专利名称：一种萘哌地尔的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种萘哌地尔的制备方法。
背景技术：
萘哌地尔化学名称(±) -1-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3- (1-萘氧基)-2-丙醇。分子式C24H28N203 ,分子量392.50。为白色或 类白色结晶性粉末。
萘哌地尔可降低麻醉开胸犬总外周阻力，扩张外周血管，对 心输出量无明显影响。其还能够缓解分布于前列腺及尿道中的交 感神经的紧张程度，降低尿道内压，改善前列腺肥大症引起的排 尿困难。高血压，尤其适用于高血压伴高脂血症、糖尿病、前列 腺增生的患者。
根据美国专利US3997666公开的l-〔3-( 1-萘氧基)-2-羟基丙基〕 -哌嗪化合物和治疗成分，其可由中间体l、 2合成萘哌地尔
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其中，化合物1可以根据文献获得，化合物2的氢溴酸盐为巿 售有机化学中间体。
参考文献方法，以化合物l、 2直接反应，结果反应产物较复杂， 虽然从TLC检查可看到有产物生成，反应产物为一油状物，不易得到 固体产物。经不断摸索，以DMF为溶剂，在无水碳酸钾存在下，直接 用化合物2的氢溴酸盐与化合物1反应，成功地得到了目标产物，产品质量符合药用要求。此方法收率较低，只有55-65°/。，且因DMF沸点 较高，能耗较大。在精制过程中根据资料以异丙醇为溶剂，所得产品 通常为微红色，色泽较差。
发明内容
本发明的目的是提供一种萘哌地尔的制备方法，以解决原工艺中 的收率较低，色泽较差能耗大的问题。
为了实现本发明目的，本发明的一种萘哌地尔的制备方法，其在 反应溶剂存在下，以3- (l-萘氧基)-1，2-环氧丙烷与邻甲氧苯基哌嗪 氢溴酸盐进行回流反应，反应后经精制处理，其中，反应溶剂为三氯 甲烷或二氯甲烷，碱性物质为碳酸钾水溶液。
其中，回流反应时间为6-8小时。
所述精制过程中，所用溶剂为丙酮或丙酮与异丙醇(或其他有机
溶剂)混合物；同时精制前先用无水乙醇热熔结晶一次。
具体地说，本发明萘哌地尔的制备方法，其包括如下步骤
1) 萘哌地尔制备
将3- (l-萘氧基)-1， 2-环氧丙烷、邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐、 碳酸钾水溶液与三氯甲烷，在搅拌下回流反应6-8小时；冷至室温， 过滤，滤渣用三氯甲烷洗涤；滤液经纯化水洗涤，分出有机层，减压 浓缩至干，得黑色油状物；然后加入无水乙醇，加热溶解后，继续加 热回流10-20分钟，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水洛冷却 3-5小时，抽滤，干燥得微黄色固体，即萘哌地尔粗品；
2) 萘哌地尔的精制
取萘哌地尔粗品，加入无水乙醇，加热溶解后回流10-30分钟， 趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水洛中冷却3-5小时，抽滤， 得二次粗品；将二次粗品加入丙酮，加热溶解后，稍冷却，加热回流 10-20分钟，趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，5(TC真空干燥，得 成品。所述3_ (l-萘氧基)-1,2-环氧丙烷与邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐的
摩尔比为1:1-1.2。
所述反应溶剂的用量为3- (l-萘氧基)-1，2-环氧丙垸摩尔量的 10-12倍。
所述碱性物质的用量为3- (l-萘氧基)-1,2-环氧丙烷摩尔量的1-2倍。
所述精制过程中，萘哌地尔粗品与丙酮的重量体积比(g/ml)为 1:2.0-2.5。
本发明将反应中溶剂由DMF改为三氯甲烷或二氯甲烷，将无水碳 酸钾改为碳酸钾水溶液；调整了反应温度，并将精制工艺做了优化， 因此，通过本发明的方法，提高了收率，将反应的收率由原来的55-65%
提高到80%左右，精制产品为白色至类白色结晶，产品质量符合药用 要求。
具体实施例方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。 实施例l
1)萘哌地尔制备
于5000ml三口瓶中，安装温度计、冷凝管、机械搅拌。加入3-(l-萘氧基)-1, 2-环氧丙烷326.3g (含量约为77%， L26mo1)、邻 甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐366g(1.26mo1)、碳酸钾95.7g(0.69mol)溶于 100g纯化水中、三氯甲烷600ml，搅拌下回流反应8小时。冷至室温， 过滤，滤渣用三氯甲烷300ml洗。滤液经纯化水洗涤两遍，分出有 机层，减压浓缩至干，得黑色油状物551g。加入无水乙醇700ml,加 热溶解后加入活性炭15g,继续加热回流IO分钟，趁热抽滤，搅拌 下冷却至室温后，于冰水浴冷却3小时，析出大量结晶，抽滤，千燥 得微黄色固体509g，收率79.4%。 mp: 125-127°C， HPLC测定含量 大于98%。
62)萘哌地尔的精制
取上述萘哌地尔粗品490g,加入无水乙醇4500ml，加热溶解后回 流10分钟，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水洛中冷却3小时， 抽滤，得二次粗品450g。将二次粗品450g加入丙酮1100ml，加热溶解 后，稍冷却加入活性炭15g，加热回流15分钟趁热过滤，搅拌下冷却 结晶，抽滤，50。C真空干燥，得成品400g。重结晶收率81.6%。 HPLC 测定含量大于99.5% (归一化法)。mp: 126-127。C(文献值mp: 125-126°C)。 实施例2
于5000ml三口瓶中，安装温度计、冷凝管、机械搅拌。加入3-(l-萘氧基)-l， 2-环氧丙烷300g (含量约为77%, L15mo1)、邻甲 氧苯基哌嗪氢溴酸盐350g(l,20mo1)、碳酸钾90g(0.65mol)溶于100g 纯化水中、三氯甲烷600ml,撹拌下回流反应7小时。冷至室温，过 滤，滤渣用三氯甲烷300ml洗。滤液经纯化水洗涤两遍，分出有机 层，减压浓缩至干，得黑色油状物540g。加入无水乙醇700ml,加热 溶解后加入活性炭15g，继续加热回流20分钟，趁热抽滤，搅拌下 冷却至室温后，于冰水洛冷却3小时，析出大量结晶，抽滤，干燥得 微黄色固体492g，收率83.6%。 mp: 125-127°C, HPLC测定含量大 于98%。
2)萘哌地尔的精制
取上述萘哌地尔粗品470g，加入无水乙醇4500ml，加热溶解后回 流20分钟，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水洛中冷却3小时， 抽滤，得二次粗品435g。将二次粗品435g加入丙酮1100ml，加热溶解 后，稍冷却加入活性炭15g,加热回流20分钟趁热过滤，搅拌下冷却 结晶，抽滤，5(TC真空干燥，得成品385g。重结晶收率81.9%。 HPLC 测定含量大于99.5% (归一化法)。mp: 126-127°。(文献值mp: 125-126。C)。实施例3
于5000ml三口瓶中，安装温度计、冷凝管、机械搅拌。加入3-d—萘氧基)-l， 2-环氧丙烷245g (含量约为77%， 0.94mol)、邻甲 氧苯基哌嗪氢溴酸盐276g(0.95mo1)、碳酸钾76g(0.55mol)溶于80g纯 化水中、二氯甲烷480ml，搅拌下回流反应6.0小时。冷至室温，过 滤，滤渣用二氯甲烷250ml洗。滤液经纯化水洗涤两遍，分出有机 层，减压浓缩至干，得黑色油状物450g。加入无水乙醇600ml,加热 溶解后加入活性炭15g，继续加热回流IO分钟，趁热抽滤，搅拌下 冷却至室温后，于冰水洛冷却5小时，析出大量结晶，抽滤，干燥得 微黄色固体402g，收率83.7°/。。 mp: 125-127°C， HPLC测定含量大 于98%。
2)萘哌地尔的精制
取上述萘哌地尔粗品370g，加入无水乙醇3500ml，加热溶解后回 流30分钟，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水洛中冷却3小时， 抽滤，得二次粗品340g。将二次粗品340g加入丙酮850ml，加热溶解 后，稍冷却加入活性炭15g,加热回流15分钟趁热过滤，搅拌下冷却 结晶，抽滤，5(TC真空干燥，得成品305g。重结晶收率82.4%。 HPLC 测定含量大于99.5% (归一化法)。mp: 126-127。C(文献值mp: 125-126。C)。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详 尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本 领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础 上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
权利要求
1.一种萘哌地尔的制备方法，其特征在于，其在反应溶剂存在下，以3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷与邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐进行回流反应，反应后经精制处理，其中，反应溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷，碱性物质为碳酸钾水溶液。
2. 根据权利要求l所述的方法，其特征在于，回流反应时间为6-8 小时。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述精制过程 中，所用溶剂为丙酮或丙酮与异丙醇混合物。
4. 根据权利要求l-3任意一项所述的方法，其特征在于，所述精 制前先用无水乙醇热熔结晶一次。
5. 根据权利要求l所述的方法，其特征在于，其包括如下步骤1) 萘哌地尔制备将3- (l-萘氧基)-1, 2-环氧丙烷、邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐、 碳酸钾水溶液与三氯甲烷，在搅拌下回流反应6-8小时；冷至室温， 过滤，滤渣用三氯甲烷洗涤；滤液经纯化水洗涤，分出有机层，减压 浓缩至干，得黑色油状物；然后加入无水乙醇，加热溶解后，继续加 热回流10-20分钟，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水浴冷却 3-5小时，抽滤，干燥得萘哌地尔粗品；2) 萘哌地尔的精制取萘哌地尔粗品，加入无水乙醇，加热溶解后回流10-30分钟， 趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水浴中冷却3-5小时，抽滤， 得二次粗品；将二次粗品加入丙酮，加热溶解后，稍冷却，加热回流 10-20分钟，趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，5(TC真空干燥，得 成品。
6. 根据权利要求l-5任意一项所述的方法，其特征在于，所述3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷与邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐的摩尔比为1:1-1.2。
7. 根据权利要求l-6任意一项所述的方法，其特征在于，所述反 应溶剂的用量为3- (l-萘氧基)-1，2-环氧丙烷摩尔量的10-12倍。
8. 根据权利要求l-7任意一项所述的方法，其特征在于，所述碱 性物质的用量为3- (l-萘氧基)-1，2-环氧丙烷摩尔量的1-2倍。
9. 根据权利要求l-7任意一项所述的方法，其特征在于，所述精 制过程中，萘哌地尔粗品与丙酮的重量体积比为1: 2.0-2.5 。
全文摘要
本发明提供了一种萘哌地尔的制备方法，其在反应溶剂存在下，以3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷与邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐进行回流反应，反应后经精制处理，其中，反应溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷，碱性物质为碳酸钾水溶液。通过本发明的方法，提高了收率，将反应收率由原来的55-65％提高到80％左右，精制产品为白色至类白色结晶，产品质量符合药用要求。
文档编号C07D295/096GK101671317SQ20091017813
公开日2010年3月17日 申请日期2009年10月9日 优先权日2009年10月9日
发明者吴立军, 张祖扬, 汪洪湖, 王劲松 申请人:蚌埠丰原涂山制药有限公司