专利名称：一种l-肌肽的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种L-肌肽的制备方法。
(二)
背景技术：
L-肌肽(CAS: 305-84-0， Camosine)早在1900年就在脊柱动物的受神经支配的组织里被发现。L-肌肽主要存在于脊椎动物的骨骼肌中，例如猪肉、牛肉、鸡肉等，其中尤其在鸡胸脯肉中的含量特别高；对于人类，则在有氧代谢最活跃的部门——肌肉和脑组织中以较高的浓度存在。
L-肌肽是由(3-丙氨酸和L-组氨酸构成的内源性二肽，其结构式如I所
L-肌肽作为重要的二肽，能参与和调节人体的多种生理活动，具有极好的天然抗氧化、抗自由基、抗衰老、保护神经、舒张血管、消除疲劳等作用，已应用于医药、保徤、食品、化妆品等行业。 '
目前，L-肌肽的合成方法大都是以P-丙氨酸或者(3-丙氨酸前体和L-组氨酸为起始原料，通过保护氨基、活化羧基，选择合适的保护剂和活化剂来合成；或者未加保护和活化，通过改变合适条件、成盐反应等直接合成。这些合成方法均存在如下的一些问题，例如产品消旋、溶剂不易选择、难以分离等。总体来说，目前L-肌肽的合成方法基本上具有反应步骤多，总收率低、污染严重、成本高的缺点。
虽然专利US 4359416A公开了 在四烷基氢氧化铵或四芳基氢氧化铵存在下，四氢-l,3-噻嗪-2,6-二酮和L-组氨酸反应制备L-肌肽的新方法，但是四烷基氢氧化铵或四芳基氢氧化铵价格非常昂贵、而且用量很大，造成产品成本很高，影响了该方法的实际应用。
因此，通过设计合成路线和优化工艺条件的，发明一条具有路线简单、原料易得、成本低、污染小的合成工艺，以满足市场需求、降低生产成本、提高生产效益，具有非常重要的实际意义。
发明内容
本发明目的是提供一种工艺过程简便、成本低廉、环境污染较小的新的L-肌肽的制备芳法。
本发明采用的技术方案是
一种如式(I)所示的L-肌肽的制备方法，所述的方法包括以下步骤
0 3(TC的反应温度下，以水为反应溶剂，如式(II)所示的L-组氨酸与如式(III)所示的四氢-l,3-噻嗪-2,6-二酮，用三甲胺调节反应液的pH值为7.8 9.2，进行反应，反应结束后，反应液经分离处理，得到如式(I )所示的.L-肌肽，所述的L-组氨酸与四氢-l，3-噻嗪-2,6-二酮的质量之比为
1: 1.0卜1.27;
5如式(III)所示的四氢-l,3-噻嗪-2，6-二酮的制备方法，己经在中国医
药工业杂志(2008,39,647-649)上公开。
本发明所述的反应温度为0 3(TC，优选为5 15"C。本发明所述的反应时用三甲胺调节反应液的pH值为8.2~9.2，优选
为8.2 8.6。
本发明所述的反应时间为30~60分钟。
本发明所述的反应液分离处理步骤为反应结束后，用甲酸调节反应液pH值为4.0 4.5，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调节反应液pH值为8.0~8.5，然后反应液减压蒸馏除水，得透明粘稠状液体，冷却至室温，加入无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，滤饼依次用体积浓度为95%乙醇、二氯甲烷、乙醚洗涤、过滤，干燥，得到如式(I )所示
较为具体的，推荐本发明所述的L-肌肽的制备方法按照以下步骤进行将L-组氨酸溶于水中，用三甲胺调pH9.0，在0 30。C下，加入四氢-1,3-噻嗪-2,6-二酮，并用三甲胺控制pH值为8.2-8.6，加料完成后继续搅拌反应30 60分钟；反应结束后，用甲酸调pH值为4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH值为8.2;减压脱水，得透明粘稠状液体，冷却至室温，加入无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，滤饼依次用95%乙醇、二氯甲烷、乙醚洗涤、过滤，千燥，得L-肌肽；所述的L-组氨酸
与四氢-l,3-噻嗪-2,6-二酮的质量之比为1: 1.01 1.27。
本发明的有益效果主要体现在(1)、提供了一种新的L-肌肽合成工艺，具有较大应用前景；(2)、工艺过程简便、原料易 、以三甲胺为催化反应条件，成本低廉、环境污染较小，有利于工业生产。具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此
实施例h
21.7gL-组氨酸(II)溶于210ml水中，用三甲胺调pH9.0;在10。C下，40分钟内分批加入24.6g四氢-l,3-噻嗪-2，6-二酮(m)，并用三甲胺控制pH为8.5，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调反应液pH4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH8.2;减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95%乙醇、二氯甲垸、乙醚浸泡、过滤，干燥，得白色粉末状固体27.9g，收率88.1%，熔点243-247 °C。
实施例2:
21.7g n溶于210ml水中，用三甲胺调pH9.0;在25。C下，40分钟内分批加入24.6gm，并用三甲胺控制pH为8.5，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调pH4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH8.2;减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95%乙醇、二氯甲烷、乙醚浸泡、过滤，干燥，得白色粉末状固体23.6g，收率74.5%，熔点240-245 °C。
实施例3:
21.7g n溶于210ml水中，用三甲胺调pH9.0;在0。C下，40分钟内分批加入24.6gm，并用三甲胺控制pH为8.5，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调pH4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH8.2;减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95%乙醇、二氯甲垸、乙醚浸泡、过滤，干燥，得白色粉末状固体20.1g，收率63.5%，熔点240-244 °C。
实施例4: —
21.7g 1I溶于210ml水中，用三甲胺调pH9.0;在l(TC下，40分钟内分批加入22.0gm，并用三甲胺控制为8.5，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调pH4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH8.2;减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95%乙醇、二氯甲垸、乙醚浸泡、过fe，干燥，得白色粉末状固体23.2g，收率73.2%，熔点241-245 °C。
实施例5:
21.7g 1I溶于210ml水中，用三甲胺调pH9.0;在l(TC下，40分钟内分批加入27.5g m，并用三甲胺控制为8.5，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调pH4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH8.2;减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95%乙醇、二氯甲垸、乙醚浸泡、过滤，干燥，得白色粉末状固体25.5g，收率80.5%，熔点242-246 °C。
实施例6:
21.7g II溶于210ml水中，用三甲胺调pH 8.0;在l(TC下，40分钟
8内分批加入24.6gm，并用三甲胺控制pH7.8，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调pH4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH8.0;减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95%乙醇、二氯甲烷、乙醚浸泡、过滤，干燥，得白色粉末状固体12.8g，收率40.4%，熔点240-245 °C。该实施例反应时三甲胺控制pH7.8，最终收率只有40.4%，远低于反应液的pH值为'8.2 9.2时取得的收率。 '
实施例7:
21.7g 1I溶于210ml水中，用三甲胺调pH9.0;在10。C下，20分钟内分批加入24.6gm，并用三甲胺控制pH为8.5，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调pH4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH8.2;减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，说拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95%乙醇、二氯甲垸、乙醚浸泡、过滤，干燥，得白色粉末状固体22.4g，收率70.7%，熔点241-245°C。
实施例8:
21.7g n溶于210ml水中，用三甲胺调pH9.0;在l(TC下，40分钟内分批加入24.6gm，并用三甲胺控制pH为8.5，加料完成后继续搅拌反应60分钟；用甲酸调pH4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH8.2;减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温；加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95%乙醇、二氯甲垸、乙醚浸泡、过滤，干燥，得白色粉末状固体27.6g，收率87.1%，熔点243-246 °C。对照例1:
21.7g II溶于210ml水中，用25 wt。/。四乙基氢氧化铵调pH 9.0;在l(TC下，40分钟内分批加入24.6gm，并用25。/。四乙基氢氧化铵控制pH8.5，加料完成后继续搅拌反应30分钟；用甲酸调pH4.2，搅拌至无气泡生成，再用25%四乙基氢氧化铵调pH 8.2;减压脱水，至透明粘稠状液体，冷却至室温;加入1200ml无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，先后用95%乙醇、二氯甲烷、乙醚洗漆，干燥，得白色粉末状固体22.3g，收率70.4%，熔点243-247 。C。
权利要求
1.一种如式(I)所示的L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤0～30℃的反应温度下，以水为反应溶剂，如式(II)所示的L-组氨酸与如式(III)所示的四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮，用三甲胺调节反应液的pH值为8.2～9.2，进行反应，反应结束后，反应液经分离处理，得到如式(I)所示的L-肌肽，所述的L-组氨酸与四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮的质量之比为1∶1.01～1.27；
2. 如权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述的反应温 度为5~15°C。
3. 如权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述的反应时 所调节pH值为8.2 8.6。
4. 如权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述的反应时 间为30 60分钟。
5. 如权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述水的用量. 为以式(II)所示的L-组氨酸的质量计为8~12ml/g。 -
6. 如权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述的反应液 分离处理步骤为反应结束后，用甲酸调节反应液pH值为4.0 4.5，搅拌 至无气泡生成，再用三甲胺调节反应液pH值为8.0~8.5，然后反应液减压 蒸馏除水，得透明粘稠状液体，冷却至室温，加入无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，滤饼依次用95%乙醇、二氯甲垸、乙醚洗涤、过滤，干燥，得到如式(I )所示的L-肌肽。
7.如权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤将L-组氨酸溶于水中，用三甲胺调pH9.0，在0 3(TC下，加入四氢-l，3-噻嗪-2，6-二酮，并用三甲胺控制pH值为8.2-8.6，加料完成后继续搅拌反应30 60分钟；反应结束后，用甲酸调pH值为4.2，搅拌至无气泡生成，再用三甲胺调pH值为8.2;减压脱水，得透明粘稠状液体，冷却至室温，加入无水乙醇，搅拌至出现白色沉淀，抽滤，滤饼依次用95%乙醇、二氯甲垸、乙醚洗涤、过滤，干燥，得L-肌肽；所述的L-组氨酸与四氢-l,3-噻嗪-2,6-二酮的质量之比为1: 1.01 1.27。
全文摘要
本发明涉及一种L-肌肽的改进制备方法。该制备包括以下步骤0～30℃的反应温度下，以水为反应溶剂，如式(II)所示的L-组氨酸与如式(III)所示的四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮，用三甲胺调节反应液的pH值为8.2～9.2，进行反应，反应结束后，反应液经分离处理，得到如式(I)所示的L-肌肽，所述的L-组氨酸与四氢-1，3-噻嗪-2，6-二酮的质量之比为1∶1.01～1.27。本发明提供了工艺过程简便、原料易得、生产成本低、环境污染较小，有利于工业生产的新的L-肌肽合成工艺。
文档编号C07D233/00GK101671306SQ20091015364
公开日2010年3月17日 申请日期2009年9月30日 优先权日2009年9月30日
发明者平 朱, 楼良弟, 青 田, 胡惟孝, 蒋剑松, 钟光祥 申请人:浙江工业大学;巨化集团公司制药厂