作为hiv逆转录酶抑制剂的吡啶类化合物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：作为hiv逆转录酶抑制剂的吡啶类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有抗HIV活性的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶类化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用于制备抗HIV的药物的用途。
背景技术：
：艾滋病毒(HIV)是一种RNA病毒。该病毒的表面是层双脂膜。膜中包裹着2个单链RNA和一些重要的酶(如逆转录酶、蛋白水解酶、整合酶)及结构蛋白质(p24，p17，p7等)。病毒的膜表面有两个非常重要的糖蛋白gpl20和gp41。gpl20在膜的外部，gp41横跨双脂膜并与gpl20形成一个复合体。它们的主要功能是识别和进攻人体免疫系统中具有CD4表面受体的细胞，如淋巴细胞(T细胞)、巨噬细胞等。HIV在体外不能繁殖，必须借助于人体细胞才能复制再生。HIV的复制过程大致可分为以下阶段病毒与宿主细胞的结合及融合，病毒基因的逆转录，整合，转录，和转译，病毒的组装及释放。艾滋病毒以这样一个循环过程不断地复制，感染人体免疫细胞，破坏人体的免疫系统，最终导致人体免疫功能的完全丧失，使病人处于各类感染而毫无抵御能力的危险之中。理论上讲，药物只要阻断病毒复制过程中的任一环节都会达到抑制病毒和治疗疾病的目的。到目前为止，批准上市的用于临床抗HIV感染和治疗艾滋病的化学药物及其组合已有30多种。现有的药物按其作用机制分为五类核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白水解酶抑制剂(PIs)，融合抑制剂(Enfuvirtide)和进入抑制剂(Maraviroc)。现有药物单独或联合使用可有效地抑制病毒在体内的复制，但共同面对的主要问题是抗药性。HIV病毒在与药物作用一段时间后会产生某种变异。变异的病毒可不再受药物的抑制，仍象用药前一样继续在体内复制大量病毒。因此，寻找和开发具有新结构类型，新作用机制、新作用靶点或对具抗药性的病毒有强抑制作用的新一代抗艾滋病药物一直是近年来药物研究领域中的一个热点。目前，有4个上市的非核苷类逆转录酶抑制剂[奈韦拉平(Nevir即ine)，地拉韦啶(Delavirdine)，依非韦伦(Efavirenz)，依曲韦林(Entravine)]。该类药物具有结构多样性、高效低毒、耙点和作用机制清楚和非竞争性抑制剂等优越之处，在抗HIV组合疗法(HAART)中的占有重要位置。但是主要存在的问题是易产生耐药性或者日服药次数较多。为克服现有药物的弊端，需要寻找能有效抑制野生型和多种耐药性HIV病毒株复制的新一代非核苷类逆转录酶抑制剂药物。
发明内容发明概述本发明第一方面提供式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其可药用盐，其中，R"R2和R3各自独立地为_H、卣素、_N02、_NH2、-NHR、_N(R)2、_CN、_0H、C卜6烷基、(V6烷氧基、_CF3、-COOH、-S03H、-C0NH2、-CONHR，或-COOR，，或者，&和R2或R2和R3可以一起形成-0CH20-;R4为-CN、-CH=CH2、_C三CH、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_CF3、卤素、-NH2、-OH、-COOH、-S03H、_C三CR，或-CH=CHR，；R5和R6各自独立地为卤素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、-CF3、-NH2、-0H、-C00H、-S03H、-COOR，、-N02、-CN、-H、或C卜6烃基;R7为-CN、-HC=CH-CN、卣素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_NH2、-CH2_NHR，、-OH、_N02、-CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、-CH=CHC0R，、CHO、_C三CR"、-CH=CHR"、-CeC-CN、Cl—6烃基、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元或六元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，|3不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3;X选自-NH-、-0-、-S-、-CH2-、_C0_、-CHOH-、-CHOR-、-NR-、-NCOR-;并且R为(V4烃基。根据本发明上文或下文任一方面的化合物，其中X为-0-。根据本发明上文或下文任一方面的化合物，其中式I化合物具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其可药用盐，其中，&和Rs各自独立地为-NO:R2为-H;NH2、卣素、-OH、-CN或-N(R)2;R7为-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、-CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3;X为-0-、-NH-或-NC0R-;并且R为(V4烃基。根据本发明上文或下文任一方面的化合物，其中式I化合物具有如下的式la:或其可药用盐，其中，R丄为-N02、_NH2、卣素、_0H、_CN或_N(R)2;R2和R3为-H;R7为-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、-CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-CH=CHCOR，、_C三CR，、_CH=CHR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3;X为-0-、-NH-或-NC0R-;并且R为(V4烃基。根据本发明上文或下文任一方面的化合物，其中式I化合物具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或其可药用盐，其中，R2为_N02、-NH2、-卤素、-OH、-CN或_N(R)2;R工禾口R3为H;R7为-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_0H、-CH2_NHR，、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3;X为-0-、-NH-、-NC0R-;并且R为(V4烃基。根据本发明上文或下文任一方面的化合物，其中式I化合物具有如下的式la:或其可药用盐，其中，R3为-N02、_NH2、_卣素、_0H、_CN或_N(R)2;&和R2为H;R7为-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3;X为-0-、-NH-、-NC0R-;并且R为(V4烃基。根据本发明上文或下文任一方面的化合物，其中式I化合物具有如下的式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其可药用盐，其中，!^、R2禾PR3均为-H;R7为-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3;X为-0-、-NH-或-NC0R-;并且R为(V4烃基。根据本发明上文或下文任一方面的化合物，其中式I化合物具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>13或其可药用盐，其中，&为-冊2、或_朋2;R2和R3均为-H;R5和R6各自独立地为卤素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、-CF3、-NH2、-0H、-C00H、-N02、-CN、或-H;优选地，R5和R6各自独立地为卤素、(V4烷基、-NH2、-OH、-冊2、或-CN;R7为-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R'为H、C卜6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C3—6环烷基；R"为N02、朋2、或N3;X为-0-、-NH-或-NCOR-;并且R为(V4烃基。根据本发明上文或下文任-一方面2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，4，6-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二2-(4-氰基苯胺基)—6-(2，6-二3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-氰基苯氧基)吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-羟甲基苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-羟甲基苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-烯丙基苯氧基)-3-硝基吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-丙烯氰基苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-甲基苯胺基)-3-硝基吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-溴苯氧基)吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-烯丙基苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(1-羟基-2-硝基乙基)苯氧基)-3-硝2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(2-环丙胺基甲基)苯氧基)-3-硝基-吡0087]0088]0089]0090]0091]0092]0093]基吡啶0094]淀；0095]2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-碘苯氧基)-3-硝基妣啶；0096]2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-硝基苯氧基)-3-硝基妣啶；0097]2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(3_甲基_3_羟基_1_丁炔基)苯氧基)-3-硝基吡啶；0098]3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6_二甲基_4_(3-甲基_3_羟基_1_丁炔基)乙炔基苯氧基)吡啶；0099]0100]淀；0101]0102]0103]0104]0105]0106]0107]0108]0109]0110](4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(环丙基乙炔基)苯氧基)-3-硝基吡啶；氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(环丙基乙炔基)苯氧基)吡(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-乙炔基苯氧基)-3-硝基-吡啶；氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-乙炔基苯氧基)吡啶；氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-氨基苯氧基)吡啶；氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-碘苯氧基)吡啶；(4-氰基苯胺基)-6-(2，4，6-三溴苯氧基)-3-硝基吡啶；溴-4-甲酰基苯氧基)-3-硝基吡啶；溴-4-羟甲基苯氧基)-3-硝基吡啶；氟苯氧基)-3-硝基吡啶；禾口溴-4-丙烯氰基苯氧基)-3-硝基吡啶，(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二或其可药用盐。本发明第二方面提供本发明第-线如下所示方面任一项所述的化合物的制备方法，其反应路<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中&、R2、R3、R4、R5、R6、17、和X的定义同上文式I化合物所述，所述方法包括使式II的取代的2，6-二卤代吡啶类化合物在碱的作用下与对位取代苯胺类化合物反应，或者进行无溶剂反应成式IV的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶类化合物；然后使式IV中间体与多取代酚或苯胺类化合物进行偶联反应，或在钯类催化剂作用下加热或在微波条件下偶联生成具有式I的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶类化合物。本发明第三方面提供一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的化合物或其可药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂。本发明第四方面提供一种本发明第一方面任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备治疗与HIV感染相关的疾病或病症的药物的用途。本发明第五方面提供治疗与HIV感染相关的疾病或病症的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的化合物或其可药用盐。发明详述本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。本发明人在抗HIV新药的研究中已发现了一类新型结构的化合物具有相当强的抗HIV活性。下面进一步详细描述本发明，本发明的第基)多取代吡啶类骨架结构的式I化合物一水方面涉及式I所示2-(4-取代苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或其可药用盐，其中，R2和R3各自独立地为_H、卣素、_N02、_NH2、-NHR、_N(R)2、_CN、_0H、C卜6烷基、(V6烷氧基、_CF3、-COOH、-S03H、-C0NH2、-CONHR，或-COOR，，或者，&和R2或R2和R3可以一起形成-0CH20-;R4为-CN、-CH=CH2、_C三CH、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_CF3、卤素、-NH2、-OH、-COOH、-S03H、_C三CR，或-CH=CHR，；R5和R6各自独立地为卤素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_CF3、_NH2、_0H、-COOH、_S03H或-COOR，、-N02、-CN、-H、或C卜6烃基；R7为-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、-CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，为H或C卜6烃基或环烃基；R"为N02、叫、或N3;本发明第二个方面涉及式I化合物或其可药用盐的制备方法。本发明第三个方面涉及含有至少一种式I化合物或其可药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。本发明第四个方面涉及上述式I化合物或其可药用盐用于制备治疗与HIV感染相关的疾病或病症的药物的用途。在本发明式I化合物中，A、B、C各环特别是A和C环在命名时的环原子编号可按如下示例性的顺序进行本发明中所提及的术语术语"卤"、"卤素"、"Hal"或"卤代"是指氟、氯、溴、和碘。本发明中所采用的术语"烃基"包括烷基(例如直链烷基、支链烷基)、环烷基、烯基和炔基。在一个实施方案中，本发明所述"(V6烃基"包括C卜6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C3—6环烷基、C3—6环烯基。在一个实施方案中，本发明所述"(Ve烃基"包括"(V4烃基"。在一个实施方案中，本发明所述"(V4烃基"包括(V4烷基、(V4烯基、(V4炔基、(V4环烷基、(V4环烯基。在一个实施方案中，本发明所述"C卜e烃基"包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、乙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基。本发明中所采用的术语"五元芳杂基"是指环系中含有l-3个选自0、S或N的杂原子的五元芳香环系，其包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、吡唑等。本发明中所提到的"在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，|3不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基的五元杂芳基"可示意如下，包括但不限于此其中，R'可以为H、C卜6烃基；R"可以为H、-CN、冊2、N3、C卜4烃基;X、Y、Z各自独立地表示选自N、0、S的杂原子或为碳原子。根据本发明的一个实施方式，本发明涉及如下所示的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或其可药用盐，其中，R"R2和R3各自独立地为-H、卣素、_N02、_NH2、-NHR、_N(R)2、_CN、_0H、C卜6烷基、(V6烷氧基、_CF3、-COOH、-S03H、-CONH2、-CONHR，或-COOR，，或者，&和R2或R2和R3可以一起形成_OCH20-;R4为-CN、-CH=CH2、_C三CH、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_CF3、卤素、-NH2、-OH、-COOH、-S03H、_C三CR，或-CH=CHR，；R5和R6各自独立地为卤素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、-CF3、-NH2、-0H、-C00H、-S03H、-COOR，、-N02、-CN、-H、或C卜6烃基;R7为-CN、-HC=CH-CN、卣素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_NH2、-CH2_NHR，、-OH、_N02、-CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、-CH=CHC0R，、-CHO、_C三CR"、-CH=CHR"、-CeC-CN、Cl—6烃基、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元或六元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，|3不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R'为H或(V6烃基例如(V4链烃或C3—6烃基环烃基；R"为N02、NH2、或N3;X选自-NH-、-0-、-S-、-CH2-、_C0_、-CHOH-、-CHOR-、-NR-、-NCOR-;并且R为(V4烃基。根据本发明的一个优选实施方式，X为-O-。根据本发明的一个优选实施方式，本发明式I化合物具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或其可药用盐，其中，&和R3各自独立地为_N02、_NH2、卣素、_0H、_CN或_N(R)2;Rj-H;R7为-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3;X为-0-、-NH-或-NC0R-;并且R为(V4烃基。根据本发明的另一个优选实施方式，式I化合物具有上述式Ia，其中&为-N02、_NH2、卣素、_0H、-CN或_N(R)2;12禾口13为-11;R7为-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、-CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-CH=CHCOR，、_C三CR，、_CH=CHR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3;X为-0-、-NH-或-NC0R-;并且R为(V4烃基。根据本发明的另一个优选实施方式，式I化合物具有上述式Ia，其中R2为-N02、_NH2、_卣素、_0H、-CN或_N(R)2;&和R3为H;R7为-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_0H、-CH2_NHR，、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3;X为-0-、-NH-、-NC0R-;并且R为(V4烃基。根据本发明的另一个优选实施方式，式I化合物具有上述式Ia，其中R3为-N02、_NH2、_卣素、_0H、_CN或_N(R)2;R工禾口R2为H;R7为-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3;X为-0-、-NH-、-NC0R-;并且R为(V4烃基。根据本发明的另一个优选实施方式，式I化合物具有上述式Ia，其中R3为-N02、_NH2、-卣素、-OH、_CN或_N(R)2;R工禾口R2为H;R7为-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、-CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3;X为-O-或-NH-;并且R为(V4烃基。根据本发明的另一个优选实施方式，式I化合物具有上述式Ia，其中R丄和R2或R2和R3一起为_0CH20-，余下的R3或&为_H、0H、_NH2、_N02或卣素;R7为-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3;X为-0-、-S-、_CH2-、-NH-、-NCOR-;并且R为(V4烃基。根据本发明上文或下文任一方面的式I化合物，其中Rp&和Rs各自独立地为_H、卤素、_N02、-NH2、或-NHR。在一个实施方案中，&、R2和R3各自独立地为_H、卤素、_N02、_NH2。在一个实施方案中，&为_H、-NOy或-NH2。在一个实施方案中，&为-NOy或_NH2。其中，R为(V4烃基；R'为H或C卜6烃基；R"为N02、朋2、或N3。根据本发明上文或下文任一方面的式I化合物，其中R4为_CN、-CH=CH2、_Cech、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_CF3、卤素、-NH2、-OH、-COOH、_S03H、_C三CR，或-CH=CHR，。在一个实施方案中，R4为_CN、(V6烷基、C卜6烷氧基、_CF3、卤素、-NH2、-0H、或-COOH。在一个实施方案中，R4为_CN、C卜6烷基、-CF3、卤素、-朋2、或-OH。在一个实施方案中，R4为_CN、6烷基、卤素、_NH2。其中，R为C卜4烃基；R'为H或(V6烃基；R"为N02、朋2、或N3。根据本发明上文或下文任一方面的式I化合物，其中15和Re各自独立地为卤素、(V6烷基、(V6烷氧基、-CF3、-NH2、-OH、-COOH、_S03H、-COOR，、_N02、-CN、-H、或C卜6烃基。在一个实施方案中，R5和R6各自独立地为卤素、C卜6烷基、-NH2、-OH、-COOH、_N02、-CN、或-H。在一个实施方案中，R5和R6各自独立地为卤素、(V6烷基、-NH2、-N02、-CN、或-H。在一个实施方案中，R5和Re各自独立地为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、或叔丁基。其中，R为C卜4烃基；R'为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3。根据本发明上文或下文任一方面的式I化合物，其中R7选自_CN、-HC=CH-CN、卤素、(V6烷基、C卜6烷氧基、-NH2、-CH2-NHR，-0H、-N02、-CF3、-CH=CH2、_C三CH、_C三CR，、_CH=CHR，、-CH=CHC0R，、CHO、_C三CR"、-CH=CHR"、_C三C_CN、6烃基、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元或六元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基。在一个实施方案中，17选自_CN、-HC=CH-CN、卤素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_NH2、-CH2-NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、_C三CH、_C三CR，、-CH=CHR，、-CH=CHC0R，、CHO、_C三CR"、-CH=CHR"、_C三C_CN、C3—6环烷基、C2—6烯基、C2—6炔基。在一个实施方案中，R7选自_CN、-HC=CH-CN、卤素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_NH2、-CH2-NHR，、-OH、-N02、_CF3、-CH=CH2、_C三CH、_C三CR，、-CH=CHR，、-CH=CHCOR，、CH0、-C三CR"、-CH=CHR"、_C三C_CN、C3—6环烷基、C2—6烯基、C2—6炔基。其中，R为C卜4烃基；R'为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3。根据本发明上文或下文任一方面的式I化合物，其中X选自-NH-、-0-、-S-、-CH2-、-CO-、-CH0H-、-CH0R-、-NR-、-NC0R-。在一个实施方案中，X选自-NH-、-0-、_S_、_CH2-、_C0_、-NR-、-NC0R-。在一个实施方案中，X选自-NH-、-0-、-S-、-CH2-、-C0_、-NR-。在一个实施方案中，X选自-NH-、-0-、-CH2-、-NR-。在一个实施方案中，X选自-NH-、-0-。其中，R为(V4烃基；R'为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3。根据本发明上文或下文任一方面的式I化合物，其中R为(V4烃基。在一个实施方案中，R选自(V4烷基、C2—4烯基、C2—4炔基、C3—4环烷基。在一个实施方案中，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、环烷基、环丁基。根据本发明上文或下文任一方面的式I化合物，其为选自本发明实施例的化合物，或其可药用盐。本发明式I的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶类化合物在抑制HIV复制的细胞试验(MT-2和H9淋巴细胞)中显示出强的抗HIV活性和高选择性。因此，对本发明化合物进行深入研究将有望开发出新的抗HIV药物。本发明化合物可通过下面反应路线制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中&、R2、R3、R4、R5、R6、17、和X的定义同上文式I化合物所述。使式II的取代的2，6-二卤代取代吡啶与对位取代苯胺类化合物反应，生成2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶，即式IV中间体；然后使式IV中间体与多取代酚或苯胺类化合物进行偶联反应，或在钯类催化剂作用下加热或在微波条件下偶联生成具有式I的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶类目标化合物。此外，式I中的部分目标化合物在微波反应条件下，也可以二步偶合反应同时进行，即"一锅反应"。例如，本发明式Ia化合物可按照以下合成路线制备其中，Z=卤素，&、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定义同上文式I化合物所述，可根据需要选择具有适当的&、12、13取代基的式II为原料。中间体IV的合成具体来说，在叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶、碳酸氢钠、碳酸钾、或碳酸钾/卤代亚铜存在下，使2，6-二卤代取代吡啶(II)和对位取代苯胺或苯酚在溶剂例如但不限于乙醇、叔丁醇、DMF、乙腈、THF或匿SO中，在室温至130。C以下，反应5分钟-24小时，生成2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶或2-(4-取代苯氧基)多取代吡啶(IVa)。反应物II/III的投料摩尔比可以为1:1-1:2。该反应也可在微波条件下，以DMF或匿SO为溶剂，温度可在110-180。C范围内、反应5-30分钟，得到中间体IVa。碱和反应物投料比例可以同上所述。该反应也可以使II和III在惰性气体保护下，温度50-18(TC条件下直接进行无溶剂反应，II和III的投料比同上所述。目标化合物I的合成例如，当通式中的X为-0-时，其合成方法可以是方法1:使2-(4_取代苯胺基)_6-卤代多取代吡啶(式IVa)与多取代苯酚(式V)以DMS0、DMF等为溶剂，以K2C03为碱，在Cu或亚铜试剂(例如CuI、CuBr)为催化剂存在下、氮气保护下加热至例如100-15(TC反应例如2-8小时。或者无催化剂存在条件下，在例如130-150。C条件下反应例如2-24h。方法2:在干燥乙醚中，使式V的三取代苯酚与NaH或叔丁醇钾反应成为钠盐或钾盐，其盐与IVa在DMF中回流O.5-8小时；方法3:使中间体IVa在DMF中与酚钠盐或钾盐在微波条件下反应例如5-30分钟；方法4:以匿SO为溶剂，使中间体IVa与取代苯酚(式V)及碳酸钾一起在微波下反应例如5-30分钟。又如，当目标化合物通式中的X为-NH-时，其合成方法可以是其中各取代基的定义同上式I所述，可根据需要选择具有适当的RpR2、R3取代基的式IV为原料。方法5:使中间体取代吡啶(式IV)与取代苯胺(式V)在非质子极性溶剂(如匿SO或DMF等)，以铜试剂例如Cu、Cul或CuBr等为催化剂，在K2C03存在下、氮气保护下，在温度例如140-16(TC反应例如2-24小时。方法6:以钯试剂为催化试剂，甲苯为溶剂，在碳酸铯存在下、氮气保护下，使中间体取代吡啶(式IV)与取代苯胺(式V)在例如IO(TC左右反应例如1-24小时；方法7:若芳胺(式VI)为液体，则可以无需用其它溶剂，可直接将VI与中间体IV混合，在芳胺沸点温度、微波下反应约例如15-20分钟左右；方法8:以匿SO或NMP等为溶剂，使芳胺(式V)与中间体取代吡啶(式IV)以4:l摩尔比，在叔丁醇钾存在下、在温度例如200-25(TC、微波下反应例如15-30分钟。类似地，还可以制备得到X为其它定义的通式I化合物。例如，本领域技术人员可以根据其已有的知识和本领域公知的方法，参考上述式I中X为-NH-的化合物的方法，获得式I中X为-NR-和-NCOR-的化合物，其中R为(V4烃基例如甲基、乙基、丙基等。在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。本发明化合物既可以其本身也可以其可药用盐的形式使用。式I化合物的可药用盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N'-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺^-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括式I化合物及其可药用盐。本发明式I化合物或其可药用盐还包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯，本发明式I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。根据本发明，本发明式I化合物可与常规药用载体或赋形剂组成药物组合物。该药物组合物可通过口服或非肠道途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经口服或非肠道途径给药。本文所用的术语"组合物"意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物的药物组合物。因此本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语"胃肠外"指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服给药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的辅料，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二醇、植物油(如玉米油、花生油、橄榄油等)。含有本发明化合物的制剂中还有其它辅料，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂和色素等。在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂和栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一般含量为l-5000mg，优选的单元剂型含有10-500mg，更优选的单元剂型含有20-300mg。具体地说，本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。片剂、糖衣丸剂(dragees)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、l，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfurylalcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非剌激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在室温下为固体，但在体温下则为液体，因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。本发明的化合物及其组合物还考虑用于局部给药。供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如Prescott，Ed.，MethodsinCellBiology,VolumeXIV，AcademicPress,NewYork,N.Y.(1976)，p.33。当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语"治疗和/或预防有效量"的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于O.0011000mg/kg体重/天，例如介于0.01100mg/kg体重/天，例如介于0.0110mg/kg体重/天。具体实施例方式下面的实施例用于进一步说明本发明，但其不意味着本发明仅限于此。制备实施例1:6-氯-2-(4-氰基苯胺基)-3-硝基吡啶(IV-1)的制备2，6-二氯-3-硝基吡啶(II-l，193mg，lmmol)和对氰基苯胺(111-1，236mg，2mmo1)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF，3mL)。冰水浴冷却，分批加入叔丁醇钾(224mg，2mmo1)，然后在室温下反应2h。将反应液倒入冰水中，用稀HC1调pH值至5-6，搅拌30分钟，析出固体。将固体滤出，水洗至中性，干燥，硅胶柱分离(二氯甲烷为洗脱剂)，得化合物IV-ll(186mg，68%)，淡黄色固体，mp175_178°C。NMR(CDC13)S10.47(1H，brs，NH)，8.53(1H，d，J=8.4Hz，ArH-4)，7.86(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2'，6')，7.70(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，6.96(1H，d，J=8.4Hz，ArH-5);MS(m/z):275(M+)。制备实施例2:2-苯胺基-6-氯-3-硝基吡啶(IV-2)的制备将2，6-二氯-3-硝基妣啶(II-l，193mg，lmmol)、苯胺(III_2，93mg，lmmol)和碳酸氢钠(84mg，lmmo1)加入到10mL无水乙醇中，室温下反应24h。将反应液倒入冰水中，用稀HCl调pH值至5-6，搅拌30分钟，析出固体。将固体滤出，水洗至中性，干燥。得化合物IV-2(219mg，88)，红色固体，mp95_98°C。'HNMR(CDC13)Sl0.28(lH，bs，NH)，8.47(1H，d，J=8.4Hz，ArH-4)，7.66(2H，d，J=8.OHz，ArH-2'，6')，7.42(2H，t，J=8.OHz，ArH-3'，5，)，7.21(1H，t，J=7.2Hz，ArH_4，)，6.81(1H，d，J=8.4Hz，ArH_5);MS(m/z):250(M+)。制备实施例3:6-氯-2-(4-甲基苯胺基)_3_硝基吡啶(IV-3)的制备制备方法同IV-2，收率49%。'HNMR(CDC13)S10.22(1H，brs，NH)，8.45(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.30(2H，d，J=8.4Hz，ArH_2，，6，)，7.21(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5，)，6.77(1H，d，J=8.8Hz，ArH_5)，2.37(3H，s，CH3)。制备实施例4:6-氯-2-(4-甲氧基苯胺基)_3_硝基吡啶(IV-4)的制备制备方法同IV-2，收率76%。工HNMR(CDC13)S10.17(1H，brs，NH)，8.45(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.53(2H，d，J=8.8Hz，ArH_2'，6')，6.95(2H，d，J=8.8Hz，ArH_3，，5，)，6.75(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5)，3.84(3H，s，CH3);MS(m/z):280(M+)。制备实施例5:6-氯-2-(4-乙氧基苯胺基)_3_硝基吡啶(IV-5)的制备制备方法同IV-2，收率86%。工HNMR(CDC13)S10.16(1H，brs，NH)，8.44(1H，d，J=8.4Hz，ArH-4)，7.52(2H，d，J=8.8Hz，ArH_2'，6')，6.93(2H，d，J=8.8Hz，ArH_3，，5，)，6.75(1H，d，J=8.4Hz，ArH_5)，4.06(2H，q，J=7.OHz，CH2)，1.44(3H，t，J=7.OHz，CH3)。实施例1:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-溴苯氧基)-3-硝基吡啶(I_l)的制备将化合物IV-1(274.5mg，lmmo1)和4_溴_2，6_二甲苯酚(241.2mg，1.2mmo1)溶于lmLDMF中，加入碳酸钾(345mg，2.5mmo1)。在氮气保护下，于13(TC条件下反应6h。将反应物倒入冰水中，稀盐酸调pH至5-6，搅拌30min。滤出固体，水洗，干燥，硅胶柱分离得黄色化合物H(280mg，64%)。NMR(CDC13)S10.65(1H，brs，NH)，8.63(1H，d，J=9.OHz，ArH-4)，7.37(4H，m，ArH-3，，5，，3"，5")，7.21(2H，d，J=8.6Hz，ArH_2，，6，)，6.65(1H，d，J=9.OHz，ArH-5)，2.08(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z):439(M+)。实施例2:2_(4-氰基苯胺基)_6-(2，6-二甲基_4_氰基苯氧基)_3_硝基吡啶(1-2)的制备制备方法同I-l，使中间体IV-1(274.5mg，lmmo1)和2，6_二甲基_4_氰基苯酚(147.6mg，1.2mmo1)反应得产物I_b(225mg，58%)。'HNMR(CDC13)Sl0.68(lH，brs，NH)，8.66(1H，d，J=8.8Hz，ArH_4)，7.53(2H，s，ArH-3'，5')，7.32(2H，d，J=8.3Hz，ArH-3"，5")，7.19(2H，d，J=8.3Hz，ArH-2"，6")，6.67(1H，d，J=9.2Hz，ArH_5)，2.16(6H，s，CH3-2"，CH3-6");MS(m/z)386(M+)。^MMl:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-3-硝基吡啶(1-3)的制备制备方法同I-l，中间体IV-1(274.5mg，lmmo1)和2，4，6-三甲基苯酚(163.2mg，1.2,1)反应得产物1-3(268.lmg，72%)。'HNMR(DMS0_d6)S10.38(1H，brs，NH)，8.65(1H，d，J=8.8Hz，ArH_4)，7.39(4H，m，ArH-2，，3，，5，，6，)'7.04(2H，s，ArH—3"，5")，6.78(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5)，2.36(3H，CH3_4")，2.00(s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z)375(M+)。实施例4:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6_二甲基_4_甲酰基苯氧基)_3_硝基吡啶(1-4)的制备制备方法同I-l，使中间体IV-1(274.5mg，lmmo1)和3，5_二甲基_4_羟基苯甲醛(180mg，1.2mmo1)反应得产物1-4(257mg，66%)。'HNMR(CDC13)S10.68(1H，brs，NH)，10.08(1H，s，CHO)，8.66(1H，d，J=8.8Hz，ArH_4)，7.75(2H，s，ArH_3，，5，)，7.20(4H，s，ArH-2"，3"，5"，6")，6.69(1H，d，J=9.2Hz，ArH_5)，2.21(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z)389(M+)。实施例5:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基_4_丙烯氰基苯氧基)_3_硝基吡啶(1-5)的制备将(EtO)2P(0)CH2CN(265.7mg，1.5mmo1)溶于15mLTHF中，冰水浴冷却，加入叔丁醇钾(168mg，1.5mmo1)，搅拌30min。再在室温下反应30min。加入溶有化合物I_4(388.4mg，lmmol)的15mLTHF溶液，反应24h。加入lOOmL水，静置12h。过滤，水洗，得黄色固体I-5(346mg，84%)。力NMR(DMS0_d6)Sl0.37(lH，brs，NH)，8.68(1H，d，J=8.8Hz，ArH_4)，7.72(1H，d，J=16.8Hz，Ar-CH=C)，7.56(2H，s，ArH—3"，5")，7.34(4H，s，ArH_2，，3，，5，，6，)，6.84(1H，d，J=8.8Hz，ArH_5)，6.53(1H，J=16.8Hz，_C=CHCN)，2.06(6H，s，CH3_2"，CH3-6");MS(m/z)412(M+)。实施例6:3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)_6_(2，6_二甲基_4_氰基苯氧基)吡啶(1-6)的制备将化合物1-2(385.4mg，lmmol)、5mL环己烯、lOOmL异丙醇和100mglO%Pd/C的混合物在回流条件反应3-5h，TLC显示反应结束。趁热过滤，滤液浓縮后柱层析分离(乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂)，得灰色固体化合物I_6(235mg，66%)。^NMR(DMS0_d6)S8.36(1H，brs，NH)，7.73(2H，s，ArH_3，，5，)，7.32(2H，d，J=9.2Hz，ArH_3，，5，)，7.26(2H，s，ArH_2，，6')，7.14(1H，d，J=8.OHz，ArH_4)，6.49(1H，d，J=8.OHz，H_5)，4.88(2H，brs，NH2)，2.08(6H，s，CH3-2"，CH3_6");MS(m/z):356(M+)。实施例7:3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-羟甲基苯氧基)吡啶(1-7)的制备将化合物1-4(388.4mg，lmmol)、NiCl26H20(71mg，0.3,1)溶于25mL甲醇禾口25mLTHF的混合液中，搅拌，冰水浴冷却。待温度降至5°C以下时，分批加入NaBH4(228mg，6mmo1)。反应30min后，向反应液中加入50mL水。用IN的HC1调节pH至5_6。移去冰水浴，将反应液加热至50-60°C。lOmin后停止加热，待反应液冷却后分别用50mLEtOAc萃取三次。合并有机相，干燥，浓縮。柱分离得产物1-7(254mg，70%)。力NMR(DMS0_d6)S8.27(IH，brs，NH)，7.34(4H，s，ArH-2，，3，，5，，6，)，7.II(IH，d，J=8.OHz，ArH_4)，7.10(2H，s，ArH-3"，5")，6.38(1H，d，J=8.OHz，ArH_5)，5.22(1H，t，J=6.4Hz，OH)，4.76(2H，brs，NH2)，4.49(2H，d，J=6.4Hz，CH2)，2.03(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z)361(M+)。实施例8:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基_4_羟甲基苯氧基)_3_硝基妣啶(1-8)的制备将化合物1-4(388.4mg，lmmol)溶于25mL甲醇和25mLTHF的混合液中，搅拌，冰水浴冷却。待温度降至5。C以下时，分批加入NaBH4(114mg，4mmo1)。反应30min后，向反应液中加入50mL水。用IN的HC1调节pH至5_6。移去冰水浴，将反应液加热至50_60°C。lOmin后停止加热，待反应液冷却后分别用50mLEtOAc萃取三次。合并有机相，干燥，浓縮。柱分离得产物I_8(286mg，73%)。^NMR(DMS0_d6)SlO.41(1H，brs，NH)，8.67(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.45(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.37(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2'，6，)，7.19(2H，s，ArH-3"，5")，6.81(lH，d，J=8.8Hz，ArH_5)，5.39(lH，t，J=6.4Hz，0H)，4.55(2H，d，J=6.4Hz，CH2)，2.04(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z):391(M+)。实施例9:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6_二甲基_4_烯丙基苯氧基)_3_硝基吡啶(1-9)的制备制备方法同I-l，使中间体IV-1(274.5mg，lmmo1)和2，6_二甲基_4_烯丙基苯酚(194.4mg，1.2mmo1)反应得产物1-9(225mg，56%)。'HNMR(CDC13)Sl0.67(lH，brs，NH)，8.61(1H，d，J=8.8Hz，ArH_4)，7.27(4H，m，ArH_2，，3，，5，，6，)，7.01(2H，s，ArH_3"，5")，6.63(1H，d，J=8.8Hz，ArH_5)，6.05(1H，m，_CH=)，5.24(2H，m，_CH2_)，3.44(1H，d，J=3.2Hz，CH2=)，2.08(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z):401(M+)。实施例10:3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)_6_(2，6_二甲基_4_丙烯氰基苯氧基)吡啶(HO)的制备将化合物1-5(411.4mg，lmmol)加入到30mL的1，4_二氧六环和30mL的H20的混合溶液中，再加入lmL氨水、Na^204(1741mg，lOmmol)，在室温下搅拌2h。分别用50mLEtOAc萃取三次。合并有机相，干燥，浓縮。柱分离得化合物I-10(192mg，50X)。^NMR0)MSO-d6)S8.35(1H，brs，NH)，7.68(1H，J=16.8Hz，Ar-CH=C)，7.50(2H，s，ArH-3"，5")，7.37(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.25(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2'，6')，7.13(1H，d，J=8.OHz，ArH-4)，6.45(1H，d，J=8.OHz，ArH-5)，6.45(1H，J=16.8Hz，=CHCN)，2.06(6H，s，CH3_2"，CH3-6").MS(m/z):382(M+)。实施例11:2-(4-氰基苯胺基)_6-(2，6-二甲基_4_甲基苯胺基)_3_硝基吡啶(H1)的制备将化合物IV-1(274.5mg，1,1)和2，4，6_三甲基苯胺(810mg，6mmo1)加入微波管中，再加入无水碳酸钾(483mg，3.5mmo1)和3mL的t-BuOH。微波加热，18(TC条件下反应30min。反应结束后将反应液倒入冰水中，用1N的HCl调节pH至2-3，搅拌。过滤，干燥。柱分离得到黄色固体267mg，收率72%。^NMR(DMS0_d6)Sl0.80(lH，brs，NH)，9.73(1H，brs，NH)，8.29(1H，d，J=9.2Hz，ArH-4)，7.50(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2，，6')，7.31(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.05(2H，s，ArH-3"，5")，6.47(1H，d，J=9.2Hz，ArH-5)，2.37(3H，s，CH3-4")，2.08(6H，s，CH3—2"，CH3-6");MS(m/z)374(M+)。本领域技术人员可以根据其已有的知识和本领域公知的方法，参考上述式I中X为-NH-的化合物1-11的方法或者从以上化合物1-11为起始物质，进一步获得式I中X为-NR-和-NCOR-的化合物，其中R为C卜4烃基例如甲基、乙基、丙基等。实施例12:3-氨基-2-(4_氰基苯胺基)_6_(2，6_二甲基_4_溴苯氧基)妣啶(H2)的制备制备方法同1-7，反应原料为化合物1-1(439mg，lmmol)，得灰色固体336mg，收率82%，mp190-193。C。'H-NMR(DMS0_d6)S8.35(1H，brs，NH)，7.42(2H，s，ArH-3"，5")，7.32(4H，s，ArH-3'，4'，5'，6')，7.12(1H，d，J=8.0Hz，ArH-4)，6.44(1H，d，j=8.OHz，ArH-5)，4.84(2H，brs，NH2)，2.03(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z):409(M+)。实施例13:3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)_6_(2，6_二甲基_4_烯丙基苯氧基)吡啶(H3)的制备制备方法同1-10，反应原料为化合物1(400mg，lmmo1)，得灰色固体160mg，收率43%，mp150-152°C。力-NMR(DMS0_d6)S8.30(1H，brs，NH)，7.36(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3，，5')，7.29(2H，dJ=8.8Hz，ArH-2，，6，)，7.11(1H，d，J=8.OHz，ArH-4)，6.98(2H，s，ArH-3"，5")，6.39(1H，d，J=8.OHz，ArH-5)，6.03(1H，m，-CH=)，5.14(2H，m，_CH2_)，4.76(2H，brs，NH2)，3.36(2H，d，J=3.6Hz，CH2=)，2.01(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z)371(M+)。实施例14:2-(4-氰某苯胺某)-6-(2,6-二甲某_4_(1-羟某_2_硝某乙某)苯氧基)-3-硝基吡啶(1-14)的制备将388mg(lmmol)化合物1-4溶于20mLTHF中，加入2mLCH3N02，搅拌，冰水浴冷却，逐滴加入lmL33X的NaOH溶液，加毕后继续搅拌lh，而后移至室温下继续反应12h。停止反应，将反应液倒入50mL冰水中，用二氯甲烷萃取(25mLX3)。无水硫酸钠干燥有机相，浓縮，所得固体柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇=60/1,200-300目硅胶)，得黄色固体306mg，收率68X，mp230-234。C.'H-NMR(DMS0-d6)Sppm12.43(1H，brs，NH)，8.68(1H，d，J=8.OHz，ArH-4)，7.49(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.40(2H，d，J=8.4Hz，ArH-2，，6，)，7.33(2H，s，ArH-3"，5")，6.81(2H，d，J=8.8Hz，ArH—5)，6.32(1H，d，J=6.4Hz，AOH)，5.33(1H，m，CH2N02^OH)，4.94(1H，m，CH2N02)，4.66(1H，m，辺OH)，2.06(6H，s，CH3_2"，CH3-6");MS(m/z)450(M+)。实施例15:2-(4_氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(2-环丙胺基甲基)苯氧基)-3-硝基吡啶(1-15)的制备将388mg(lmmol)化合物1-4溶于40mLTHF和30mL甲醇的混合溶液中，力口入228mg(4mmo1)环丙胺，加入lmL三乙胺，搅拌，回流4d。停止反应，冰水浴冷却，分批加入151mg(4mmol)NaBH4，搅拌30min。停止反应，将反应倒入100mL冰水中，用HC1(1N)调节pH至4-5，并加热至40-5(TC，搅拌10min。乙酸乙酯萃取(20mLX3)，无水硫酸钠干燥有机相，浓縮，所得固体用快速制备色谱分离(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚，0-50%梯度洗脱)，得黄色固体92mg，收率21%，mp175-177。C。'H-NMRSppm10.68(1H，brs，NH)，8.61(1H，d，J=9.2Hz，ArH-4)，7.31(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，ArH-5')，7.26(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2'，ArH-6，)，7.14(2H，s，ArH-3"，ArH-5")，6.63(1H，d，J=9.2Hz，ArH-5)，3.90(2H，s，CH2)，2.10(6H，s，CH3-2"，CH3-6")，0.52(4H，m，CH2，CH2);MS(m/z)430(M+)。实施例16:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-碘苯氧基)_3_硝基吡啶(H6)的制备制备方法同1-1，使中间体IV-1(274.5mg，lmmol)和2，6_二甲基-4-碘苯酚(297mg，1.2,1)反应得产物I-16(399mg，82%)，mp162-165。C。力-腿(CDCl3)S10.65(1H，brs，NH)，8.63(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.54(2H，s，ArH—3"，5")，7.38(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3，，5，)，7.21(2H，d，J=8.8Hz，ArH_2，，6，)，6.65(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5)，2.06(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z):487(M+)。实施例17:2-(4-氰基苯胺基)_6-(2，6-二甲基_4_硝基苯氧基)_3_硝基吡啶(1-17)的制备制备方法同1-1，使中间体IV_1(274.5mg，lmmo1)和2，6_二甲基_4_硝基苯酚(200mg，1.2,1)反应得产物H6(271mg，63%)，mp250-252°C。力-腿(CDCl3)S10.98(1H，brs，NH)，8.68(1H，d，J=9.2Hz，ArH_4)，8.10(2H，s，ArH—3"，5")，7.26(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.20(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2'，6')，6.70(1H，d，J=9.2Hz，ArH-5)，2.23(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z)406(M+)。实施例18:2-(4-氰基苯胺基)_6-(2，6-二甲基_4_(3-甲基_3_羟基_1_丁炔基)苯氧基)-3-硝基吡啶(1-18)的制备将486mg(lmmol)化合物1-16溶于5mLDMF中，加入69mg(0.1,1)Pd(PPh3)2C12，19mgCuI(O.lmmol)，0.6mL三乙胺，N2保护，搅拌。室温下加入420mg(5mmol)2-甲基-2-羟基-3-丁炔，搅拌7h。停止反应，向反应液中加入30mL水，二氯甲烷萃取(25mLX3)。无水硫酸钠干燥有机相，浓縮，粗品用快速制备色谱分离(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚，0-40%梯度洗脱)，得黄色固体362mg，收率78X，mp114_116°C。"H-NMR(DMS0_d6)Sl0.37(lH，brs，NH)，8.67(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.40(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2'，6')，7.34(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.31(2H，s，ArH-3"，5")，6.83(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5)，5.47(1H，s，OH)，2.00(6H，s，CH3-2"，CH3_6")，1.53(6H，s，C三C-C线)卿;MS(m/z):465(M+Na+)。实施例19:6-(2，6-二甲基-4-(3_甲基_3_羟基_1_丁炔基)乙炔基苯氧基)-2-(4-氰基苯胺基)-3-氨基吡啶(1-19)的制备将442mg(lmmol)化合物1-18加入到20mLTHF中，加入20mL水，0.5mL氨水，室温下搅拌，加入1.93g(含量90X，10mmol)Na2S204，搅拌2h，TLC(二氯甲烷/甲醇=15/1)显示反应完全。将反应液倒入100mL水中。用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓縮，进行柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇=30/1,200-300目硅胶)，得灰色固体198mg，收率48X，mp155-157。C。^-NMR(DMS0-d6)S8.33(lH，brs，NH)，8.01(1H，brs，OH)，7.41(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.29(4H，m，ArH-2，，3，，5，，6，)，7.23(2H，s，ArH-3"，5")，6.55(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5)，4.83(2H，brs，NH2)，2.08(6H，s，CH3_2"，CH3_6")，1.51(6H，s，C三C-C(￡H2)20H);MS(m/z)413(M+)。^ML^:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(环丙基乙炔基)苯氧基)-3-硝基吡啶(1-20)的制备将化合物I-16486mg(lmmol)溶于5mLDMF中，加入69mg(0.1,1)Pd(PPh3)2C12，19mgCuI(O.lmmol)，O.6mL三乙胺，Nj呆护，搅拌。室温下加入330mg(5mmo1)环丙炔，搅拌7h。停止反应，向反应液中加入30mL水，二氯甲烷萃取(25mLX3)。无水硫酸钠干燥有机相，浓縮，粗品用快速制备色谱分离(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚，0-40%梯度洗脱)，得黄色固体290mg，收率68%，mp188-192。C。力-腿(CDCl3)S10.65(1H，brs，NH)，8.61(1H，d，J=9.2Hz，ArH-4)，7.36(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3，，5，)，7.22(2H，s，ArH-3"，5")，7.19(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2，，6')，6.64(1H，d，J=9.2Hz，ArH-5)，2.05(6H，s，CH3_2"，CH3_6")，1.52(1H，m，CH)，0.89(4H，m，2XCH2);MS(m/z)425(M+)。实施例21:3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基_4_(环丙基乙炔基)苯氧基)吡啶(1-21)的制备将424mg(lmmo1)化合物1-20加入到20mLTHF中，加入20mL水，O.5mL氨水，室温下搅拌，加入1.93g(含量90X，10mmol)Na2S204，搅拌2h，TLC(二氯甲烷/甲醇=15/1)显示反应完全。将反应液倒入100mL水中。用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓縮，进行柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇=30/1,200-300目硅胶)，得灰色固体193mg，收率49%，mp82-85。C。力-腿(CDCl3)S7.33(2H，d，J=8.4Hz，ArH-3'，5，)7.22(2H，s，ArH-3"，5")，7.18(3H，m，ArH-2，，6，，4)，6.36(1H，d，J=8.0Hz，ArH-5)，2.06(6H，s，CH3-2"，CH3_6")，1.51(1H，m，CH)，0.89(4H，m，2XCH2);MS(m/z)395(M+)。实施例22:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基_4_乙炔基苯氧基)_3_硝基吡啶(1-22)的制备将442mg(lmmo1)化合物1-18溶于20mL甲苯，加入16mg(0.4mmol)NaOH(充分研磨)，^保护，回流24h。停止反应，待反应液冷却后向其中加入2滴乙酸，减压蒸除溶剂，所得固体用快速制备色谱分离(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚，0-40%梯度洗脱)，得黄色固体265mg，收率69%，mpl86-188°C。力-腿(CDCl3)Sl0.66(lH，brs，NH)，8.63(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.35(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.34(2H，s，ArH-3"，5")，7.19(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2，，6，)，6.66(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5)，3.17(1H，s，C三CH)，2.09(6H，s，CH3-2"，CH3-6");MS(m/z)385(M+)。实施例23:3-氨某-2-(4-氰某苯胺某)_6_(2,6_二甲某_4_乙炔某苯氧某)吡啶(1-23)的制备将384mg(lmmo1)化合物1-22加入到20mLTHF中，加入20mL水，O.5mL氨水，室温下搅拌，加入1.93g(含量90X，10mmol)Na2S204，搅拌2h，TLC(二氯甲烷/甲醇=15/1)显示反应完全。将反应液倒入100mL水中。用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓縮，所得固体用快速制备色谱分离(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚，0-60%梯度洗脱)，得灰色固体217mg，收率61X，mp79-82。C。力-NMR(DMS0-d6)S8.34(1H，brs，NH)，7.37(2H，s，ArH-3"，5")，7.03(4H，m，ArH-2，，3，，5，，6，)，6.56(1H，d，J=8.4Hz，ArH-4)，6.44(1H，d，J=8.4Hz，ArH-5)，4.84(2H，brs，NH2)，3.36(1H，s，CH)，2.02(6H，s，CH3_2"，CH3-6");MS(m/z)355(M+)。实施例24:3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)_6_(2，6_二甲基_4_氨基苯氧基)吡啶(1-24)的制备制备方法同I-4，反应原料为化合物1-17(405mg，lmmol)，得灰色固体210mg，收率61%，mp195-198°C。^-NMR(CDCl3)S8.29(1H，brs，NH)，7.47(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3，，5，)，7.39(2H，d，J=8.8Hz，ArH—2，，6')，7.07(1H，d，J=8.OHz，ArH-4)，6.35(2H，s，ArH-3"，5")，6.30(1H，d，J=8.OHz，ArH-5)，4.88(2H，brs，NH2)，4.73(2H，brs，NH2)，1.89(6H，s，CH3-2"，CH3_6");MS(m/z)346(M+)。实施例25:3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)_6_(2，6_二甲基_4_碘苯氧基)吡啶(1-25)的制备制备方法同I-10，反应原料为化合物I-16(486mg，lmmol)，得灰色固体225mg，收率49X，mp186-188。C。力-腿(CDCl3)S7.50(2H，s，NH2)，7.33(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3，，5，)，7.22(2H，d，J=8.8Hz，ArH_2，，6，)，6.98(1H，d，J=8.4Hz，ArH_4)，6.44(1H，d，J=8.4Hz，ArH-5)，2.09(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z)357(M+)。^MM^:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，4，6-三溴苯氧基)-3-硝基吡啶(I_26)的制备制备方法同1-1，使中间体IV-1(274.5mg，lmmo1)和2，4，6-三溴苯酚(397mg，1.2,1)反应，得黄色固体380mg，收率67X，mp188-191°C。力-腿(CDCl3)S10.57(1H，brs，NH)，8.68(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.83(2H，s，ArH-3"，5")，7.38(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3，，5，)，7.24(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2，，6')，6.72(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5);MS(m/z)569(M+)。实施例27:2-(4-氰某苯胺某)_6_(2,6_二浪_4_甲酰基苯氧基)_3_硝基吡啶(1-27)的制备制备方法同1-1，使中间体IV-l(275mg，lmmo1)和3，5_二溴_4_羟基苯甲醛(336mg，1.2mmo1)反应，得黄色固体251mg，收率48%，mp218-220°C。^-NMR(CDCl3)Sl0.58(lH，brs，NH)，10.03(1H，s，CHO)，8.71(1H，d，J=9.2Hz，ArH-4)，8.18(2H，s，ArH-3"，5")，7.25(4H，m，ArH-2，，3，，5，，6，)，6.76(1H，d，J=9.2Hz，ArH-5);MS(m/z)519(M+)。实施例28:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6_二溴_4_羟甲基苯氧基)-3-硝基吡啶(1-28)的制备制备方法同1-1，使中间体IV-1(274.5mg，lmmol)禾P2，6_二溴_4_羟甲基苯酚(338mg，1.2mmo1)反应，得黄色固体271mg，收率52X，mp209_213°C。^-NMR(CDCl3)S10.57(1H，brs，NH)，8.67(1H，d，J=9.2Hz，ArH-4)，7.69(2H，s，ArH-3"，5")，7.36(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.26(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2'，6')，6.73(1H，d，J=9.2Hz，ArH-5)，4.81(2H，s，CH2);MS(m/z)521(M+)。实施例29:2-(4-氰基苯胺基)_6_(2，6_二氟苯氧基)_3_硝基吡啶(1-29)的制备制备方法同1-1，使中间体IV-l(274.5mg，lmmo1)和2，6-二氟苯酚(156mg，1.2mmo1)反应，得黄色固体162mg，收率44X，mp234_236°C。'H-NMR(CDCl3)S10.64(1H，brs，NH)，8.66(lH，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.33(5H，m，ArH-2，，3，，5，，6，，4")，7.11(2H，m，ArH-3"，4"，5")，6.73(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5);MS(m/z)369(M+)。实施例30:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6_二溴_4_丙烯氰基苯氧基)_3_硝基吡啶(1-30)的制备制备方法同I-5，反应原料为化合物I-27(518mg，lmmol)，得黄色固体363mg，收率67X，mp223-226°C。力-NMR(DMS0-d6)S10.31(1H，brs，NH)，8.72(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，8.17(2H，s，ArH-3"，5")，7.71(1H，d，J=16.4Hz，Ar-CH=C)，7.44(2H，d，J=8.4Hz，ArH-3，，5')，7.36(2H，d，J=8.4Hz，ArH-2，，6，)，6.94(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5)，6.76(1H，d，J=16.4Hz，-C=CHCN);MS(m/z)540(M+)。使化合物1-30(539mg，lmmol)溶解于丙酮中，缓慢滴入HC1乙醚溶液，析出黄色结晶，过滤，得到化合物1-30的盐酸盐。实施例31:抗HIV活性试验(H9细胞模型)参照文献(J.Med.Chem.2004，47，756-760)。淋巴细胞H9在培养液1640,5%C02，37t:的条件下进行培养。被测试化合物最初被溶解于匿S0中，随后用培养液稀释至常规筛选浓度100、20、4、0.8iig/mL。培养好的H9细胞被分为两部分，其中一部分用HIV病毒(IIIB)(m.i.o.0.10.OlinfectiousUnits/cell)感染，为测活性所用。另一部分细胞不加病毒，只加培养液，为测毒性所用。两部分的细胞在完全相同的条件下(37°C，5%C02)培养4小时之后，用新鲜的培养液洗3次，将两部分细胞分别加入到配制好的不同浓度的测试样品中或是完全的培养液中(后者为阳性感染对照或阴性药物对照)，同时用AZT作阳性药对照。所有这些细胞在5%C(^、37t:条件下培养4天。在第4天将受病毒感染的细胞先除去细胞膜，胞液用P24抗原ELISA方法测定样品的活性，用EC5。来表示。EC5。为抑制病毒复制50%时的有效浓度。未加病毒部分的细胞通过数细胞的方法来确定测试样品的毒性，用CQ来表示。(1:5。为杀死生长细胞50%时的浓度。实施例32:抗HIV活性试验(MT-2细胞模型)参照文献(Jiang，S.，etal.Antimicrob.AgentsChemother.2004，48，4349-4359)。在96孔细胞培养板中，将50y1不同浓度的化合物溶液与等体积的HIV_1IIIB病毒株(100TCID5。)混合，于37。C温育30分钟，然后加入100y1的MT-2细胞(1X105/mL，含10%血清的RPM1640培养液)，混合均匀，37。C温育过夜。第2天吸去150y1上清液，补入等体积新鲜培养液，37t:继续温育3天，于第四天记录细胞病变(CPE)效应。然后吸取100iil的培养上清液，用5%的TritonX-100裂解病毒颗粒，采用ELISA方法检测其中p24抗原。简言之，用HIVIG(2iig/mL)包被酶标板，再用1%的无脂牛奶封闭，先后加入病毒裂解液，37t:温育60分钟。在充分洗板之后，先后加入抗p24单抗-183-12H-5C，生物素标记的羊抗鼠抗体及卵白素标记的辣根过氧化物酶。然后用TMB显色，在450nm处检测光密度。用CalcuSyn软件计算化合物的半数病毒抑制浓度(EC5。)。实施例33:化合物的细胞毒性试验参照文献(Jiang，S.，etal.Antimicrob.AgentsChemother.2004，48，4349-4359)。在96孔细胞培养板中，将50yl不同浓度的化合物溶液与等体积的PBS混合，于37。C温育30分钟，然后加入100iilMT-2(或H9)细胞(1X105/mL，含10%血清的RPIM1640培养液)，混合均匀，37t:温育过夜。第2天吸去150y1上清液，补入等体积新鲜培养液，37t:继续温育3天后，于第四天加入50ii1新鲜配制的含PMS的XTT溶液(lmg/mL)，4h后检测450nm处的光密度。用CalcuSyn软件计算化合物的半数细胞毒性浓度(CC5。)。部分化合物的生物评价结果列于表1:表1抗HIV活性试验数据(H9和MT-2细胞)<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>SI:化合物的选择性指数，为毒性CC5。值与活性EC5。值之比。上表中未列的本发明其它实施例化合物也具有与上表中大多数化合物的相近的CC5。、EC5。JPSI值。本发明的研究结果表明本发明式I化合物是一类具有新型骨架结构的抗HIV活性化合物。由于该类化合物的分子柔性比较好，因此，本发明化合物对HIV耐药性病毒株有强的抑制活性，有可能发展成为一类具有新型结构的抗HIV新药。权利要求式I化合物或其可药用盐，其中，R1、R2和R3各自独立地为-H、卤素、-NO2、-NH2、-NHR、-N(R)2、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、-COOH、-SO3H、-CONH2、-CONHR’或-COOR’，或者，R1和R2或R2和3可以一起形成-OCH2O-；R4为-CN、-CH＝CH2、-C≡CH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、卤素、-NH2、-OH、-COOH、-SO3H、-C≡CR’或-CH＝CHR’；R5和R6各自独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、-NH2、-OH、-COOH、-SO3H、-COOR’、-NO2、-CN、-H、或C1-6烃基；R7为-CN、-HC＝CH-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、-CH2-NHR’、-OH、-NO2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、CHO、-C≡CR”、-CH＝CHR”、-C≡C-CN、C1-6烃基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元或六元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、α，β不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R’为H或C1-6烃基；R”为NO2、NH2、或N3；X选自-NH-、-O-、-S-、-CH2-、-CO-、-CHOH-、-CHOR-、-NR-、-NCOR-；并且R为C1-4烃基。F2009101774723C0000011.tif2.权利要求1的化合物，其具有如下的式la:或其可药用盐，其中，&和R3各自独立地为_N02、-NH2、卤素、-OH、-CN或-N(R)2;R2为-H;R7为_CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R'为H或C卜6烃基；R"为N02、朋2、或N3;X为-0-、-NH-或-NC0R-;并且R为(^烃基。3.权利要求1的化合物，其具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其可药用盐，其中，R丄为_N02、-NH2、卤素、-OH、-CN或_N(R)2;R2和R3为-H;R7为_CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-CH=CHCOR，、_C三CR，、_CH=CHR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R'为H或C卜6烃基；R"为N02、朋2、或N3;X为-0-、-NH-或-NCOR-;并且R为C卜4烃基。4.权利要求1的化合物，其具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其可药用盐，其中，R2为_N02、-NH2、-卤素、-OH、-CN或_N(R)2;&禾PR3为H;R7为_CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、-OH、_CH2_NHR，、_N02、_CF3、-CH=CH、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R'为H或C卜6烃基；R"为N02、朋2、或N3;X为-0-、-NH-、-NC0R-;并且R为C卜4烃基。5.权利要求1的化合物，其具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其可药用盐，其中，R3为_N02、-NH2、-卤素、-OH、-CN或_N(R)2;&禾PR2为H;R7为_CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R'为H或C卜6烃基；R"为N02、朋2、或N3;X为-0-、-NH-、-NC0R-;并且R为C卜4烃基。6.权利要求1的化合物，其具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其可药用盐，其中，!^、R2禾P尺3均为-H;R7为_CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，为H或C卜6烃基;R"为N02、叫、或N3;X为-0-、-NH-或-NC0R-;并且R为C卜4烃基。7.权利要求1的化合物，其具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或其可药用盐，其中，为_冊2、或-朋2;R2和R3均为-H;R5和R6各自独立地为卤素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_CF3、-NH2、-OH、-COOH、_N02、-CN、或-H;优选地，R5和R6各自独立地为卤素、(V4烷基、-NH2、-OH、-冊2、或-CN;R7为_CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3个选自N、0、S的杂原子的五元杂芳基，并任选在其环结构上带有醛基、酮基、氰基、a，13不饱和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，为H、C卜6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C3—6环烷基;R"为N02、叫、或N3;X为-0-、-NH-或-NC0R-;并且R为C卜4烃基。8.权利要求1至7任一项的化合物，其选自2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-溴苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-氰基苯氧基)_3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)_6-(2，6-二甲基-4-甲酰基苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-丙烯氰基苯氧基)_3-硝基吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-氰基苯氧基)吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-羟甲基苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-羟甲基苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-烯丙基苯氧基)-3-硝基吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-丙烯氰基苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)_6-(2，6-二甲基-4-甲基苯胺基)-3-硝基吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-溴苯氧基)吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-烯丙基苯氧基)吡啶；2_(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(1-羟基-2-硝基乙基)苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(2-环丙胺基甲基)苯氧基)_3-硝基-吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-磺苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-硝基苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(3-甲基-3-羟基-1-丁炔基)苯氧基)-3-硝基吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(3-甲基-3-羟基-1-丁炔基)乙炔基苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(环丙基乙炔基)苯氧基)-3-硝基吡啶；3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(环丙基乙炔基)苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-乙炔基苯氧基)-3-硝基-吡啶；3_氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-乙炔基苯氧基)吡啶；3_氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-氨基苯氧基)吡啶；3_氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-碘苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，4，6-三溴苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)_6-(2，6-二溴-4-甲酰基苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二溴-4-羟甲基苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二氟苯氧基)-3-硝基吡啶；禾口2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二溴-4-丙烯氰基苯氧基)-3-硝基吡啶，或其可药用盐。9.权利要求1至8任一项的化合物的制备方法，其反应路线如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>S其中&、R2、R3、R4、R5、R6、17、和X的定义同权利要求1式I化合物所述，所述方法包括使式II的取代的2，6-二卤代吡啶类化合物在碱的作用下与对位取代苯胺类化合物反应，或者进行无溶剂反应成式IV的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶类化合物；然后使式IV中间体与多取代酚或苯胺类化合物进行偶联反应，或在钯类催化剂作用下加热或在微波条件下偶联生成具有式I的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶类化合物。10.—种药物组合物，其包含权利要求1至8任一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂。11.权利要求1至8任一项的化合物或其可药用盐用于制备治疗与HIV感染相关的疾病或病症的药物的用途。12.治疗与HIV感染相关的疾病或病症的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至8任一项所述的化合物或其可药用盐c全文摘要本发明涉及作为非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶类化合物、其制备方法及用途。具体地说，本发明涉及式I化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X的定义如说明书所述。本发明式I化合物是一类具有新型骨架结构的抗HIV活性化合物。文档编号C07D213/00GK101717364SQ20091017747公开日2010年6月2日申请日期2009年9月29日优先权日2009年9月29日发明者李国雄,田兴涛,谢蓝申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所