专利名称：一种含氟苯硼酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含氟苯硼酸的制备方法，包括3-氟苯硼酸和3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法。
(二) 背景技术3-氟苯硼酸和3, 4, 5-三氟苯硼酸是一类重要的医药化工中间体，在有机及药
物合成中有广泛的应用。除了其重要应用于Suzuki偶耳关反应外，还有其它方面的应用例如用作催化剂，催化羧酸和胺缩合反应，催化羧酸还原为醇；与a，p-不饱和化合物发生1, 4-共轭加成反应合成y -芳基取代羰基化合物等。这些反应大多数采用相对无毒而又廉价的普通试剂，反应条件温和，产率高，立体选择性好。而iL'+来，随着液晶显示技术的不断发展，对含氟液^^S材料的需求不断增加，而含氟苯硼酸是合成含氟液晶显示材料的关键中间体。
综上所述，含氟苯硼酸有着极为广阔的应用前景。
以下是几个含氟苯硼酸的具体应用实例( 一 )与a, y9-不饱和羰基化合物的共辄加成(Ogo"o"7eto〃Z"， 2006, 25， 3548):
(二 )用作催化剂，催化羧酸和胺缩合反应(Og. C/zeOT. 1996, 67, 4196):
(三)含氟苯硼酸制备含氟苯酚(j; Og. C&ot. 2001, (56， 633;J尸7(W2526厶1998):<formula>formula see original document page 5</formula>
本发明做出之前，关于3-氟苯硼酸和3， 4， 5-三氟苯硼酸的合成路线主要有1)以含氟溴苯为原料，制成格氏试剂后在0。C下与硼酸三甲酯反应，该方法的主要缺点是它以乙醚为溶剂，较为危险，且需要用大大过量的硼酸三甲酯，用曱苯重结晶后，收率约为51%。 (Og. Coll. Vol. 10, 80 (2004); Vol. 79, 176
(2002); Frohn， H. -J., " a/. / Orgfl"omWa/. 2000， 5卵，127; Frohn, H. -J., W a/,
j"wg. 乂〃g. C/ze附.2002, 2827~2833)。 2)以含氟溴苯为原料，以四氢呋喃为溶剂，制成格氏试剂之后，在-50。C -78。C下与硼酸三曱酯反应，在-30。C下水解。该方法反应条件较为哿刻，反应时间长，能耗大。(7P7卵2526L4，『02(W7朋似W,3)以异丙基氯化镁为原料，通过格氏交换反应制备氟代溴苯的格氏试剂。反应以四氢呋喃为溶剂，粗品产率79.5%。但四氢呋喃易溶于水，回收和精制比4交困难，工业化生产成本较高。(CA^卵W^am^.9， W02MW7W73yi"。 4)以间氟氯苯衍生物为原料，在四氢呋喃中制得格氏试剂，在-70。C低温下与锂试剂反应后，再与硼酸三曱酯反应，该方法的主要缺点是用到锂试剂，低温操作能耗大，条件苛刻。(￡ 7236730)。 5)以间氟溴苯衍生物为原料，以二乙醚为溶剂，该反应存在较大的操作危险性。(『<9200<50""9)。
本发明旨在用绿色有机溶剂2-甲基四氢呋喃替代四氢呋喃、乙醚等传统有机溶剂，合成含氟苯硼酸，工艺简单安全，所制得的产品收率高、纯度好。由于2-曱基四氢呋喃回收率高，可循环利用.，大大降低了含氟苯硼酸的生产成本，具有重要的产业化前景。
发明内容制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是
一种结构如(I)所示的含氟苯硼酸的制备方法，其特征在于所述的方法为以2-曱基四氢呋喃为溶剂，结构如式(II)所示的含氟溴苯与镁在10 80。C下反应1~8小时制成格氏试剂；所述格氏试剂于-45 15'C下与硼酸酯反应0.5~8小时后，再在酸性条件下水解，取有机层回'收溶剂得粗产物，经重结晶得到所述的含氟苯硼酸；所述的含氟溴苯镁硼酸酯的物质的量比为1: 1.0-1.5: 1.0-1.5,所述2-曱基四氢呋喃的质量用量为含氟溴苯质量数的3~18倍；所述硼酸酯分子式为B(0R)3， R为C广C4烷基。'
反应式如下
式(II)或式(I)中，R^R^H, R3=F或者R^R^R、F。本发明所述反应通常在氮气保护下进行。 本发明所述硼酸酯具体可选自下列之一硼酸三曱酯、硼酸三乙酯、硼酸正
丙酯、硼酸异丙酯、硼酸正丁酯、硼酸异丁酯，优选为硼酸三曱酯。
本发明制备格氏试剂的反应温度优选为》5~65°C,更优选40 55'C;反应时间优选为3 6小时，更优选3.5 5小时。所述制备格式试剂的反应中，优选加入少量石與引发反应。
本发明所制备的格氏试剂与硼酸酯的反应温度优选为-35 10°C ,更优选-20~-5°C;反应时间优选为1~4小时，更优选1.5 3小时。本发明在反应完成后需在酸性条件下水解，所述的酸性条件下水解是指加入 酸性物质的水溶液进行水解，所述的酸性物质的水溶液优选质量分数为0.3-15% 的稀盐酸、质量分数为1~15%的乙酸、饱和硼酸溶液或饱和氯化铵溶液进行水解， 更优选加入质量分数0.3~2%的稀盐酸。本发明中含氟溴苯与酸性物质的摩尔比 为l: 1.5-4.0,优选l: 2.0-3.0;水解反应温度为-35 15。C,优选-20 0。C;水解 反应时间为0.5 3小时，优选0.5 2小时。
本发明重结晶使用的溶剂可以是乙酸乙酯、二氯曱烷、氯仿、环己烷、石油 醚、曱苯或l，2-二氯乙烷，优选l,2-二氯乙烷。
本发明中，所述的含氟溴苯镁硼酸酯的投料的物质的量比优选为1: 1-1.1: 1.0~1.2。
本发明所述反应中，2-甲基四氢呋喃的总质量用量一4殳为含氟溴苯质量数的 3~18倍，其中制备格氏试剂的反应中2-曱基四氢呋喃的加入质量用量推荐为含 氟溴苯质量的1.5 6倍。进一步优选所述的2- 基四氢呋喃的总质量用量为含氟 溴苯质量数的5 10倍，其中制备格氏试剂的反应中2-曱基四氢呋喃的加入质量 用量优选为含氟溴苯质量的2~4倍。
本发明具体推荐所述含氟苯硼酸的制备方法按照如下步骤进行制备往反应 容器中加入镁和2-曱基四氢呋喃，由含氟溴苯与镁在35 65。C下反应3~6小时得 到格氏试剂，所述格氏试剂于-35 l(TC下与硼酸三曱酯反应1~4小时后，再经 0.3~15%的稀盐酸水解，取有机层回收溶剂得粗产物，经1,2-二氯乙烷重结晶得 到所述含氟苯硼酸；所迷含氟溴苯镁硼酸三曱酯的物质的量之比为1: 1' 1.1: 1.0~1.2,所述2-曱基四氢呋喃的总质量用量为含氟溴苯质量的5~10倍。
与乙醚、四氢呋喃等传统溶剂相比，2-曱基四氬呋喃作为整个反应的溶剂， 具有以下优越性
1)水溶性小，易回收精制；2)萃取分层容易，而对于使用曱苯置换过程中，常常由于乳化现象导致分 层困难；
3 )适用于制备高浓度格氏试剂溶液；
4) 可抑制副反应的发生，提高加成产物收率；
5) 允许在较高的反应温度下进行，缩短反应时间。
本发明所述的含氟苯硼酸的制备方法的有益效果主要体现在本发明以2-曱基四氢呋喃为反应溶剂，直接以镁与舍氟溴苯反应，并以格式试剂与硼酸酯反 应，筒化了反应步骤，优化了反应条件，能耗相应较低；且以2-曱基四氢呋喃为 溶剂，溶剂易回收套用，不仅具有安全、三废少、能耗低的特点，还可大大降低 生产成本，适于工业化生产；同时优化水解和重结晶，所制得的产品收率高、纯 度好。
具体实施方式
l
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅 限于此 实施例1
3-氟溴苯镁硼酸三曱酯的投料的物质的量比为1.0: 1.1: 1.5。溶剂2-甲 基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的7倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入镁屑2.6g (O.llmol) 和'1~2粒碘，2-曱基四氢呋喃30g, N"呆护在40。C下，滴加少量的3-氟溴苯17.5g (O.lOmol)的2-甲基四氢呋喃溶液22.5g,搅拌引发反应后，滴加剩余的3-氟溴 苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应3小时，制得3-氟苯基溴化镁的2-曱基 四氢呋喃溶液。
再取500mL的四口瓶，加入硼酸三甲酯15.6g (0.153 mol)和2-四氢呋喃90.0g,
8N2保护下冷却至-20。C,滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应3小时。在 此温度下，加入8%的盐酸100mL,水解反应2小时，分出有机相，水层用2-曱基四氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相，用无水硫酸钠干 燥，减压回收溶剂，所得粗产物用1,2-二氯乙烷重结晶得3-氟苯硼酸11.7g,白 色针状晶体，收率83.7%， HPLC纯度为99.6%,熔点为217.6-218.3°C。
3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为84.5%, HPLC纯度为99.50/。，熔点 为217.2 218.1。C。
'H丽R (400 MHz, DMSO) S:8.221 (s, 2H). S:7.706 (d, J=7.2 Hz， 1H). 5:7.525 (d,d, J尸4.4 Hz, J2=14.4 Hz, 1H). S:7.38 (d,d, Jf2.4 Hz, J2=8.4 Hz， 1H). S:7.242~7.190 (m, 1H).
19F NMR (376 MHz, DMSO) S: -106 (s, IF). 3,4, 5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为81.5%, HPLC纯度为99.50/。，熔点 为14 288.8。C。 '
丽R (400 MHz, DMSO) 5:8.48 (s, 2H), 7.62~7.56 (m， 2H).
19F NMR (376 MHz, DMSO) S: -133.63 (m, 2F), -156.85 (m, IF).
实施例2
3-氟溴苯镁硼酸三曱酯的投料的物质的量比为1.0: 1.05: 1.5。溶剂2-曱基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的7倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入镁屑2.5g(0.105mo1) 和1~2粒碘，18.5g 2-曱基四氢呋喃，N2保护在45°C下，滴加少量的3-氟溴苯17.5g (O.lOmol)的2-曱基四氢呋喃溶液52g,搅拌引发反应后，滴加剩余的3-氟溴 苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应2.5小时，制得3-氟苯基溴化镁的2-曱基 四氢呋喃溶液。
9再取500mL的四口瓶，加入硼酸三甲酯15.6g (0.15 mol)和2-曱基四氢呋喃 52.0g， N2保护下冷却至-35。C，滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应3小 时。在此温度下，加入2%的盐酸100mL，水解反应1小时，分出有机相，水层 用2-曱基四氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相，用无水硫酸 钠干燥，减压回收溶剂，所得粗产物用1,2-二氯乙烷重结晶得3-氟苯硼酸11.6g, 白色针状晶体，收率83.0%， HPLC纯度为99.7%,熔点为217.2~218.4°C。 实施例3
3-氟溴苯镁硼酸三曱酯的投料的物质的量比为1.0: 1.1: 1.5。溶剂2-
曱基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的6倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入镁屑2.6g (O.llmol) 和1~2粒碘，18g2-曱基四氬呋喃，N2保护在50。C下，滴加少量的3-氟溴苯17.5g (O.lOmol)的2-曱基四氢呋喃溶液43g，搅拌引发反应后，滴加剩余的3-氟溴 苯溶液。滴加完毕后，在此温度卜反应4小时，制得3-氟苯基溴化镁的2-甲基 四氢呋喃溶液。
再取500 mL的四口瓶，加入硼酸三曱酯15.6g (0.15 mol)和2-曱基四氢呋喃 44g， N2保护下冷却至-15。C,滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应2小时。 在此温度下，加入5。/。的盐酸100mL,水解反应0.5小时，分出有机相，水层用2-曱基四氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相，用无水硫酸钠干 燥，减压回收溶剂，所得粗产物用氯仿重结晶得3-氟苯硼酸11.3g,白色针状晶体， 收率80.8%， 'HPLC纯度为99.3。/。，熔点为217.7 218.5。C。 '
3,4， 5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为80.5%， HPLC纯度为99.5。/。，熔 点为286.5 289.7。C。
实施例43-氟溴苯镁硼酸三甲酯的投料的物质的量比为1.0: 1.2: 1.5。溶剂2-甲 基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的8倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入镁屑2.9g ( 0.12mol) 和1~2粒碘，2-曱基四氢呋喃20g, N2保护在55。C下，滴加少量的3-氟溴苯17.5g (O.lOmol)的2-曱基四氢呋喃溶液60g,搅拌引发反应后，滴加剩余的3-氟溴 苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应3.5小时，制得3-氟苯基溴化镁的2-曱基 四氬p夫喃溶液。 —
再取500mL的四口瓶，加入硼酸三曱酯15.6g (0.15 mol)和2-曱基四氢呋喃 60g, N2保护下冷却至-10。C，滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温下反应2.5 小时。在此温度下，加入5%的盐酸100mL,水解反应1小时，分出有才几相，水 层用2-曱基四氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相，用无水硫 酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，所得粗产物用曱苯重结晶得3-氟苯硼酸11.2g, 白色针状甚体—；收率80.3%， HPLC纯度为99.1 %，熔点为2r/.i 218.0°C。
3,4,5-三氟笨硼酸的制备方法同上，收率为81.8%， HPLC纯度为99.5y。，熔点 为285.4 287.6。C。
实施例5
3-氟溴苯镁硼酸三甲酯的投料的物质的量比为1.0: 1.2: 1.4。溶剂2-曱基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的10'倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入镁屑2.88g (0.12mol) 和1 2粒碘，25.0g 2-曱基四氢呋喃，N2保护在45。C下，滴加少量的3-氟溴苯 17.5g (O.lOmol)的2-曱基四氢呋喃溶液75.0g,搅拌引发反应后，滴加剩余的 3-氟溴苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应6小时，制得3-氟苯基溴化镁的 2-曱基四氢呋喃溶液。再取500 mL的四口瓶，加入硼酸三曱酯14.5 g (0.14 mol)和2-曱基四氢呋喃 75.0 g, N2保护下冷却至-25。C,滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应4小 时。在此温度下，加入1.5。/。的盐酸100mL,水解反应0.5小时，分出有机相，水 层用2-曱基四氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相，用无水硫 酸钠干燥，减压回收溶剂，所得粗产物用氯仿重结晶得3-氟苯硼酸11.1 g,白色 针状晶体，收率79.3%, HPLC纯度为99.3。/。，熔点为217.7 218.5。C。
3,4,—5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为78.5%， HPLC纯度为99.5。/。，熔 点为286.5 289.7。C。
实施例6
3-氟溴苯:镁硼酸三曱酯的投料的物质的量比为1.0: 1.4: 1.5。溶剂2-曱基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的10倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的二j(;mL四口弁瓦中加入4美屑3.4g(0.14mo1) 和1~2粒碘，25.0g 2-曱基四氢呋喃，N2保护在65。C下，滴加少量的3-氟溴苯 17.50g (O.lOmol)的2-曱基四氢呋喃溶液75.0g,搅拌引发反应后，滴加剩余的 3-氟溴苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应3小时，制得3-氟苯基溴化镁的 2-曱基四氢呋喃溶液。
再取500mL的四口瓶，加入硼酸三曱酯15.6 g(0.15 mol)和2-曱基四氢呋喃 75.0g， N2保护下冷却至-15。C,滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应4.5 小时。在此温度下，力。入5。/。的盐酸100mL,水解反应1.5小时，分出有机相，水 层用2-甲基四氬呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相，用无水硫 酸钠干燥，减压回收溶剂，所得粗产物用氯仿重结晶得3-氟苯硼酸10.9g,白色针 状晶体，收率78.0%, HPLC纯度为99.30/。，熔点为217.7 218.5。C。
3, 4, 5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为77.3%, HPLC纯度为99.50/。，熔点为286.5-289.7 °C。 实施例7
3-氟溴苯:镁硼酸三甲酯的投料的物质的量比为1.0: 1.3: 1.5。溶剂2-曱 基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的9倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入镁屑3.1g ( 0.13mol) 和1~2粒碘，2-曱基四氢呋喃23.5g,N2保护在45。C下，滴加少量的3-氟溴苯17.5g (O.lOmol)的2-曱基四氢呋喃溶液67.0g，搅拌引发反应后，滴加剩余的3-氟溴 苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应5小时，制得3-氟苯基溴化镁的2-甲基 四氬吹喃溶液。
再取500mL的四口瓶，加入硼酸三曱酯15.6g (0.15 mol)和2-曱基四氢呋喃 67.0g, N2保护下冷却至-25。C,滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应5小 时。在此温度下，15%的乙酸100mL，水解反应1小时，分出々;目，水 层用2-曱基四氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相，用无水硫 酸钠干燥，减压回收溶剂，所得粗产物用曱苯重结晶得3-氟苯硼酸10.4g,白色 针状晶体，收率74.3%， HPLC纯度为99.3%,熔点为217.5~218.3°C。
3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为72.5%, HPLC纯度为99.5%,熔 点为285.4~289.1°C。
实施例8
3-氟溴苯镁硼酸三甲酯的投料的物质的量比为1.0: 1.1: 1.2。溶剂2-甲 基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的5倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入镁屑2.6g (O.llmol) 和1 2粒碘，27.5g2-曱基四氢呋喃，N2保护下加热到45°C，滴加少量的3-氟溴苯17.5g (0.10mol)的2-曱基四氢呋喃溶液30.0g，搅拌引发反应后，滴加剩余的 3-氟溴苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应6小时，制得3-氟苯基溴化镁的 2-曱基四氢呋喃溶液。
再取500mL的四口瓶，加入硼酸三曱酯12.5g (0.12 mol)和2-曱基四氢呋喃 30.0g， N2保护下冷却至-25。C,滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕在保温反应3.5 小时。在此温度下，加入3%的盐酸100mL,水解反应l小时，分出有机相，水 层用2-甲基四氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相Z用无水硫 酸钠干燥，减压回收溶剂，所得粗产物用1,2-二氯乙烷重结晶得3-氟苯硼酸10.1g， 白色针状晶体，收率72.3%， HPLC纯度为99.7%，熔点为217.2~218.4°C。
3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为73.5%, HPLC纯度为99.1%,熔 点为285.4 288.6°C。
—实施例9 ■"
3-氟溴苯:镁硼酸三曱酯的投料的物质的量比为1.0: 1.5: 1.1。溶剂2-甲 基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的7倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入4^屑3.6g(0.15mo1) 和1 2粒碘,22.5g2-曱基四氢呋喃，N2保护在55。C下，滴加少量的3-氟溴苯17.5g (O.lOmol)的2-曱基四氢呋喃溶液50g,搅拌引发反应后，滴加剩余的3-氟溴 苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应5.5小时，制得3-氟苯基溴化镁的2-甲基 四氢吹喃溶液。 '
再取500mL的四口瓶，加入硼酸三曱酯11.4 g(0.11mol)和2-甲基四氢呋喃 50.0g， N2保护下冷却至-45。C,滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应8小 时。在此温度下，加入饱和的硼酸溶液100mL,水解反应0.5小时，分出有机相， 水层用2-曱基四氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有冲几相，用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，所得粗产物用l, 2-二氯乙烷重结晶得3-氟苯硼酸 10.0g，白色针状晶体，收率71.8%, HPLC纯度为99.40/0,熔点为217.4 218.3。C。 3,4，5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为72.0%, HPLC纯度为99.5。/。，熔点 为286.1 288.2。C。
实施例10
3-氟溴苯镁硼酸三甲酯的投料的物质的量比为1.0: 1.05: 1.5。溶剂2-曱 基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的5倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入镁屑2.5g (0.105mol) 和1 2粒碘，27.5g2-曱基四氢呋喃，N2保护加热到65。C下，滴加少量的3-氟溴苯 17.5g (0.10mol)的2-曱基四氢呋喃溶液30.0g,搅拌引发反应后，滴加剩余的3-氟 溴苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应3小时，制得3-氟苯基溴化镁的2-甲基 四氢呋喃溶液。 — '
再取500ml的四口瓶，加入硼酸三曱酯15.6g(0.15 mol)和2-甲基四氢呋喃30g, N2保护下冷却至-35。C，滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应6.5小时。在 此温度下，加入0.3。/。的盐酸100mL,水解反应2小时，分出有机相，水层用2-曱 基四氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相，用无水硫酸钠干燥， 减压回收溶剂，所得粗产物用水结晶得3-氟苯硼酸9.9,白色针状晶体，收率 70.4%, HPLC纯度为99.30/。，熔点为217.3 218.4。C。
3,4,5-主氟苯硼酸的制备方法同上，收率为73.4%, HPLC純度为99.6。/。，熔点 为285.1 287.6。C。
实施例11
3-氟溴苯镁硼酸三甲酯的投料的物质的量比为1.0: 1.5: 1.5,溶剂2-
15曱基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的3倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入镁屑3.6g(0.15mo1) 和1 2粒碘，9.0g2-甲基四氢呋喃，N2保护在l(TC下，滴加少量的3-氟溴苯17.5g (0.10mol)的2-曱基四氢呋喃溶液21.5g,搅拌引发反应后，滴加剩余的3-氟溴苯 溶液。滴加完毕后，在此温度下反应8小时，制得3-氟苯基溴化镁的2-曱基四 氢呋喃溶液。
再取500mL的四口瓶，'加入硼酸三甲酯15.6g (0.15 mol)和2-曱基四氬^^喃 22.0g, N2保护下冷却至-35。C,滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应4.5 小时。在此温度下，加入8%的盐酸100mL,水解反应2.5小时，分出有机相， 水层用2-曱基四氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相，用无水 硫酸钠干燥，减压回收溶剂，所得粗产物用1,2-二氯乙烷重结晶得3-氟苯硼酸 9.5g，白色针状晶体，收率67.8%， HPLC纯度为99.5%,熔点为217.2~218.1°C。
3;'4， 5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为68.5%， 11KLC纯度为99.2。/c)，熔 点为286.2 289.1。C。
实施例12
3-氟溴苯镁硼酸正丁酯的投料的物质的量比为1.0: 1.1: 1.3。溶剂2-曱 基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的11倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mt四口瓶中加入镁屑2.6g (O.llmol) 和1~2粒碘，2-曱基四氢呋喃28.5g， N2保护在60。C下，滴加少量的3-氟溴苯 17.5g (O.lmol)的2-曱基四氢呋喃溶液82.0g,搅拌引发反应后，滴加剩余的3-氟溴苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应3.5小时，制得3-氟苯基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液。
再取500mL的四口瓶，加入硼酸正丁酯13.5g (0.13 mol)和2-曱基四氬吹喃
1682.0g, N2保护下冷却至10°C，滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应2.5 小时。在此温度下，加入緩沖溶液醋酸钠-醋酸100mL，水解反应1小时，分出 有机相，水层用2-曱基四氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相， 用无水碌^酸钠干燥，减压回收溶剂，所得粗产物用曱苯重结晶得3-氟苯硼酸9.4g, 白色针状晶体，收率67.3%, HPLC纯度为99.0%,熔点为217.5~218.4°C。
3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为68.8%, HPLC纯度为99.1%,熔 点为286'.2 288.9。C。
实施例13
'3-氟溴苯:镁硼酸三曱酯的投料的物质的量比为1.0: 1.5: 1.5。溶剂2-曱 基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的18倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入镁屑3.6g ( 0.15mol) 和1~2粒碘，45.0g 2-曱基四氢呋喃,'N2保护在80。C下，滴加少量的3-氟溴苯 17.5g (O.lOmol)的2-甲基四氢呋喃溶液135.0g,搅拌引发反应后，滴加剩余的 3-氟溴苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应1小时，制得3-氟苯基溴化镁的 2-曱基四氢呋喃溶液。
再耳又500mL的四口瓶，加入硼酸三曱酯15.6g (0.15 mol)和2-曱基四氢吹喃 135.0g, N2保护下冷却至-35。C,滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应5.5 小时。在此温度下，加入3.5%的乙酸100mL，水解反应3小时，分出有机相， 水层用2-曱基四氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相'，用无水 硫酸钠干燥，减压回收溶剂，所得粗产物用曱苯重结晶得3-氟苯硼酸9.2g,白色 针状晶体，收率66.0%, HPLC纯度为99.3%,熔点为217.5~218.6°C。 3， 4, 5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为65.3%, HPLC纯度为99.1%,熔点 为285.4~287.6°C。实施例14
3-氟溴苯镁硼酸三乙酯的投料的物质的量比为1.0: 1.1: 1.2。溶剂2-曱 基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的4倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入镁屑2.6g (O.llmol)和 1~2粒缺，2-曱基四氢呋喃10.0g, N2保护在20。C下，滴加少量的3-氟溴苯17.5g (O.lOmol)的2-甲基四氢呋喃溶液30.0g,搅拌引发反应后，滴加剩余的3-氟溴 苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应5.5小时，制得3-氟苯基溴化镁的2-曱基四 氢呋喃溶液。
再取500mL的四口瓶，加入硼酸三乙酯24.0g (0.12 mol)和2-曱基四氢呋喃 30.0g, N2保护下冷却至-30。C,滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应4小 时。在此温度下，加入15%的盐酸100mL，水解反应2.5小时，分出有机相，水 层用2-曱基W氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并^』；3,用无水硫 酸钠干燥，减压回收溶剂，所得粗产物用曱苯重结晶得3-氟苯硼酸9.3g，白色针 状晶体，收率66.4%, HPLC纯度为99.4%,熔点为217.9 218.6°C。
3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为68.1%， HPLC纯度为99.2。/。，熔 点为285.4 288.6。C。
实施例15
3-氟溴苯镁硼酸三曱酯的投料的物质的量比为1.0: 1.0: 1.2。溶剂2-曱 基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的7倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加镁屑2.4g (O.lOmol) 和1~2粒碘，6.5g2-曱基四氢呋喃，N2保护在45。C下，滴加少量的3-氟溴苯17.5g (O.lOmol)的2-曱基四氢呋喃溶液20.0g,搅拌引发反应后，滴加剩余的3-氟溴苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应3小时，制得3-氟苯基溴化4美的2-曱基 四氢吹喃溶液。
再取500mL的四口瓶，加入硼酸三曱酯12.5g (0.12 mol)和2-曱基四氢吹喃 96.5g, N2保护下冷却至15。C,滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应1.5小 时。在此温度下，加入饱和氯化铵溶液100mL，水解反应l小时，分出有机相， 水层用2-曱基四氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相，用无水 硫酸钠干燥，减压回收溶剂，所得粗产物用曱苯重结晶得3-氟苯硼酸8.9g，白色 针状晶体，收率64.0%, HPLC纯度为99.30/0,熔点为217.5 218.2。C。
3,4,5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为65.0%, HPLC纯度为99.2。/。，熔点 为283.4 287.6。C。
实施例16
3-氟溴苯镁硼酸三甲酯的投料的辆烦"的量比为1.0: 1.2: 1.5。溶剂2-曱 基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的7倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入镁屑2.9g ( 0.12mol) 和1~2粒碘，2-曱基四氢呋喃18.5g,N2保护在45°C下，滴加少量的3-氟溴苯17.5g (O.lOmol)的2-曱基四氢呋喃溶液52.0g,搅拌引发反应后，滴加剩下的3-氟溴 苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应2.5小时，制得3-氟苯基溴化镁的2-曱基 四氬吹喃溶液。
再耳又500mL的四口并瓦，加入硼酸三曱酯15.6 g (0.15 mol)和2-甲基四氢呋喃 52.0g, N2保护下冷却至l(TC,滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应2小 时。在此温度下，加入0.3%的盐酸100mL,水解反应1小时，分出有机相，水 层用2-曱基四氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相，用无水硫 酸钠干燥，减压回收溶剂，所得粗产物用1,2-二氯乙烷重结晶得3-氟苯硼酸8.9g,
19白色针状晶体，收率63.8%， HPLC纯度为99.2%,熔点为217.4-218.2°C。
3,4，5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为62.5%, HPLC纯度为98.9%,熔 点为285.4~287.6°C。
实施例17
3-氟溴苯镁硼酸三曱酯的投料的物质的量比为1.0: 1.05: 1.5。溶剂2-曱基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的18倍。 '
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入镁屑2.4g (0.105mol)和1 2粒碘，45.0g2-曱基四氢呋喃，N^呆护在10。C下，滴加少量 的3-氟溴苯17.5g (O.lOmol)的2-曱基四氢呋喃溶液135.0g，搅拌引发反应后， 滴加剩余的3-氟溴苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应7.5小时，制得3-氟苯 基溴化镁的2-曱基四氢呋喃溶液。
再取500mL的四'口瓶，加入硼酸三曱酯15.6 g (0.15 mol)和2-曱基W氢呋喃 135.0g, N2保护下冷却至-35。C,滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应5 小时。在此温度下，加入3.5%的盐酸100mL,水解反应3小时，分出有^L相， 水层用2-曱基四氢吹喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相，用无水 硫酸钠干燥，减压回收溶剂，所得粗产物用1, 2-二氯乙烷重结晶得3-氟苯硼酸 8.8g,白色针状晶体，收率63.0%, HPLC纯度为98.7%,熔点为217.0~218.3°C。
3，4,5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为64.5%， HPLC纯度为98.5%,熔 点为2g6.0 289.2。C。 '
实施例18
3-氟溴苯:镁硼酸三甲酯的投料的物质的量比为1.0: 1.1: 1.5。溶剂2-曱基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的3倍。
20往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入镁屑2.6g (O.llmol) 和1 2粒碘，9.0g2-曱基四氢呋喃，N2保护在80。C下，滴加少量的3-氟溴苯17.5g (O.lOmol)的2-曱基四氢呋喃溶液21.5g,搅拌引发反应后，滴加剩余的3-氟溴 苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应1.5小时，制得3-氟苯基溴化镁的2-甲基 四氢呋喃溶液。
再耳又500 mL的四口瓶，加入硼酸三曱酯15.6g (0.15 mol)和2-曱基四氢呋喃 22.0g, N2保护下冷却至-35。C，滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应6小 时。在此温度下，加入5。/o的盐酸100mL,水解反应1.5小时，分出有机相，水层 用2-曱基四氬呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相，用无水硫酸 钠干燥，减压回收溶剂，所得粗产物用氯仿重结晶得3-氟苯硼酸8.5g，白色针状 晶体，收率60.8%, HPLC纯度为99.3。/c，熔点为217.7 218.5。C。
3,4, 5-三氟笨硼酸的制备方法同上，收率为60.4%, HPLC纯度为99.P/。，熔 力、为286.5 289.7。C。
实施例19
3-氟溴苯:镁硼酸异丙酯的投料的物质的量比为1.0: 1.5: 1.5。溶剂2-曱 基四氢呋喃总质量用量为3-氟溴苯质量的13倍。
往有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250mL四口瓶中加入镁屑3.6g ( 0.15mol) 和1 2粒石典，2-曱基四氢呋喃33.5g, N2保护加热到30。C下，滴加少量的3-氟溴 苯17.5g (O.lOmol)的2-曱基四氢p夫'喃溶液92g，搅拌引发反应后，滴加剩余的 3-氟溴苯溶液。滴加完毕后，在此温度下反应3小时，制得3-氟苯基溴化镁的 2-曱基四氢呋喃溶液。
再取500mL的四口瓶，加入硼酸异丙酯37.2g (0.15 mol)和2-曱基四氢呋喃 92.0g, N2保护下冷却至0。C，滴加上述格氏试剂溶液，滴加完毕保温反应2小时。在此温度下，加入饱和氯化铵溶液lOOmL,水解反应0.5小时，分出有机相， 水层用2-曱基四氢呋喃萃取，再用饱和食盐水洗涤至中性，合并有机相，用无水 硫酸钠干燥，减压回收溶剂，所得粗产物用曱苯重结晶得3-氟苯硼酸8.5g,白色 针状晶体，收率60.8%， HPLC纯度为99.2%,熔点为217.8~218.2°C。
3, 4, 5-三氟苯硼酸的制备方法同上，收率为64.5%, HPLC纯度为99.5。/。，熔 点为285.9-289.5 °C。
权利要求
1、一种结构如(I)所示的含氟苯硼酸的制备方法，其特征在于所述的方法为以2-甲基四氢呋喃为溶剂，结构如式(II)所示的含氟溴苯与镁在10～80℃反应1～8小时制成格氏试剂；所述格氏试剂于-45～15℃与硼酸酯在2-甲基四氢呋喃中反应0.5～8小时后，再在酸性条件下水解，取有机层回收溶剂得粗产物，经重结晶得到所述的含氟苯硼酸；所述的含氟溴苯∶镁∶硼酸酯的物质的量比为1∶1.0～1.5∶1.0～1.5，所述2-甲基四氢呋喃的总质量用量为含氟溴苯质量数的3～18倍；所述硼酸酯分子式为B(OR)3，其中R为C1～C4烷基；式(II)或式(I)中，R1＝R2＝H，R3＝F或者R1＝R2＝R3＝F。
2、 女.权利要求1所述的方法，其特征在于制备格氏试剂的反应温度为35~65°C,反应时间为3~6小时。
3、 如权利要求1所述的方法，其特征在于所制备的格氏试剂与硼酸酯的反应温度为-35 10。C，反应时间为1 4小时。
4、 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的酸性条件下水解是指加入酸性物质的水溶液进行水解，所述的酸性物质的水溶液为0.3~15%的稀盐酸、1~15%的乙酸、饱和硼酸溶液或饱和氯化铵溶液。
5、 如权利要求4所述的方法，其特征在于所述的含'氟溴苯与酸性物质的摩尔比为1: 1.5~4.0。
6、 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的酸性条件下水解的反应温度为-35 15。C,反应时间为0.5 3小时。
7、 如权利要求1所述的方法，其特征在于重结晶使用的溶剂为乙酸乙酯、二氯曱烷、氯仿、环己烷、石油醚、曱苯或l，2-二氯乙烷。
8、 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的含氟溴苯镁硼酸酯的投料的物质的量比为1: 1-1.1: 1.0-1.2。
9、 如权利要求1所述的方法，其特征在于制备格氏试剂的反应中2-曱基四氢呋喃的加入质量用量为含氟溴苯质量的1.5~6倍。
10、 如权利要求l-9之一所述的方法，其特征在于所述反应在N2保护下进行。
全文摘要
本发明公开了一种结构如(I)所示的含氟苯硼酸的制备方法，其特征在于所述的方法为以2-甲基四氢呋喃为溶剂，结构如式(II)所示的含氟溴苯与镁在10～80℃反应1～8小时制成格氏试剂；所述格氏试剂于-45～15℃与硼酸酯在2-甲基四氢呋喃中反应0.5～8小时后，再在酸性条件下水解，取有机层回收溶剂得粗产物，经重结晶得到所述的含氟苯硼酸。本发明用绿色有机溶剂2-甲基四氢呋喃替代四氢呋喃、乙醚等传统有机溶剂合成含氟苯硼酸，工艺简单安全，所制得的产品收率高、纯度好。由于2-甲基四氢呋喃回收率高，可循环利用，大大降低了含氟苯硼酸的生产成本，具有重要的产业化前景。
文档编号C07F5/00GK101671352SQ20091015360
公开日2010年3月17日 申请日期2009年9月29日 优先权日2009年9月29日
发明者何人宝, 俞传明, 叶海伟, 王莺妹, 苏为科, 金蓓蓓 申请人:浙江工业大学;滨海永太医化有限公司