作用用ICs。值表示。通过计算
对产生增殖的50%抑制作用所需的化合物浓度测定1<:5()值。从阳性(介质
加EGP)和阴性(介质减EGP)对照值中计算增殖范围。
c) 体内异种移植测定 (i)LOVO
该试验检测试验化合物在雌性Swiss无胸腺小鼠(AlderleyPark, im/nu基因型)中抑制LoVo肿瘤(直肠癌，源自ATCC)生长的能力。
饲养雌性Swiss无胸腺棵鼠(nu/nu基因型)，然后保持在负压 Isolator(隔离器)(PFI Systems Ltd.)中的Aldefiey Park中。将小鼠关养在 带有12小时光/暗循环的隔栅装置中，自由提供无菌食物和水。所有步骤 均采用至少8周龄的小鼠进行。通过给每只小鼠皮下注射在lOOjil无血清 培养基中的新鲜培养的lxl(T个细胞，在供体小鼠的后侧腹部建立LoVo 肿瘤细胞(直肠结肠腺病，源自ATCC)的异种移植。在移植后第5日，将
51小鼠随机分成7组，然后以0.1 ml/10g体重的量每日l次给予化合物或对 照介质进行处理。每周2次通过双面游标卡尺测量肿瘤体积，采用以下公 式计算(长度x宽度)x六长度x宽度)x(j！ /6),其中长度是通过该肿病的最 长直径，宽度是对应的垂直直径。通过比较对照组和治疗组的胂瘤体积的 平均变化计算从研究起始的生长抑制，采用Students t检验评估两组之间 的统计学意义。
(ii)体内BT-474异种移植测定
该试验检测试验化合物在雌性Swiss无胸腺小鼠(Alderley Park, nu/nu基因型)中抑制BT-474肿瘤细胞异种移植(人乳房癌，源自Dr Vaselga, Laboratorio Recerca Oncologica， Paseo Vall D，Hebron 119-129， Barcelona 08035， Spain)生长的能力(Baselga， J. et al.(1998)Cancer Research, 58, 2825-2831)。
饲养雌性Swiss无胸腺棵鼠(nu/nu基因型)，然后保持在负压 Isolator(隔离器)(PFI Systems Ltd.)中的Aldefiey Park中。将小鼠关养在 带有12小时光/暗循环的隔栅装置中，自由提供无菌食物和水。所有步骤 均采用至少8周龄的小鼠进行。通过给每只小鼠皮下注射在含有50%基 质胶的lOO(il无血清培养基中的新鲜培养的lxl(f个细胞，在供体小鼠的 后侧腹部建立BT-474肿瘤细胞的异种移植。在移植后第14日，将小最随 机分成10组，然后以0.1 ml/10g体重的量每日l次给予化合物或对照介 质进行处理。每周2次通过双面游标卡尺测量肿瘤体积，采用以下公式计 算(长度x宽度)xV(长度x宽度)x(j！/6),
其中长度是通过该肿瘤的最长直径，宽度是对应的垂直直径。通过比较对 照组和治疗组的肿瘤体积的平均变化计算从研究起始的生长抑制，采用 Students t检验评估两组之间的统计学意义。 d)hERG-编码的钾通道抑制试验
该试验测定试验化合物通过人乙醚-a-go-go-相关基因(hERG)-编码的 钾通道抑制尾电流流动的能力。
使表达hERG-编码通道的人胚肾(HEK)细胞生长于添加10%胎牛血 清(Labtech International;产品号4-101-500)、 10%M1无血清补充液(Egg Technologies;产品号70916)和0.4mg/ml遗传霉素G418 ( Sigma-Aldrich; 目录号G7034)的Eagle极限必需培养基(EMEM; Sigma-Aldrich;目录 号M2279)中。在每次试验开始前1或2日，釆用标准组织培养方法，用 Accutase(TCS Biologicals)从组织培养瓶中分离细胞。然后将它们置于12
52孔培养板各孔内的玻璃盖玻片上，用2ml生长培养基覆盖。
为记录每孔细胞，将装有细胞的玻瑞盖玻片置于室温(-20。C)下的含有 浴液(见下文)的Perspex室底部.将该室固定于一倒置相差显黴镜的平台 上。将盖玻片置于该室中，立即以约2ml/min的速率从一重力供给库 (gravity-fed reservoir)的中向所述室中灌注浴液2分钟。然后停止灌注.
将用P^7微量吸液管拔器(Sutter Instrument Co.)从硼硅酸盐玻璃管 (GC120F， Harvard Apparatus)制得的膜状吸液管用吸管溶液(见下文)充 满。通过银/氯化银线，将所述吸液管连接于膜片钳扩增器(Axopatch 200B， Axonlnstruments)的顶端。将该顶底部连接地极。其由插入在由0.85%氯 化钠组成的3%琼脂中的側氯化银线组成。
以膜片钳技术的全细胞构型记录细胞.在维持电位-80mV(由扩增器 设置)进行"阁入(break-in)"并进行系列电阻和电容控制的适当调试后，采 用电生理软件(Clampex， Axon Instruments)设置维持电位(80mV),然后传 递一协议电压(voltage protocol)。该协i义每15秒应用一次，由1秒至 +40111￥步骤和随后ls至-50mV步骤组成。在lkHz下，通过扩增器低通 过过滤响应各应用协议电压的电流。然后通过用类似的数字转换器将扩增 器内类似的信号数字化，在线获得过滤的信号.之后在运行Clampex软 件(Axon Instruments)的计算机上捕获数字化的信号。在维持电压和至 +4011^步骤过程中，在lkHz下抽样检查电流。然后将其余的电压协议 的抽样率设为5kHz。
下表中列出所述组合物、pH和所述浴液和吸管溶液的渗透度。
盐吸管(mM)浴液(mM)
NaCl-137
KC11304
MgCl211
CaCl2-1.8
HEPES1010
葡萄糖-10
Na2ATP5-
EGTA5-
53pH7.18-7.227.40pH调节剂1M KOH1M NaOH渗透度(mOsm)275-285285-295通过Clampex软件(Axonlnstruments)在线i己录电压从+ 40mV至 -50mV步骤后hERG-编码的钾通道尾电流的振幅。该尾电流的振幅稳定 后，向细胞中加入含有受试物质的介质的浴液。加入介质对尾电流的振幅 无明显影响，然后建立对化合物的累计浓度作用曲线。通过在试验化合物的给定浓度(在介质中存在的百分浓度)下表达尾 电流的振幅，对试验化合物的各浓度的作用定量。通过采用标准数据拟合软件包，将由浓度-作用构成的百分抑制作用值 拟合为四元参数的删方程来测定试验化合物的效能(ICs。)。如果在最高试 验浓度下所见的抑制水平不超过50%,即不产生效能值并引用该浓度下 的百分抑制率。e)克隆24磷酸-erbB2(phospho-erbB2)测定该免疫荧光终点测定测量了试验化合物在来源MCF7(乳腺癌)的细胞 系中抑制erbB2磷酸化的能力，其中的细胞系通过使用全长erbB2基因 经标准方法转染MCF7细胞以产生的过表达全场野生型erbB2蛋白的细 胞系(此后称为"克隆24"细胞)。在37°C下于7.5 % C02空气培养箱中将克隆24细胞培养于生长培养基 (不含酚红的Dulbecco，s改进的Eagle's培养基(DMEM)，包含10%胎牛 血清、2mM谷氨酸和1.2 mg/mlG418)中。通过在PVS(磷酸緩冲盐水， pH7.4， Gibco No.l0010-015)中洗涤一次并使用2 ml胰蛋白酶(1.25mg/ml) /乙二胺四乙酸(EDTA) (0.8mg/ml )溶液收获，从而从T75储备瓶中收获细 胞。将细胞再次悬浮于生长培养基中。进一步在生长培养基中稀释之前， 使用血球计测量细胞密度并使用锥虫蓝溶液计算生活力，将细胞以lxl04个细胞每孔(100nl中)的密度接种于澄清有底的96孔板中(Packard, No. 6005182)。3天后，从各孔中除去生长培养基并替换以lOOnl测定培养基(不含酚 红的DMEM， 2mM谷氨酸、1.2mg/ml G418),含有或不含erbB抑制剂 化合物。将该板送回培养箱中放置4小时然后向各孔中加入20nl 20%甲醛的PBS溶液并将各板置于室温30分钟。使用多道移液器除去该固定剂 溶液，向各孔中加入100nlPBS然后使用多道移液器除去，然后再向各孔 加入50jil PBS。密封各板并于4。C储存长达2周。室温下进行免疫染色。经洗板器使用200^1 PBS/吐温20(向1L双蒸水 中加入1包PBS/吐温干粉(Sigma， No.P3563)而制备)洗涤各孔然后加入 200^1阻滞液(Blocking SoIution)(5% Marvel干燥的脱脂乳(Nestle)的PBS/ 吐温20溶液)并孵育10分钟。使用洗板器除去阻滞液，加入200ji10.50/。 Triton X-100/PBS渗透细胞。IO分钟后，使用200jil PBS/吐温20洗涤该 板并再次加入200fd阻滞液孵育15分钟。使用洗板器除去阻滞液后，向 各孔中加入经1:250阻滞液稀释的30jil兔多克隆抗-磷酸ErbB2IgG抗体 (抗原表位磷酸-iyrl248，SantaCruz， No， SC-12352-R)并孵育2小时。然 后使用洗板器从各孔中除去该初级抗体溶液，随后经洗板器使用200pl PBS/吐温20洗涤两次。然后向各孔加入经1:750阻滞液稀释的30jil Alexa-Fluor 488羊抗兔IgG 二级抗体(Molecular Probes, No. A-11008)。 今后，只要可能，避光保存板，此时通过用黑色带基密封。孵育这些板 45分钟然后从各孔中除去二级抗体溶液，随后经洗板器使用200jil PBS/ 吐温20洗涤两次。然后向各孔中加入lOOjUPBS孵育10分钟后经洗板器 除去。然后再向各板中加入10(HilPBS，无需长期孵育，经洗板器除去。 然后向各孔中加入50nl PBS，再次用黑色带基密封这些板并在分析之前 于4'C储存长达2天。<吏用Acumen Explorer Instrument(Acumen Bioscience Ltd.)效'J量各孑L 的荧光信号，该仪器是可用于快速定量激光扫描图像特征的平板计数器。 设定该仪器测量高于预定阔值的荧光物数目从而提供了对于erbB2蛋白 磷酸化状态的测量。将各化合物获得的焚光剂量响应数据施用于适当的软 件包(比如Origin)以进行曲线匹配分析。erbB2磷酸化的抑制被表达为 IC幼值。其通过计算抑制50%的erbB2磷酸化信号所需的化合物浓度而 确定。尽管式I化合物的药理性质如预计的随结构变化而变化，但是通常来 讲，在一种或更多种以上试验中，于以下浓度或剂量下，可证实式I化合 物具有活性试验(a): - IC50在例如O.OOl-lOjiM范围内；试验(b): -ICso在例如O.OOl-lOnM范围内试验(e): -ICso在例如O.OOl-lOnM范围内；试验(c):-在例如1-200 mg/kg/天的剂量范围内具有活性； 通过实施例的方式，表A举例说明了本发明代表性化合物的活性。表 A第2栏表明试验(a)抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC5o;第3栏 表明试验(a)抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化的ICs。值；第4栏表明上 述试验(b)中抑制KB细胞增殖的ICso值；第5栏表明上述试验(e)中抑制 来源于MCF7的细胞系中erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC邻值表A实施例号ICso(nM)ICS0(,ICso(nM)ICso(jiM)试验(a):抑制试验(a):抑制试验(b):抑制试验(e):抑制EGFR酪氨erbB2酪氨酸KB细胞增殖erbB2酪氨酸酸激酶蛋白激酶蛋白磷激酶蛋白磷磷酸化酸化酸化10.0110.0520.0380.01320.0070.0160.00210.03540.0050.0090.0170.02760.0040.0070.0110.053两种化合物对蛋白酪氨酸激酶磷酸化抑制活性比较对比研究本专利中优选化合物实施例 3 与文献 7國Alkoxy-4-phenylamino-3画quinolinecarbonitriles as Dual Inhibitors of Src and Abl Kinases. Journal of Medicinal Chemistry (2004)， 47(7), 1599-1601.中所公开的化合物4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基1-6-甲氧基 -7-[(l- 甲基 -4- 哌啶基)氧基 1-3- 喹啉腈 (4-(2，4曙diehloro-5-methoxyphenyl)amino-6-methoxy-7-[(l國methyl國4画pi peridinyl)oxy曙3-Quinolinecarbonitrile) (CAS: 681821-34-1 )的对蛋 白酪氨酸激酶磷酸化抑制活性。试验方法详见生物测定项下"a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化测定"，试验 采用重组细胞内碎片EGFR和erbB2克隆并表达在杆状病毒/sf21系统中， 测定化合物对蛋白酪氨酸激酶磷酸化含有酪氨酸的多肽底物的抑制能力。 试验结果表明，本专利实施例3药物对EGFR和erbB2蛋白酪氨酸激酶 磷酸化抑制效果显著优于文献化合物(p<0.05)，结果见表B。表B本专利实施例3化合物与文献化合物对蛋白酪氨酸激酶磷酸化抑制56活性比较化合物酪氨酸激酶抑制活性比较EGFR (IC50nM) erbB2 (IC50nM)本专利实施例3 文献化合物3.7±0.89 8.2±1.7 10.2±2.4 14.3±3.6发明的另 一方面提供一种药用组合物，该药用组合物包含如上文定义 的式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂 或栽体。本发明的组合物可以为适用于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或 软胶嚢剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖装剂或酏 剂)，适用于局部使用的形式(如霜剂、膏剂、胶凝剂、水性或油性溶液或 悬浮液)，适用于吸入给药的形式(如细分散粉末或液体气雾剂)，适用于吹 入给药的形式(如细分散粉末剂)或者为适用于非肠道给药的形式(例如无 菌水性或油性溶液，可以用于静脉、皮下、肌内给药，或者为用于直肠给 药的栓剂)。可以采用本领域熟知的各种常规药用赋形剂，通过常规方法来制备本 发明的组合物。因此，打算用于口服给药的组合物可以含有如一种或多种 着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。一种或多种赋形剂相结合以得到单一剂型的活性组分的量必须根据所 治疗的宿主以及具体的给药途径而变化。例如，打算用于人口服给药的制剂通常适合含有如0.5 mg-0.5 g活性药物(更适合为0.5-100 mg,如为1-30 mg),并且该制剂中还含有适量的赋形剂，赋形剂的量可以为组合物总重 量的约5%-98%。当然，根据医学领域公知的原则，当式I化合物用于治疗或预防目的 时，其剂量大小应该;限据动物或患者的疾病性质和严重程度、年龄和性别 以及给药途径而变化。在将式I化合物用于治疗或预防目的时， 一般是以例如日剂量为0.1 mg/kg-75 mg/kg体重的范围给药，必要时可以以数个分剂量给药。通常 来讲，当采用胃肠外途径给药时，应该给予较低的剂量。因此，例如当静 脉给药时，通常采用的剂量范围为如0.1mg/kg-30mg/kg体重。类似地， 当吸入给药时，通常采用的剂量范围为例如0.05 mg/kg-25 mg/kg体重。57但是，优选口服给药，特别是以片剂的形式口服给药。
一般而言，单位剂
型中含有约0.5mg-0.5g本发明的化合物。
我们发现本发明化合物具有抗增殖性质比如抗癌性质，该性质被认为 是由其erbB家族受体酪氨酸激酶抑制活性特别是混合的erbB2/EGF性质 引起的。
因此，期望本发明化合物可用于治疗由erbB受体酪氨酸激酶单独或 部分介导的疾病或病症，即所述化合物可用于在需要此种治疗的温血动物 中产生erbB受体酪氨酸激酶抑制作用。因此，本发明化合物提供一种治 疗恶性细胞的方法，该方法特征在于抑制受体酪氨酸激酶的一或多种 erbB家族.具体地讲，本发明化合物可用于产生通过抑制erbB受体酪氨 酸激酶单独或部分介导的抗增殖和/或前细胞凋亡和/或抗侵蚀作用。尤其 是期望本发明化合物可用于预防或治疗对抑制一或多种erbB受体酪氨酸 激酶敏感的那些肿瘤，这些受体酪氨酸激酶与驱动这些肿瘤细胞增殖和生 存的信号传导步骤有关。因此，期望本发明化合物通过提供抗增殖作用， 可用于治疗牛皮癣、良性前列腺(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄和/或癌症， 尤其是用于治疗erbB受体酪氨酸激酶敏感的癌症.这些良性或恶性肿瘤 可影响任何组织，包括非固体肿瘤，如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴癌， 以及固体肿瘤，如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内 膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮 肤、睾丸、甲状腺、子宫和女阴癌。
本发明一 方面提供用作药物的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的再一个方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐在温血动 物比如人中产生抗增殖作用的用途。
因此，本发明的一个方面提供如前定义的式I喹啉衍生物或其药学上 可接受的盐在制备用于在温血动物比如人中产生抗增殖作用的药物中的 用途。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供在需要此类治疗的温 血动物比如人中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量 的前述定义的式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的再一个方面提供前述定义的式I的喹啉衍生物或其药学上可 接受的盐在制备用于预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶比如EGFR 和erbB2的联合敏感的那些胂瘤的药物中的用途，所述受体酪氨酸激酶与 导致肿瘤细胞增殖的信号传导步骤有关。本发明这一方面的再一个特征提供对抑制 一或多种受体酪氨酸激酶的
erbB家族比如EGFR和erbB2的联合敏感的那些肿瘤的一种预防或治疗
方法，所述受体酪氨酸激酶与导致肿瘤细胞增殖和/或生存的信号传导步
骤有关，该方法包括给予所述动物有效量的前述定义的式I的喹啉衍生物 或其药学上可接受的盐。
根据发明的该方面的另一个特征，本发明提供式I化合物或其药学上 可接受的盐在预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶比如EGFR和 erbB2的联合敏感的那些肺瘤中的用途，所述受体酪氨酸激酶与导致肿瘤
细胞增殖的信号传导步骤有关。
据本发明的另一个方面，本发明提供前述定义的式I的喹啉衍生物或 其药学上可接受的盐在制备用于提供联合的EGFR和erbB2酪氨酸激酶 抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供一种提供联合的 EGFR和erbB2酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物 有效量的前述定义的式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供用于提供联合的 EGFR和erbB2酪氨酸激酶抑制作用的式I化合物或其药学上可接受的 盐。
据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供前述定义的式I的喹啉 衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症(例如选自下列的癌 症白血病、多发性骨髓瘤、淋巴癌、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、 结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食管、卵巢、胰腺、 前列腺、肾、皮肤、睾丸、曱状腺、子宫和女阴癌)的药物中的用途。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供一种在需要此种治疗 的温血动物比如人中治疗癌症(例如选自下列的癌症白血病、多发性骨 髓瘤、淋巴癌、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、 胃、头和颈、肝、肺、神经元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、 睾丸、甲状腺、子宫和女阴癌)的方法，该方法包括给予所述动物有效量 的前述定义的式I的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供一种用于治疗癌症(例 如选自下列的癌症白血病、多发性骨髓瘤、淋巴癌、胆管、骨、膀胱、 脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、 食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、于宫和女阴癌)的式I化合物或其药学上可接受的盐。
如上所述，治疗或预防性治疗一种具体疾病所需要的剂量大小将必须 根据其它因素、所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。
上述定义的抗增殖治疗可以作为单一治疗方法单独使用，或者除本发 明的喹啉衍生物外，还可以与常规的手术治疗方法、放射治疗或化学治疗 方法相结合使用.此类化学治疗方法可以包括一种或多种下列各类杭肿瘤
药
(i) 医用肿瘤学中采用的抗增殖/抗胂瘤药，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、 环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝脲)；抗代谢剂(如 抗叶酸类(antifolates),例如氟代嘧啶类化合物(像5-氟尿嘧啶和替加氟)、 雷替曲塞、甲氨蝶吟、胞嘧啶阿拉伯粮苷和羟基脲；抗胖瘤抗生素(如蒽 环霉素类，像阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、去甲 氧柔红霉素、丝裂霉素-C、放线菌素和金霉素)；抗有丝分裂剂(如长春花 生物碱，像长春花新碱，长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉醇类 (taxoids)，像紫杉醇和泰索帝)；和拓朴异构酶抑制剂(如表鬼臼毒类，像 依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓朴特肯和喜树碱)；
(ii) 胞抑制剂，如抗雌激素类(如他莫昔芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔 芬和iodoxyfene)，雌激素受体降低调节剂(如氟维司群)，抗雄激素类(如 比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)，LHRT拮抗剂或LHRT 激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(如乙酸甲地孕酮)， 芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及 5a-还原酶抑制剂，如非那雄胺；
(iii) 抑制癌细胞侵入剂(如金属蛋白酶抑制剂(如马立马司他)和乌激酶 纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)；
(iv) 生长因子功能抑制剂，如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因于 受体抗体(如抗erbb2抗体曲妥单抗[Herc印tinTMl和抗erbbl抗体西妥昔单 抗C2251)、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨盼苏氨酸激 酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(如EGIR家族酪氨酸激酶抑 制别剂N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺 (gefitinib， AZD1839) 、 N-(3-乙炔基苯基-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4画 胺(eriotinib， OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基-7-(3-吗啉代丙氧 基)壹唑啉-4-胺(CI1033 ))，例如血小板类生长因子家族的抑制剂以及肝细 胞生长因子家族的抑制剂；
60(V)抗血管生成剂，如那些抑制血管内皮生长因于的化合物，(例如抗血
管内皮细施生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，在国际专利申请WO 97/22596、 WO 97/30035、 WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物) 以及那些通过其他机制起作用的化合物(如利诺胺，整合蛋白avp3功能抑 制剂和制管张素)；
(vi) 血管破坏剂，如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、 WO 00/40529、 WO 00/41669、 WO 01/92224、 W002/04434和WO 02/08213 中公开的化合物；
(vii) 反义治疗剂，例如涉及以上所列靶向的药物(如ISIS 2503， 一种抗 -ras反义药物)；
(viii) 基因治疗途径，包括如取代异常基因途径，如异常p53或异常 BRCAl或BRCA2、 GDEPT(涉及基因的酶前体药物的疗法)途径，如采 用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些途径，以及增强患者 对化疗或放射疗法的耐受性的途径，如多种药物抗性基因疗法；和
(ix) 免疫治疗途径，包括如增强患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内 途径，如用细胞因子(如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集 落刺激因子)转染，降低T-细胞无变应性途径，采用转染免疫细胞(如细胞 因子转染的树状细胞)途径，采用细胞因子转染的肿瘤细胞系的途径，以 及采用抗特应性抗体的途径。
通过同时、顺序或分开给予治疗的各个组分，可以进行此类联合治疗。 此类联合产品可以在前述的剂量范围内使用本发明的化合物，其它药用活 性剂也在其批准的用量范围内使用。
根据本发明的一个方面提供一种药用产品，该产品包括前述定义的式 I的喹啉衍生物以及用于癌症联合治疗的前述定义的其它抗肺瘤药。
尽管式I化合物主要是用作温血动物(包括人)的治疗药物，但是需要 时，它们也可以用于抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶的作用。因此，这些 化合物还可以用作新的生物试验开发和新药理药物研究中的药用标准品。
具体实施例方式
现通过以下非限制性实施例对本发明进行进一步说明，其中，除另有 说明，否则
(i)度均为摄氏度(。C);所有操作均在室温或环境温度，即在18-25。C的 温度范围内进行；(ii)有机溶剂经无水硫酸镁干燥；采用旋转蒸发器，在减压 (600-4000; 4.5-30 mmHg)下，在不高于60'C的浴温下进行溶剂的蒸发；
(iii) 层析指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；
(iv) 通常反应过程之后进行TLC和/或分析性LCMS，给出的反应时间 仅供说明之用；
(v) 终产物均具有令人满意的质子核磁共振(NMR)光语和/或质语数据；
(vi) 所给的产率仅供说明之用，并不一定是通过认真研究流程得到的收 率；如果需要更多的产物，可进行重复制备；
(vii) 当给出NMR数据时，除另有说明，NMR数据以主要诊断质于 的S值形式给出，以相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)的百万分之 几(ppm)表示，采用全氘代二甲基(DMSO-d6)为溶剂，在400 MHz下测定； 采用下列缩写s,单峰；d,双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多峰； b，宽峰；
(viii) 化学符号具有通常的意义；使用SI单位和符号；
(ix) 给出的溶剂比率为体积体积(v/v);和
(x) 质谱(MS)采用70电子伏特电子能量在化学电离(CI)方式下，应 用直接暴露探针进行检测，离于化通过电喷雾进行；给出m/z值；通常仅 报告表示母体质量的质于；除另有说明，质量离子表示为(MH)+;
(xi) 除另有说明，含有不对称取代的碳和/或硫原子的化合物未经拆
分；
(xii) 当描述某一合成与先前实施例中所迷类似时，所使用量的亳摩尔
比率等同于所述先前实施例中使用的比率；
(xiii) 采用下列缩写 DCM 二氯曱烷；
DMF N，N-二甲基甲酰胺； DMA N，N-二甲基乙酰胺； THF 四氢呋喃；
(xiv) 当描述一合成得到酸加成盐(如HC1盐)时，未证实该盐的具体化 学计量；
(xv) 在实施例1-12中，除另有说明，报道的所有NMR数据均为游 离碱物质，其在鉴定前由分离的盐转化为游离的碱的形式。
实施例14- (3-氧-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(曱氧基羰基)哌啶-4-基氧基} -3-腈基会啉
将氯甲酸曱酯(23nl， 0.3 mmol)逐滴加入冰冷的4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-[(哌咬-4-基)氧基]-3-腈基会啉(0.3 mmol )和二异丙基乙胺 (63jil， 0.36 mmol)在二氯曱烷(5 ml)的混合物中。搅拌混合物1小时.有 机溶液经水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂后，残留物在硅胶上 经色i普法纯化(洗脱剂2% 7N曱酸铵(methanolic ammonia)的二氯甲烷 溶液)生成标题化合物，为白色固体(60 mg). NMR (300MHz，
DMSO-d6)8ppm: 1.90(m， 2H)， 2.00(m, 2H)， 3.44(m, 2H), 3.72(s， 3H), 3.84(m， 2H), 4.01(s, 3H), 4.64(m, 1H); 7.17(m ， 3H), 7.42(m， 2H)， 8.54(s， 1H)， 9.77(s， 1H);质语MH+485.
用作起始原料的4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基] -3-腈基喹啉如下制备
步骤l
6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-3-腈基喹啉盐酸盐 将6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基-3-腈基喹啉和3-氯-2-氟苯胺(3.46 g， 23.8 mmol)悬浮于异丙醇(200 ml)中。将该混合物加热至80。C回流3小时。 蒸发溶剂，残留物从乙腈中结晶，生成盐酸盐产物，为浅粉色结晶固体(7.36
g):
!H NMR (300MHz， DMSO-d6) 8 ppm: 2.37(s, 3H)， 4.00(s， 3H), 7.34(m， 3H)， 7.61(m，2H)， 8.62(s，lH), 9.76(s, 1H);质语386.4， 388.4.
步骤2
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-羟基-7-曱氧基-3-腈基喹啉
将来自步骤1的6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-3-腈基喹 啉盐酸盐(21.9mmol)溶解于甲醇中(200ml)。加入浓氨水(15 ml),搅拌下 于50'C加热溶液2小时，产生奶油样盐酸固体沉淀。经过滤收集固体， 经乙醚(3x 200 ml)洗涤，并于6(TC存在五氧化二磷下真空干澡生成产物， 为灰白色固体(5,26g);
!H匪R (300MHz， DMSO-d6) 8 ppm: 3.95(s ， 3H)， 7.33(m， 3H), 7.50(s，lH)， 7.64(s，lH)， 8.32(s， 1H), 9.23(brs， 1H)， 9.77(s， 1H);质谦 344.4， 346.4.
步骤3
6-{[(1-叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基1氧基} - 4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧
63基-3-腈基会啉
将来自步骤2的4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-羟基-7-曱氧基-3-腈基喹啉 (5.85 mmol)溶解于DMA(50 ml)中。加入(4-曱磺酰基氧基)哌啶-l-羧酸叔 丁酯(如Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001， 49(7), 822-829制备； 490 mg, 1.76mmol)和氟化铯(8卯mg, 5.85mmol)，搅拌下加热该混合物 至85。C。在2小时、4小时和6小时间歇，向反应混合物中加入上述量的 (4-曱磺酰基氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯和氟化铯。最后一次加入后再持续于 85。C加热6小时。蒸发溶剂，残留物在DCM(150ml)和H2O(150ml)中分 配.水层经DCM(4x 100 ml)萃取，合并萃取液与DCM层。合并的DCM 部分经MgS04千燥并蒸发。残留物经色谱法纯化，经0-2.5%(7:1 MeOH/ 浓NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脱。合并适当的部分并蒸发，生成产物， 为浅褐色泡沫(2.25 g);
& NMR (300MHz， DMSO-d6) 8 ppm: 1.40(s， 9H), 1.60画1.65(m, 2H)， 1.95-2.00(m， 2H)， 3.20-3.25(m, 2H)， 3.65-3.70(m, 2H)， 3.92(s， 3H), 4.68(m， 1H)， 7.21(s，lH), 7.27(dd, 1H), 7.47(ddd， 1H), 7.51(dd， 1H)， 7.85(s，lH)， 8.56(s， 1H)， 9.77(s， 1H);质镨527.5， 529.5.
步骤4
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基-3-腈基喹啉 将来自步骤3的6- {[(1-叔-丁氧基羰基)哌梵-4-基1氧基}-4- (3_氯_2-氟苯氨基)-7-曱氧基-3-腈基喹啉(0.70 mmol)溶解于三氟乙酸(5ml)中，并 放置该溶液2小时。蒸发过量的三氟乙酸，残留物经DCM共沸两次。残 留物经色谞法纯化，使用0-4。/o(7:lMeOH/浓NH4OH水溶液)的DCM溶 液洗脱。蒸发适当的部分生成产品，为灰白色固体(260mg):
*H NMR (300MHz， DMSO-d6) 8 ppm: 1.53-1. 64(m, 2H)， 2.00画2.05(m, 2H)， 2.64-2.72(m, 2H)， 3.00-3.07(m， 2H)， 3.92(s， 3H)， 4.60(m, 1H), 7.20(s， 1H)， 7.26(ddd， 1H), 7.47(dd， 1H)， 7.50(dd， 1H)， 7.82(s， 1H)， 8.43(s, 1H)， 9.77(s，lH);质谱427.2， 429.2.
实施例2
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌 啶-4-基氧基} -3-腈基喹啉
将6-{[1-(2-氯乙氧基羰基)哌啶-4-基氧基} -4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-3-腈基喹啉(1 mmol)、吡咯烷(0.33!111, 4 mmol)和碘化钾(330 mg，
642mmol)在二曱基乙酰胺中于80。C加热4小时。冷却后，高真空蒸发溶剂。 残留物在水和二氯曱烷中分配然后经二氯曱烷萃取。
有机层经水和盐水洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残留物在硅胶 上经色镨法纯化(洗脱剂2-3% 7N曱酸铵的二氯甲烷溶液)并进一步在制 备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18， 5微米，19 mm直径，100 mm长度) 上纯化，使用水(包含5%曱醇和1%乙酸)和乙腈洗脱(梯度)。蒸发溶剂后， 将残留物溶解于二氯甲烷中和碳酸钾水溶液中。有机层经硫酸镁干燥。蒸 发溶剂并将残留物在戊烷中研磨，得到标题化合物，为白色固体(228 mg) 。 ^NMR(300MHz，DMSO画d6)5 ppm:1.80(m, 4H), 1.91(m，2H)， 2.00(m，2H), 2.60(m， 4H)， 2.77(t， 2H)， 3.45(m, 2H), 3.83(m，2H)， 4.01(s， 3H), 4.26(t，2H)， 4.64(m, 1H), 7.16(m，2H)， 7.20(s, 1H), 7.30(m， 2H), 8.52(m， 1H)， 9.77(s, 1H);质谱MH+568.
用作起始原料的6-{[1-(2-氯乙氧基羰基)哌啶-4-基氧基} -4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-3-腈基喹啉如下制备
将氯乙酸2-氯乙酯逐滴加入水冷的4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基-3-腈基喹啉(5 mmol)在二异丙基乙胺(1.05ml， 6 mmol) 的二氯甲烷(100ml)的混合物中。于0。C搅拌该混合物1小时。有机溶液 经水和盐水洗涤，硫酸镁干澡。真空蒸除溶剂后，残留物在硅胶上经色谱 法纯化(洗脱剂2%7N甲酸铵的二氯甲烷溶液)生成标题化合物，为白色 固体(1.5 g)。 1H NMR (300MHz， DMSO-d6) S ppm: l.卯(m， 2H)， 2.00(m， 2H)， 3.47(m，2H), 3.71(t，2H), 3.83(m， 2H), 4.01(s， 3H)， 4.36(t，2H)， 4.65(m，lH), 7.15(m，2H), 7.21(s， 1H), 7.41(m，2H), 8.46(s, 1H)， 9.77(s， 1H);质i瞽MH+533, 535.
实施例3
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[ l-(甲氧基羰基)哌啶-4-基氧 基} -3-腈基全啉
将氯曱酸甲酯(40fi1, 0.48 mmol)逐滴加入冰冷的4-(3-氯-2，4-二氟苯 氨基)-7-曱氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基I -3-腈基喹啉(0.4811111101)和二异丙基乙 胺(170nl， 0.95mmol)的二氯甲烷(2ml)混合物中。于O'C搅拌该混合物90 分钟。蒸发溶剂后，将残留物溶解于DMSO中并在制备HPLC-MS系统 的HPLC柱(C18， 5微米，19 mm直径，100 mm长度)上纯化，使用包 含2g/1甲酸铵的水和乙腈洗脱(梯度)。真空蒸发溶剂后，残留物在硅胶上经色i普法再次纯化(洗脱剂0-3%7N甲酸铵的二氯曱烷溶液)。蒸发溶剂 后，残留物在乙腈中研磨生成标题化合物，为白色固体(35mg)。 iHNMR (300MHz，DMSO-d6) 8 ppm: 1.67(m， 2H)， 2.02(m, 2H), 3.35(m，2H)， 3.61(s， 3H), 3.73(m， 2H)， 3.94(s，3H)， 4.72(m, 1H), 7.23(s， 1H), 7.42(m， 1H)， 7.58(m，lH)， 7.86(s， 1H)， 8.45(s， 1H)， 9.75(s, 1H);质镨MH+503.
用作起始原料的4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧 基l -3-腈基喹啉如下制备
将3-氯-2，4-二氟苯胺(1.7 g, 10.1 mmol)和5N氯化氢的异丙醇(2 ml) 溶液加入4-[(4-氯-7-甲氧基-3-腈基喹啉-6-基)氧基l哌啶-l-羧酸叔丁酯 (10.1 mmol)在异丙醇(50 ml)的悬浮液中。于80。C搅拌该混合物3小时。 蒸发溶剂后，残留物在硅胶上经色谞法纯化(洗脱剂5-10。/。7N甲酸铵的 二氯曱烷溶液)生成4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基
画3曙腈基喹啉(3.65g)，为白色固体。& NMR (300MHz， DMSO-d6) 8 ppm: 2.15(m, 2H)， 2.30(m， 2H), 3.34(m， 2H), 3.47(m ， 2H)， 4.01(s, 3H), 4.91(m， 1H)， 7.03(in， 2H), 7.58(m，2H)， 8.32(s, 1H)， 9.54(s， 1H);质 镨MH+445.
实施例4和5
将4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-6-{[1-(2-氯乙氧基羰基)哌啶-4-基氧 基卜7-甲氧基-3-腈基喹啉(0.66mmol)和适当的胺(2.6 mmol)以及碘化钾 (220 mg, 1.33 mmol)在二甲基乙酰胺(5 ml)中的混合物于95。C加热2小时。
残留物在二氯曱烷中稀释且过滤固体。蒸发滤液后，残留物在硅胶上经色 谱法纯化(洗脱剂2。/。7N曱酸铵的二氯甲烷溶液)。蒸发溶剂得到标题化 合物。
用作起始原料的4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-6-{[1-(2-氯乙氧基羰基)哌 啶-4-基1氧基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉由氯曱酸2-氯乙酯和4-(3-氯-2，4-二氟 苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基l -3-腈基喹啉经与实施例2所述相同 方法制备，得到465mg。 tH NMR (300MHz， DMSO-d6) S ppm: 1.70(m, 2H)， 2.03(m， 2H), 3.30(m, 2H)， 3.74(m，2H), 3.83(t，2H)， 3.94(s， 3H)， 4.28(t, 2H), 4.73(m， 1H)， 7.21(s， 1H)， 7.40(m， 1H)， 7.58(m， 1H)， 7.87(s， 1H), 8.37(s， 1H), 9.71(s， 1H).
实施例44-(3-氧-2，4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-6- {[1- 2-(吡咯烷-l-基)乙氧基羰 基}哌啶-4-基1氧基} -3-腈基喹啉
所用的胺为吡咯烷(0.22 ml， 2.6 mmol)。
收率182 mg。 NMR (300MHz, DMSO-d6) S ppm: 1.80(m， 4H)， 1.90(m， 2H)， 2.00(m， 2H), 2.57(m， 4H)， 2.76(t， 2H)， 3.43(m, 2H)， 3.83(m, 2H)， 4.01(s， 3H)， 4.25(t，2H), 4.64(m， 1H)， 7.07(m， 1H)， 7.21(m， 2H)， 7.30(s，lH)， 8.36(s, 1H)， 9.77(s， 1H);质谦MH+586.
实施例5
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{(1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基哌 啶-4-基氧基} -3-腈基会啉 所用的胺为嗛咬。
收率52mg。力NMR (300MHz， DMSO-d6) S ppm: 1.45(m， 2H)， 1.60(m， 4H), 1.90(m， 2H)， 2.00(m，2H)， 2.46(m， 4H), 2.63(t，2H)， 3.43(m， 2H)， 3.83(m, 2H)， 4.01(s，3H)， 4.24(t，2H)， 4.64(m， 1H)， 7.07(m， 1H)， 7.18(m，lH)， 7.21(s，lH)， 7.30(s， 1H), 8.35(s， 1H)， 9.71(s， 1H);质谱: MH+ 598.
实施例6-9
将6-{[1-(2-氯乙氧基羰基)哌啶-4-基氧基} -4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7画甲 氧基-3-腈基喹啉(0.4 mmol)、碟化钾(134 mg， 0.8 mmol)和适当胺(1.6 mmol)在二甲基乙酰胺(4ml)中的混合物于80。C加热4小时。冷却后，高 真空蒸发溶剂。残留物在水和二氯曱烷中分配，并经二氯甲烷萃取.有机 层经水和盐水洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残留物残留物在硅胶上 经色谦法纯化(洗脱剂2-3% 7N曱酸铵的二氯曱烷溶液)并在戊垸中研磨 得到标题化合物。
实施例6
4-(3-氯2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶 -4-基1氧基} -3-腈基喹啉 所用的胺为哌啶。
收率142 mg、(以0.5 mmol规模进行反应)。& NMR (300MHz， DMSO-d6) 3 ppm: 1.44(m， 2H)， 1.60(m， 4H), 1.88(m, 2H)， 2.00(m，2H)，2.46(m,4H), 2.63(t,2H), 3.43(m， 2H)， 3.82(m，2H)， 4.01(s, 3H), 4.24(t， 2H)， 4.64(m, 1H)， 7.16(m，2H)， 7.20(s, 1H)， 7.39(m，2H)， 8.48(s，lH)， 9.77(s， 1H):质谱MH+580.
实施例7
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{1-{2-(二乙基氨基)乙氧基羰基}哌啶-4-基氧 基}-7-甲氧基-3-腈基喹啉
所用的胺为二乙胺。 收率100 mg(在封管中以远过量的二乙胺进行反应)。H NMR (300MHz，DMSO-d6)Sppm: 1.04(m, 6H), 1.90(m，2H)， 1.99(m, 2H)， 2.59(m， 4H), 2.73(仁2H), 3.72(m， 2H)， 3.82(m， 2H)， 4.01(s，3H)， 4.18(t， 2H), 4.64(m， 1H), 7.16(m， 2H)， 7.20(s，lH)， 7.35(m，2H)， 8.48(s， 1H)， 9.77(s， 1H);质谙MH+570.
实施例8
4-(3-氯-2-氯苯氨基)-7-甲氧基-6-{1-{2-(吗啉-4-基)乙氧基羰基}哌啶 -4-基氧基} -3-腈基喹啉 所用的胺为吗琳。
收率126 mg。 & NMR (300MHz， DMSO-d6) 8 ppm: 1.91(m， 2H)， 2.00(m, 2H), 2.53(m, 4H)， 2.65(t, 2H)， 3.44(m, 2H)， 3.72(m, 4H)， 3.83(m， 2H), 4.01(s， 3H)， 4.25(t， 2H)， 4.64(m, 1H)， 7.16(m, 2H)， 7.20(s, 1H), 7.33(m, 2H)， 8.46(s， 1H)， 9.77(s, 1H);质谱MH+584.
实施例9
4誦(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{1-{2-(4-曱基哌啶-l-基)乙氧基羰基 哌咬-4-基1氧基}-3-腈基喹啉 所用的胺为4-曱基哌啶。
收率112 mg。 iHNMR(300MHz，DMSO曙d6)S ppm: 1.89(m, 2H)， 2.00(m, 2H), 2.28(s， 3H)， 2.6-2.3(m, 8H)， 2.68(t， 2H)， 3.44(m， 2H)， 3.82(m， 2H)， 4.01(s,3H)， 4.25(t，2H)， 4.64(m， 1H)， 7.16(m， 2H), 7.20(s， 1H), 7.32(m， 2H)， 8.48(m, 1H), 9.77(s， 1H);质谱MH+598.
实施例10
68药物组合物
下面举例说明了如本文所述的例示性的本发明药物剂型(活性成分被
称为"化合物X"),用于人体内的治疗或预防应用
(a) 片剂I mg/片 化合物X 100 乳糖Ph. Eur. 182.75 交联羧甲基纤维素钠 12.0 玉米淀粉糊(5% w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(b) 注射剂I (50 mg/ml) 化合物X 5.0% w/v 1M氢氧化钠溶液 15.0% v/v O.lm盐酸(调节pH至7.6) 聚乙二醇400 4.5% w/v 注射用水至100%
可通过药学领域公知的常规方法获得上述制剂。例如片剂可通过一起 混合各组分并压制混合物成片而制备。
权利要求
1.式I的喹啉衍生物其中n是0、1、2或3，各R5独立选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、C(O)NR6R7，其中R6和R7独立选自氢、任选取代的(1-6C)烷基、任选取代的(3-8C)环烷基或任选取代的芳基，或R6和R7与它们所连接的氮一起形成可包含其它杂原于的任选取代杂环；X1是直接的健或O；R1选自氮和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任选被一个或多个取代基取代，其可以相同或不同，选自羟基和卤素，和/或选自氨基、硝基、羧基、氰基、卤素、(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰墓、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基、氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基的取代基；R2是(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基或(2-6C)链炔基，任何上述基团可任选被下列取代氟、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、或亚式(i)其中m是0、1、2或3；R3和R4独立选自氢或(1-6C)烷基，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5和6元杂环，其任选包含其它选自氧、S，SO或S(O)2或NR8的杂原子，其中R8是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷基磺酰基或(1-6C)烷基羰基。
2. 根据权利要求l的喹啉衍生物，其中W是(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基或(2-6C)链炔基，任何上述基团可任 选被下列取代氟、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基、 (l-6C)烷基磺酰基、或亚式(i):<formula>formula see original document page 3</formula>其中m是l、 2或3;W和！^独立选自氢或(1-6C)烷基，或W和R"与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5和6元杂环，其 任选包含其它选自氧、S、 SO或S(0)2或NRS的杂原子，其中RS是氢、 (l-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(l-6C)烷基磺酰基或(l-6C)烷基羰基。
3. 根据权利要求l的喹啉衍生物，其中各RS基团是卤素基团。
4. 根据权利要求3的喹啉衍生物，其中各RS基团选自氯和氟。
5. 根据权利要求1的喹啉衍生物，其包括RS基团，该RS基团位于 其所连接的苯环邻-(2-)位处。
6. 根据权利要求5的喹啉衍生物，其中位于邻-(2-)位处的RS基团是氟。
7. 根据权利要求l的喹啉衍生物，其中式I中的亚式(ii)基团<formula>formula see original document page 3</formula>是亚式(iii)基团其中，(a)—个R1G或R12是氢且另 一个是卤素，以及R"是卤素，或者(b)R10 是卤素，R11是卣素，以及R"是氢或卣素，或者(c)R"是氟，R11是氯， 以及R^选自氢或氟。
8. 根据权利要求7的喹啉衍生物，其中R"或RU之一是氮且另一个 是氟，以及R11是氯。
9. 根据权利要求7的喹啉衍生物，其中RW是氟，R11是氯，以及 R"是氢。
10. 根据权利要求7的喹啉衍生物，其中R"是氟，R"是氯，以及 R"是氟。
11. 根据权利要求1的喹啉衍生物，其中W选自氢、(1-6C)烷基和(1-6C) 烷氧基(1-6C)烷基，其中R1中的任何(1-6C)烷基任选含有一个或多个羟基 或卣素取代基。
12. 根据权利要求ll的喹啉衍生物，其中Ri选自(l-6C)烷基，其任 选含有一个或多个羟基或卣素取代基。
13. 根据权利要求l的会啉衍生物，其中RLxL选自氢、曱氧基、乙 氧基和2-甲氧基乙氧基。
14. 根据权利要求1的式IA会啉衍生物其中W如权利要求1定义，Rl()、 R11和R"如权利要求7-10任一项定 义，以及R"选自氢、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基。 15.根据权利要求1的式IB会啉衍生物<formula>formula see original document page 5</formula>其中W如权利要求1定义，以及R"选自氢、甲氧基、乙氧基和2-甲氧 基乙氧基。
15.
16.根据权利要求1的式IC喹啉衍生物<formula>formula see original document page 5</formula>其中W如权利要求1定义，以及R"选自氢、甲氧基、乙氧基和2-甲氧 基乙氧基。
17. 根据权利要求1的喹啉衍生物，其中R"是(1-6C)烷基，其任选 被下列取代氟、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基、(l-6C) 烷基磺酰基、或如权利要求1或权利要求2定义的亚式(i)基团。
18. 根据权利要求17的会啉衍生物，其中R"是(1-3C)烷基，其任选 被下列取代氟、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷硫基、(l-6C)烷基亚磺酰基、 (l-6C)垸基磺酰基、或如权利要求1或权利要求2定义的亚式(i)基团。
19. 根据权利要求17的喹啉衍生物，其中W是(1-6C)烷基，其任选 被如权利要求1或权利要求2定义的亚式(i)基团取代。
20. 根据权利要求1任一项的喹啉衍生物，其中R2包含如权利要求1 或权利要求2定义的亚式(i)取代基。
21. 根据权利要求20的喹啉衍生物，其中RS和I^与它们所连接的氮 原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌溱环，其在可行的氮原子处 任选被(1-3C)烷基取代。
22. 根据权利要求20的喹啉衍生物，其中RS和I^与它们所连接的氮 原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌溱环，其在可行的氮原子处 任选彼甲基取代。
23. 根据权利要求21或22的喹啉衍生物，其中RS和R"与它们所连 接的氮原子 一起形成吡咯烷环。
24. 根据权利要求20的壹啉衍生物，其中W和R"独立选自(1-3C) 烷基。
25. 根据权利要求1的喹啉衍生物，其中112选自曱基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(二曱基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(哌啶基)乙基、2-(吗 啉-4_基)乙基以及2- (4_曱基哌溱-1-基)乙基。
26. 根据权利要求l的喹啉衍生物，其选自下列的一个或多个4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{卩-(曱氧基羰基)哌啶-4-基1氧基}-3-腈基-全啉；4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-{2_(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基)哌 咬-4-基氧基}-3-腈基-喹啉；4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{1-2- ( N，N-二曱基氨基)乙氧基羰 基)哌啶斗基1氧基卜3-腈基-喹啉；4- (3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌 啶-4-基氧基}-3-腈基-喹啉；4_ (3-氯苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基氧基}-3-腈基-喹啉；4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{[1-(曱氧基羰基)哌啶-4-基氧 基卜3-腈基-喹啉；4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-曱氧基-6-{1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基) 派咬-4-基氧基}-3-腈基-喹啉；4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{1- {2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基} 哌咬-4-基氧基}-3-腈基-喹啉；4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶 -4-基氧基} -3-腈基-喹啉；4- (3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-{2_(二乙基氨基)乙氧基羰基}哌啶-4_基1 氧基} -7-甲氧基-3-腈基-喹啉；4- (3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{1-{2-(吗啉-4-基)乙氧基羰基}哌啶 -4-基氧基}-3-腈基-喹淋；以及4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{1-{2-(4-曱基哌啶-l-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基氧基}-3-腈基-喹啉； 或其药学上可接受的盐。
27.权利要求l的喹啉衍生物的制备方法，其包括，或者 方法(a)式II4匕合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中R1、 X1、 W和n具有如权利要求1定义的任何含义除了需要时保护 任何功能基团，与式III化合物反应其中W和m具有如权利要求1定义的任何含义除了需要时保护任何功能 基团，且Lg是可替换基团，方法(b)修饰另一种式I喹啉衍生物或其药学上可接受盐的取代基或 引入取代基，化合物如前定义除了需要时保护任何官能团，方法(c)式IV化合物其中R1、 X1、 RS和n如式I的相关定义，与式V化合物反应:其中W如上定义且Lg是可替换基团(例如卤素如氯或溴)；方法(d)除去式I喹啉衍生物或其药学上可接受盐的保护基;方法(e)上述定义的式II化合物与上述定义的除了 Lg是OH的式III 化合物在Mitsunobu条件下反应；方法(f)为了制备其中rLx1是羟基的式i化合物，裂解其中rLx1是(l-6C)烷氧基的式I奮啉衍生物；方法(g)为了制备其中^是0的那些化合物，使式VI化合物其中R2、 R5和n具有如权利要求1定义的任何含义除了需要时保护任何 官能团，与式R、Lg化合物反应，其中W具有如前定义的任何含义除了 需要时保护任何官能团以及Lg是可替换基团；方法(h)为了制备其中R1包含(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或 (l-6C)烷基氨基或取代的(l-6C)烷基氨基的式I化合物，适当时烷基化其 中R1包含羟基或伯胺或仲胺基团的式I会啉衍生物；方法(i)为了制备其中R"被基团T取代的式I化合物，其中T选自(l-6C) 烷基氨基、二-[ ( l-6C )烷基1氨基、(2-6C)烷酰基氨基、(l-6C)烷硫基、(l-6C) 烷基亚磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基，使得式VII化合物其中R2、 R5、 x1、 n和m具有如权利要求l定义的含义除了需要时保护 任何官能团，R1'是如此处定义的R1基团除了任何的T基团被Lg替换， 且Lg是可替换基团(例如氯或溴)，与式TH化合物反应，其中T如上定 义除了需要时保护任何官能团； 方法(j)式VIII化合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中R1、 R2' X1和m具有如权利要求1定义的任何含义除了需要时保护 任何官能团以及Lg是如前所述可替换基团， 与式IX的苯胺反应<formula>formula see original document page 9</formula>其中R5和n具有如前定义的任何含义除了需要时保护任何官能团: 方法(j)相关的上述那些； 方法(k)使式X化合物与该<formula>formula see original document page 9</formula>其中R5、 X1、 R1和n如权利要求l定义除了需要时保护任何官能团，且 其中Lg是离去基团，与式R、OH醇反应，其中RZ如权利要求1定义； 方法(l)对于其中W包括亚式(i)基团的化合物，使式XI化合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中R'、 X1、 R5和n如前定义，R"是(1-6C)烷基，且Lg是离去基团与式RSj^NH化合物反应，其中R"和！^如前亚式(i)的相关定义； 以及在任何所述方法之后，除去存在的任何保护基团。
28. —种药物组合物，其含有如权利要求1-26任一项定义的式I全啉 衍生物或其药学上可接受的盐并联合由药学上可接受的稀释剂或栽体。
29. 如权利要求l-26任一项定义的式I全啉衍生物或其药学上可接受 的盐作为药物的应用。
30. 如权利要求1-26任一项定义的式I会啉衍生物或其药学上可接受 的盐在制备用于在温血动物体内产生抗增殖作用的药物的用途。
31. —种在需要该治疗的温血动物体内产生抗增殖作用的方法，包括 给予所述动物如权利要求1-26任一项定义的式I喹啉衍生物或其药学上 可接受的盐。
32. 如权利要求27定义的式VI、 VII、 X或XI化合物。
全文摘要
本发明涉及式I所示的氰基取代的喹啉衍生物其中各R¹、X¹、R²、R⁵、n和m如说明书定义；它们的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们在制备用作抗增殖剂预防或治疗对于抑制EGF和erbB受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤的药物中的用途。
文档编号C07D401/00GK101659657SQ200910152098
公开日2010年3月3日 申请日期2009年7月28日 优先权日2008年8月29日
发明者易崇勤, 赵鸿莲 申请人:北大方正集团有限公司;方正医药研究院有限公司;北大国际医院集团有限公司