专利名称：：一种炔丙基亚胺类化合物及其在制备mao抑制剂中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及炔丙基亚胺类化合物在制备单胺氧化酶(MAO)抑制剂中的应用，以及一类新的炔丙基亚胺类化合物。(二)
背景技术：
：自从发现抗结核药异烟肼是一种潜在的MAO抑制剂以来，对MAO抑制剂的研究成为热点。异烟酰异丙肼成为第一个MAO抑制剂，因发现这类含有肼结构的MAO抑制剂同时能使P450s失活而导致肝脏毒性；又研究了以tranylcypromine为代表的非肼类的MAO抑制剂，这类可称为第二代。但因为"cheesereaction"引发高血压，限制了其应用。因此，发展一种更为新型、高效的单胺氧化酶抑制剂是相当必要和迫切的。(三)
发明内容本发明的目的是提供一类新型的单胺氧化酶抑制剂——丙炔基亚胺类化合物，这类单胺氧化酶抑制剂制备方法简单，性质稳定，抑制活性高、选择性好。本发明采用的技术方案是炔丙基亚胺类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用，所述炔丙基亚胺类化合物结构如式(I)所示(I)式(I)中，&为苯基或取代苯基、杂环基或取代杂环基、CIC4脂肪基或取代脂肪基；所述杂环基为吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吲哚基、喹啉基或苯并吡喃_4-酮基；所述脂肪基为直链或支链的烷基或烯基；所述取代苯基的取代基选自下列中的一种或多种C1C4烷基，CIC4烯基，CIC4烷氧基，卤素，羟基，硝基，苯甲氧基，苯乙烯基，羧甲酯基苯基，羟乙基甲氨基，吡啶基；上述取代基团位于苯环的26号位，取代基的数目15个，这些取代基可以是相同的也可以是不同的。所述取代杂环基的取代基选自下列中的一种或多种C1C4烷基，C1C4烯基，CIC4烷氧基，卤素，羟基；取代基的数目为15个，可以是相同的也可以是不同的。所述取代脂肪基的取代基选自下列中的一种或多种苯基，呋喃基，吲哚基，卤素取代吲哚基，卤素，羟基，硝基，羟基取代萘基。取代基的数目为l个或2个以上，可以是相同的也可以是不同的。所述的炔丙基亚胺类化合物可依据以下方法制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>化合物a和丙炔胺溶解在干燥的溶剂中如THF，二氯甲烷，加入脱水剂如无水硫酸镁，五氧化二磷/三氧化二铝，二氯化锌，分子筛等，256(TC条件下搅拌反应，反应过程用TCL板进行跟踪，反应完全后，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物用二氯甲烷萃取，饱和食盐水和碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得到粗品，如有必要，柱层析进行纯化。所述炔丙基亚胺类化合物为下列之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(21)\=/、。优选的，下列之一的化合物可用于制备MA0-A抑制剂优选的，下列之一的化合物可用于制备MA0-B抑制剂:(上述丙炔基亚胺类化合物可用荧光探针的方法检测对MA0-A和MAO-B的抑制活性，所述的方法按照以下步骤进行将待测的样品溶解在匿SO中，配成一系列具有浓度梯度的样品。取MAO4iU、硼酸缓冲液(pH=8.4)、1lOOiilBSA(l100mg/ml)，加入待测样品溶液，混合均匀、在038t:水浴中反应3h，然后加入探针2ill(1100mmol/ml)，抑制剂最终浓度010—2咖01/1，混合物再在038t:水浴中反应124h，用全功能荧光分光光度计(Aex/、m=365/460nm)进行检测。根据所得数据计算出IC5。。本发明还涉及一类新的丙炔基亚胺类化合物，所述化合物为下列之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(19)0CH3(20)H3C0。本发明的有益效果主要体现在(1)所述炔丙基亚胺类化合物制备所需要的设备简单，操作过程简便，原料来源都已商品化容易得到，该类化合物作为单胺氧化酶抑制剂性质很稳定，纯度也很高(99%以上)；(2)与已有的单胺氧化酶抑制剂相比，结构简单，其抑制活性、对MA0-A和MA0-B选择性都有很大的提高。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并—'仅限于此实施例1:(3，5_二甲基-2-丙炔基亚胺)-lH-吡咯(化合物1)的合成(3，5-二甲基-lH-吡咯)-2-甲醛O.25g(2mmo1)被溶解在干燥THF(100ml)中，溶解完全后加入丙炔胺4.0ml(60mmol)，无水硫酸镁5.0g(40mmol)，室温中搅拌反应48h。过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物用二氯甲烷萃取，饱和食盐水(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得到粗品，柱层析(硅胶为固定相，展开剂为乙酸乙酯/石油醚，梯度浓度，在乙酸乙酯/石油醚体积比1:l时获得产物，下同)，得到黄色固体0.278g，产率87%。》'UMB实施例2:二苯基丙炔基亚胺(化合物2)的合成二苯甲酮0.36g(2mmo1)，丙炔胺4ml溶解在干燥的15ml二氯甲烷中，冷却至-20°C，用针筒加入四氯化钛3ml，室温中反应3d，反应完全后，过滤，滤液中加入二氯甲烷萃取，饱和食盐水和碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得到粗品，柱层析进行纯化，得到黄色液体0.4166g，产率96%。实施例3:(5，6_二甲氧基)苯基丙炔基亚胺(化合物18)的合成5，6-二甲氧基苯甲醛0.332g(2mmo1)溶解在100ml苯中，加入丙炔胺2ml，无水硫13酸镁0.5g，在80°C回流反应18h，过滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物用二氯甲烷萃取，饱和食盐水(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得到粗品，柱层析，得到红褐色液体0.37g，产率92%。实施例421:按照表1中&组成，取相应的醛或酮为原料，按照实施例1方法制备得到相应炔丙基亚胺类化合物。上述所合成的丙炔基亚胺类化合物用荧光探针的方法检测对MAO-A和MAO-B的抑制活性，所述的方法按照以下步骤进行将待测的样品溶解在匿S0中，配成一系列具有浓度梯度的样品。取MA0(10mg/ml)4iil、硼酸缓冲液(pH=8.4)、50iUBSA(50mg/ml)，加入待测样品溶液，混合均匀、在3038。C水浴中反应3h，然后加入探针7-(3-氨基丙氧基)香豆素2y1(50mmol/ml)，抑制剂最终浓度010—2咖01/1，混合物再在30士5t:水浴中反应12h，用全功能荧光分光光度计H=365/460咖)进行检测。根据所得数据计算出IC^结果见表1。表1:化合物121抑制活性及选择性数据<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>核磁共振谱图数据1^^^^H'HNMR(CDCl3):S8.15-8.14(t,lH,J=，.5Hz,CH=N),5.72(s,IH,CH),4.28隱4.2丁(t,2H,7=2.5Hz,CH2),2.42-2.41(s,1H，C三CH),2.17(s,3H,CH3),2.12(s,3H,CH3).ESI-MS附/z161.2(M+1)+.22'HNMR(CDCl3):S7.74-7.72(m,6H,CH),7.53-7，49(m,4H，CH)，4.13-4.12(d,2H,声2.5Hz,CH2),2.22(s,1H,C三CH).ESI-MSm/z220.3(M+1)+.3OH'HNMR(CDC13):S8.65-8.64(t,lH，JH.5Hz,CH=N),7.32-7.3l(d,lH,月.5Hz,CH),7.28陽7.26(m,1H,CH),6.93-6.91(d，1H，7=9Hz,CH)，4.56-4.55(t,2H,J:2Hz,CH2),2.61(s,lH,C=CH).ESI-MSw/z194.3(M+1)+.4'HNMR(CDCl3):59.35(s,1H,CH=N),7.99-7.98(d,1H,J=7.5Hz,CH)，7.69-7.68(d,IH,■7=9Hz,CH),7.63-7.62(d,IH,声8Hz,CH),7.43-7.40(m,1H，CH),7.25-7.21(m,1H，CH),7.02-7.00(d,IH,/=9.5Hz,CH),4.48-4.47(m,2H,CH2),2.56(s,IH,C三CH).ESI-MS附/z210.2(M+1)+.^_^)H'HNMR(CDCl3):S8.11(s，1H，CH,,7.99陽7.97(t,lH，《/=5.7,CH)，7.95(s,1H，CH)，7.21-7.18(m,1H,CH)，4.29-4.28(m，2H,CH2),CN101703501A说明书10/12页上述化合物中除化合物21外均为新化合物，其核磁共振谱图数据见表2t表2:化合物121核磁共振谱图数据1619OCH31.702.181.2820CO1CO工0.544.398.0021.00.882.332.63<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>权利要求炔丙基亚胺类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用，所述炔丙基亚胺类化合物结构如式(I)所示式(I)中，R1为苯基或取代苯基、杂环基或取代杂环基、C1～C4脂肪基或取代脂肪基；所述杂环基为吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吲哚基、喹啉基或苯并吡喃-4-酮基；所述取代苯基的取代基选自下列中的一种或多种C1～C4烷基，C1～C4烯基，C1～C4烷氧基，卤素，羟基，硝基，苯甲氧基，苯乙烯基，羧甲酯基苯基，羟乙基甲氨基，吡啶基；所述取代杂环基的取代基选自下列中的一种或多种C1～C4烷基，C1～C4烯基，C1～C4烷氧基，卤素，羟基；所述取代脂肪基的取代基选自下列中的一种或多种苯基，呋喃基，吲哚基，卤素取代吲哚基，卤素，羟基，硝基，羟基取代萘基。F2009101536015C0000011.tif2.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述炔丙基亚胺类化合物为下列之一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式(I)中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3.如权利要求2所述的应用，其特征在于下列之一的化合物在制备MAO-A抑制剂中的应用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>4.如权利要求2所述的应用，其特征在于下列之一的化合物在制备MAO-B抑制剂中的应用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>5.—种炔丙基亚胺类化合物，具有下式之一的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>全文摘要本发明提供了炔丙基亚胺类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用，以及一类新的炔丙基亚胺类化合物；所述炔丙基亚胺类化合物结构如式(I)所示；本发明的有益效果主要体现在(1)所述炔丙基亚胺类化合物制备所需要的设备简单，操作过程简便，原料来源都已商品化容易得到，该类化合物作为单胺氧化酶抑制剂性质很稳定，纯度也很高(99％以上)；(2)与已有的单胺氧化酶抑制剂相比，结构简单，其抑制活性、对MAO-A和MAO-B选择性都有很大的提高。文档编号C07D307/52GK101703501SQ20091015360公开日2010年5月12日申请日期2009年9月29日优先权日2009年9月29日发明者朱勍,贾朝申请人:浙江工业大学