专利名称：作为mri的芳基甲酮的制作方法
作为MRI的芳基甲酮本发明涉及芳基吡咯烷基和哌啶基甲酮化合物及其应用方法。具体地讲，本发明 的化合物可用于治疗与单胺再摄取抑制剂有关的疾病。早就表明单胺缺乏与抑郁、焦虑和其它病症有关(见，例如=Charney等人， J.Clin. Psychiatry(1998)59,1-14 ；Delgado 等人，J. Clin. Psychiatry(2000) 67, 7-11 ； Resser 等人，Depress. Anxiety (2000) 12 (增刊 1)2-19 ；和 Hirschfeld 等人，J.Clin· I^yChiatrH2000)61，4-6。具体地讲，血清素(5-羟色胺)和去甲肾上腺素被看作是在 情绪调节中起重要作用的关键的调节性神经递质。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI) 如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑已经被用来治疗抑郁症 (Masand等人，Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7,69-84)。已经用去甲肾上腺素再摄取抑制 剂如瑞波西汀、阿托西汀、地昔帕明和去甲替林来有效地治疗抑郁、注意力缺陷和多动症 (Scates 等人，Ann. Pharmacother. (2000) 34,1302-1312 ；Tatsumi 等人，Eur. J. Pharmacol. (1997)340,249-258)。已经证实，与仅增强血清素或去甲肾上腺素的神经传递相比，在抑郁 和焦虑症的药物治疗中同时增强血清素和去甲肾上腺素的神经传递具有协同 作用(Thase 等人，Br. J. Psychiatry (2001) 178，234，241 ;Tran 等人，J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86) 0血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂如 度洛西汀、米那普仑和文拉法辛目前正在推向市场用于治疗抑郁和焦虑症(Mallinckrodt 等 A, J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28 ；Bymaster φ A, Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12 (4) 531-543)。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还可有效治疗 精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、强迫行为、注 意力缺陷病症、恐慌发作、社交恐怖症、进食障碍(如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进 食”)、应激(stress)、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、疾病发作(seizure disorders)如癫痫，并且还可以治疗与由中风、脑损伤、脑局部缺血、头部损伤和出血所导 致的神经学损伤有关的疾患。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还可治疗尿道的 病症和疾病状态，并且还可以用于治疗疼痛和炎症。最近，抑制去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的再摄取的“三重再摄取”抑制剂 (“广谱抗抑郁剂”)已被认为可用于治疗抑郁和其它CNS适应征(Beer等人，J. Clinical Pharmacology (2004) 44 :1360-1367 ；Skolnick 等人，Eur J Pharmacol. (2_ 2 月 14 日； 461(2-3) :99-104)。单胺再摄取抑制剂还用于疼痛治疗。已发现血清素在外周神经系统的疼痛处理 中起作用并促进外周致敏以及炎症和神经损伤中的痛觉过敏(Sommer等人，Molecular Neurobiology (2004) 30 (2)，117-125)。血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀显示 对动物模型中的疼痛治疗有效(Iyengar 等人，J. Pharm. Exper. Therapeutics (20040, 311, 576-584)。因此，需要可有效作为血清素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺 再摄取抑制剂；和/或血清素、去甲肾上腺素和/或多巴胺的双重再摄取抑制剂；或者去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的三重再摄取抑制剂的化合物、以及其制备方法和使用该类化 合物来治疗抑郁、焦虑、泌尿生殖器病症、疼痛和其它病症。本发明满足了这些需要。除非特别说明，否则在本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列术语具 有下面所给出的定义。必须注意的是，除非上下文中清楚地说明，否则用于本说明书和所附 权利要求中时，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指代物。“激动剂”指的是增强另一种化合物或受体部位的活性的化合物。“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的含有1至12个碳原子的单价直链或支链饱 和烃基团。“低级烷基”指的是1至6个碳原子的烷基基团，即C1-C6烷基。烷基基团的实例 包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二 烷基等。“支链烷基”指的是异丙基、异丁基、叔丁基等。“烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的烷基基团。烷氧基基团的实 例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。“烷基磺酰基”指的是式-SO2-R'的基团，其中R’是本文所定义的烷基。“氨基”指的是式-NRR'的基团，其中R和R’各自独立地是氢或本文所定义的烷 基。因此“氨基”包括“烷基氨基(其中R和R’之一是烷基，且另一个是氢)和“二烷基氨 基”(其中R和R’都是烷基)。“拮抗剂”指的是减弱或阻止另一种化合物或受体部位的作用的化合物。“芳基”指的是由单_、二-或三环芳环组成的单价环状芳族烃基团。芳基可以 如本文所定义的那样被任选地取代。芳基基团的实例包括但不限于任选取代的苯基、 萘基、菲基、芴基、茚基、奧基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二 苯基、二苯基硫基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二”恶烷基、 benzodioxylyl、苯并P恶嗪基、苯并P恶嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪 基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等。优选的芳基包括任选 取代的苯基和任选取代的萘基。“氰基烷基”指的是式-R’ -R”的基团，其中R’是本文所定义的亚烷基，且R”是氰
基或月青。“环烷基”指的是由单-或二环组成的单价饱和碳环基团。除非另外特别说明，否 则环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧 基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环、二环或三环基团，其含有至少一个包含 一、二或三个选自N、0或S的环杂原子且剩余的环原子是C的芳环，应当清楚地是，杂芳基 的连接点应当位于芳环上。杂芳基环可以如本文所定义的那样被任选地取代。杂芳基基团 的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、P恶唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二巧恶唑 基、噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、批咯基、批唑基、嘧啶基、喹 啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并^ii唑 基、苯并巧 1 二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、三 唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂革基、二氮杂革基、吖啶基等。可以互换使用的术语“卤代”和“卤素”指氟、氯、溴或碘取代基。“杂环基”指的是由一至三个环组成的包含一、二、三或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和基团。所述杂环基环可以如本文所定义的那样被任选地取代。杂环基基团 的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡 唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、P恶唑烷基、异巧憑唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻 二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并巧悉唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃 基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异 喹啉基等。优选的杂环基包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基(pipiridinyl)、哌嗪基和吡 咯烷基。当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”(包括吲哚基如吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲 哚-3-基、2，3- 二氢吲哚基如2，3- 二氢吲哚-1-基、2，3- 二氢吲哚-2-基和2，3- 二氢吲 哚-3-基、吲唑基如吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基、苯并咪唑基如苯并咪唑-1-基 和苯并咪唑-2-基、苯并噻吩基如苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基、苯并〃恶唑-2-基、 苯并噻唑-2-基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、*恶唑基、噻唑基、异ρ恶 唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和喹啉基)或“杂环基”联用时，“任选取代的”指的是任选 地独立地被一至四个取代基、优选一或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所 述取代基选自烷基、环烷基、烷氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-烷 基氨基、二-烷基氨基、羟基烷基、苄氧基、任选取代的噻吩基、任选取代的吡唑基、任选取 代的吡啶基、吗啉代羰基、-(CH2)q-S(O)rRf, -(CH2)q-NRgRh, -(CH2)q-C( = 0)-NRgR\ -(CH2) q-c ( = 0) -C ( = 0) -NRgRh、- (CH2) q-S02-NRgR\- (CH2) q-N (Rf) -C ( = 0) -Ri、- (CH2) q-C ( = 0) -Ri 或-(CH2) q-N(Rf) -SO2-Rg，其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基， 且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基” 的某些优选的任选取代基包括烷基、商素、商代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺酰基。更 优选的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲烷磺酰基。“离去基团”指的是具有合成有机化学中与其有关的常规含义的基团，即在取代反 应条件下可以被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃-或亚芳基 磺酰氧基(如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)和噻吩基 氧基、二卤代膦酰基氧基、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。“调节剂”指的是与靶点相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定义 的激动剂、拮抗剂等。“任选的”或“任选地”指的是随后所描述的事件或情形可能发生但不一定发生，并 且该描述包括所述事件或情形发生的情况和不发生的情况。“疾病”和“疾病状态”指的是任何疾病、疾患、症状、病症或适应征。“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在所述的与其相关的反应条件下为惰性的 溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙 醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基甲酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二 P恶烷、吡啶等。除非 进行了相反的说明，否则在本发明的反应中所用的溶剂均为惰性溶剂。
“药学上可接受的”指的是可用于制备药物组合物，其通常是安全、无毒的并且在 生物学或其它方面没有不利影响，并且包括对于兽医以及人药用而言是可接受的。化合物的“药学上可接受的盐”指的是如本文所定义的药学上可接受的并且具有 母体化合物的所期药理学活性的盐。所述的盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如 乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟 乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、 2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐；或当在母体化合物中存在酸性质子时，酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土 金属离子或铝离子代替所形成的盐；或者与有机碱或无机碱配位形成的盐。可接受的有机 碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基三丁醇等。可接受的无机碱包括 氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。优选的药学上可接受的盐是与乙酸、盐 酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。应当理解的 是，在提及药学上可接受的盐时还包括相同酸加成盐的本文所定义的溶剂加成形式(溶剂 合物)或结晶形式(多晶型物)。“保护基团”或“保护基”指的是在合成化学的常规含义中，可以选择性阻断多官能 团化合物的一个反应部位从而使得可以在另一个未被保护的反应部位上选择性进行化学 反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性的氮和/或 氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在文中可以互换使用，并且指的是那些 在合成过程中旨在保护氮原子不发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例包括但不 限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄酯基，CBQ、对-甲氧基苄氧基羰基、 对-硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道怎样选择易于除去并 且能经受住随后的反应的基团。“溶剂合物”指的是包含化学计算量或非化学计算量溶剂的溶剂加合形式。一些化 合物具有在结晶固态中捕获固定摩尔比溶剂分子的倾向，从而形成溶剂合物。如果所述溶 剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，当所述溶剂是醇时，所形成的溶剂合物是醇化物。 水合物是由一分子或多分子水与一分子所述物质的组合形成的，其中所述水保持其H2O的 分子状态，该类组合能形成一种或多种水合物。“个体”指的是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指的是哺乳动物类的任何成员， 包括但不限于人类；非人类灵长目动物如黑猩猩和其它猿类以及猴类；农场动物如牛、马、 绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚 鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。与血清素、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经传递有关的“疾病状态”包括抑郁和 焦虑症，以及精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、 注意力缺陷病症如ADHD、强迫行为、恐慌发作、社交恐怖症、进食障碍(如肥胖、厌食症、食 欲过盛和“狂饮-进食”)、应激、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、疾病发作例如 癫痫，和治疗与由中风、脑损伤、脑局部缺血、头部损伤、出血所导致的神经学损伤有关的疾 患，以及尿道的病症和疾病状态。与血清素、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经传递有关的 “疾病状态”还包括个体中的炎症疾患。本发明的化合物可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨 关节炎、痛风关节炎和其它关节炎疾患。本文所用的“抑郁”包括但不限于重性抑郁、长期抑郁、精神抑郁症、特征为悲伤、 失望、气馁、“沮丧(blues)”、忧郁、自尊心低、内疚和自责、不与人接触和躯体症状如进食和 睡眠障碍的抑郁心境的精神状态。文中所用的“焦虑”包括但不限于与对虚构的、想象的或夸大的危险或危害预期的 精神生理学反应有关的令人不愉快或不受欢迎的情感状态以及身体并发情况如心律增加、 呼吸速率改变、出汗、震颤、虚弱和疲劳、感到危险就要来临、无力、忧惧和紧张。“疼痛”指的是由特定的神经末梢刺激所产生的或多或少的局部的不适、痛苦或 剧痛感。有许多类型的疼痛，包括但不限于闪痛、幻肢痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神 经性疼痛、复杂的区域性疼痛、神经痛、神经病变等(Dorland' s Illustrated Medical Dictionary，第观版，W. B. Saunders Company,费城，PA)。治疗疼痛的目标是降低被治疗个 体所感受到的疼痛的严重程度。“神经性疼痛”指的是由外周神经系统中的机能障碍和/或病理性变化以及非炎性 损害所造成的疼痛。神经性疼痛的实例包括但不限于热或机械痛觉过敏、热或机械异常性 疼痛、糖尿病性疼痛、压迫性(entrapment)疼痛等。“治疗有效量”指的是当被给药于个体来治疗疾病状态时足以对所述疾病状态发 挥该类治疗作用的化合物的量。所述“治疗有效量”将随着化合物、被治疗的疾病状态、所 治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医师或兽医从业 者的判断以及其它因素而变化。在涉及变量时，术语“如上文所定义”以及“如本文所定义”包括该变量的广义定 义以及优选的定义、更优选的定义及最优选的定义，如果有的话。疾病状态的“治疗”包括(i)预防所述疾病状态，即，使得可能出现所述疾病状态或者倾向于出现所述疾病 状态但当时仍然还没有经历或表现出所述疾病状态的症状的个体不产生该疾病状态的临 床症状。(ii)抑制所述疾病状态，即阻止所述疾病状态或其临床症状的发展，或(iii)缓解所述疾病状态，即，使得所述疾病状态或其临床症状临时或永久性消退。当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指的是在适宜的条件下加入或 混合两种或更多种试剂以制得所示和/或所需的产物。应当意识到产生所示和/或所需产 物的反应不一定是由开始所加入的两种试剂的组合直接产生的，即可在该混合物中产生一 种或多种最终可形成所示和/或所需产物的中间体。一般而言，在本申请中所用的命名是基于AUT0N0M ，第4. 0版得到的，AUT0N0M 是 一种用于产生IUPAC系统命名的Beilsteinlnstitute计算机系统。文中所示的化学结构 是用ISIS 第2. 2版来绘制的。出现于文中的结构式中的碳、氧、硫或氮原子上的任何开放 价键表示存在氢原子。在化学结构中存在手性碳时，该结构包括与该手性碳有关的所有立体异构体。文中所提到的所有专利和出版物都以其全部内容引入文中作为参考。
3-溴-4-咪唑-1-基-苯基；或
0085]4-氯-3-咪唑-1-基-苯基；
0086]R2是3-(3，3-二甲基-丁基)_吡咯烷-3-基;
0087](R) -3-异丁基-吡咯烷-3-基；
0088](1R，2S，4S) _2_ 丁基 _7_ 氮杂-二环[2. 2. 1]庚 _2_ 基；
0089]3- (2-甲氧基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-3-基；
0090]3-丙基-吡咯烷-3-基； 0091 ] 3-异丁基-吡咯烷-3-基；
0092]3-乙基-吡咯烷-3-基；
0093](R) -3- (3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基；
0094](S) -3- (3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基；
0095](S) -3-异丁基-吡咯烷-3-基；
0096](S) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基；
0097](R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基；
0098](S) -3-丙基-吡咯烷-3-基；
0099](R) -3-丙基-吡咯烷-3-基；
0100](R)-2_丙基-吡咯烷-2-基)_甲酮；
0101]4-(1-甲基-环丙基甲基)_哌啶-4-基；
0102]4-异丁基-哌啶-4-基；
0103]4-丙基-哌啶-4-基；
0104]4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_哌啶-4-基；
0105]4-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基；
0106]4-环戊基甲基-哌啶-4-基；
0107]4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基；
0108]4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌啶-4-基；
0109]4-(3，4-二氯-苄基)_ 哌啶-4-基；
0110](1R，2S，5R) _2_ 异丁基 _8_ 氮杂-二环[3. 2. 1]辛 _2_ 基；
0111](1R, 2R, 5R) _2_ 乙基 _8_ 氮杂-二环[3. 2. 1]辛 _2_ 基;
0112](1R, 2S, 5R) _2_ 乙基 _8_ 氮杂-二环[3. 2. 1]辛 _2_ 基;
0113]3-丙基-哌啶-3-基；
0114](1R, 2R, 5R) _2_ 丙基 _8_ 氮杂-二环[3. 2. 1]辛 _2_ 基；
0115](1R, 2R, 5R) _2_ 乙基 _8_ 甲基 _8_ 氮杂-二环[3. 2. 1]辛 _2_ 基;
0116](1R, 2R, 5R) _2_ 丁基 _8_ 甲基 _8_ 氮杂-二环[3. 2. 1]辛 _2_ 基;
0117]3-(3，3-二甲基-丁基)_ 哌啶-3-基；
0118](S) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-3-基；或
0119](R)-3_(3，3-二甲基-丁基)_ 哌啶-3-基]-甲酮；
0120]并且其中所述化合物选自
0121](4-氯-3-甲基-苯基)-[3-(3，3_ 二甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲酮
0122](2-氨基_3，4- 二氯-苯基)-((R) _3_异丁基-吡咯烷_3_基)-甲酮；基
基
((1R，2S，4S) -2- 丁基-7-氮杂-二环[2. 2. 1]庚-2-基)-(3，4- 二氯-苯基)-甲
4-氯-3-(3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-[3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯 -甲酮；
3-苄氧基-4-氯-苯基)-[3-(3，3- 二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲酮； 7-氟-IH-吲哚-5-基)-[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_吡咯烷-3-基]-甲
4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-[3-(3，3_二甲基-丁基)_吡咯 -甲酮；
4-氯-3-(4-氟-苯氧基)-苯基]_[3_(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲 4-氯-3-(2-氟-苯氧基)-苯基]_[3_(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲
3-苄氧基-4-氯-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
4-氯-3-(3，3- 二甲基-丁氧基)-苯基]-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氯-2-苯氧基-苯基)-(3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
4-氯-3-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-苯基]-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲
4-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氯-3-苯基硫烷基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
3-苯磺酰基-4-氯-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
4-氯-3-(2-氟-苯氧基)-苯基]-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氯-3- (4-氟-苯氧基)-苯基]-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氯-3-苯氧基-苯基)-(3-乙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
4-溴-3-苯氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(R)-3-(3-甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲
4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[⑶-3-(3-甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲
4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-(⑶-3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-((R) -3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[⑶-3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲
4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲氨基--3-氯-苯基)-((R)-3--异丁基_吡咯烷-3-基)_甲酮
氨基--3-氯-苯基)-((S)-3--异丁基_吡咯烷-3-基)_甲酮
(4-氯-3--苯氧基-苯基)-((s)--3-丙基-吡咯烷-3-基)_甲酮
(4-氯-3--苯氧基-苯基)-((R)--3-丙基-吡咯烷-3-基)_甲酮
(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；[Ol 52~ [L4-氯-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基党(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
(4-氯-3-苯氧基-苯基)-((R)-2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基){4-(卜甲基-环丙基甲基)-哌啶-4-基党甲酮；
(3-氯-4-甲基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮；
萘-2-基-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基){4-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-哌啶-4-基党甲酮；
(3-氯-4-甲基-苯基){4-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基党甲酮；
(4-环戊基甲基-哌啶-4-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮；
(4-氯-2-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基){4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基党甲酮；
(3，4-二氯-苯基){4-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌啶-4-基党甲酮；
[L4-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-基党苯基-甲酮；
(3-氯-4-甲基氨基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮；
(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮；
(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基)-((1R，2S，5R)-2-异丁基-8-氮杂-二环[3．2．1]辛-2-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基)-((1R，2R，5R)-2-乙基-8-氮杂-二环[3．2．1]辛-2-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基)-((1R，2S，5R)-2-乙基-8-氮杂-二环[3．2．1]辛-2-基)-甲酮
[L4-氯-3-(2H-N比唑-3-基)-苯基党(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮；
[L4-氯-3-(甲基-苯基-氨基)-苯基党(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮；
(1H-"M[哚-5-基)-((1R，2R，5R)-2-丙基-8-氮杂-二环[3．2．1]辛-2-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基)-((1R，2R，5R)-2-乙基-8-甲基-8-氮杂-二环[3．2．1]辛-2-基)-甲酮；
((1R，2R，5R)-2-丁基-8-甲基-8-氮杂-二环[3．2．1]辛-2-基)-(3，4-二氯-苯基)-甲酮；
(4-氯-3-吡啶-3-基-苯基)-(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基){3-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基党甲酮；
(3-溴-4-咪唑-卜基-苯基)-(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮；
(4-氯-3-咪唑-卜基-苯基)-(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基){(S)-3-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基党甲酮；和
(3，4-二氯-苯基){(R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基党甲酮。
本发明的另-方面提供了选自以下的化合物
(4-氯-3-甲基-苯基){3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基党甲酮；
(2-氨基-3，4-二氯-苯基)-((R)-3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
(7一氟一lH一吲哚一5一基){3一(2一甲氧基一2一甲基一丙基)一吡咯烷一3一基党甲酮；
(4一氯一2一苯氧基一苯基)一(3一异丁基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氯一3一三氟甲氧基一苯基)一(3一丙基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
[L4一氯一3一(2一氟一苯氧基)一苯基党(3一丙基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
[L4一氯一3一(4一氟一苯氧基)一苯基党(3一丙基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氯一3一苯氧基一苯基)一(3-L．基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一溴一3一苯氧基一苯基)一(3一丙基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氨基一3一氯一5一氟一苯基){(R)一3一(3一甲基一丁基)一吡咯烷一3一基党甲酮；
(4一氨基一3一氯一5一氟一苯基)一((S)一3一异丁基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氨基一3一氯一5一氟一苯基)一((R)一3一异丁基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氨基一3一氯一5一氟一苯基){(S)一3一(3，3一二甲基一丁基)一吡咯烷一3一基党甲酮；
(4一氨基一3一氯一5一氟一苯基){(R)一3一(3，3一二甲基一丁基)一吡咯烷一3一基党甲酮；
(4一氨基一3一氯一苯基)一((R)一3一异丁基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氨基一3一氯一苯基)一((S)一3一异丁基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氯一3一苯氧基一苯基)一((S)一3一丙基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氯一3一苯氧基一苯基)一((R)一3一丙基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氯一3一苯氧基一苯基)一(3一异丁基一吡咯烷一3一基)一甲酮；
(4一氯一3一苯氧基一苯基)一((R)一2一丙基一吡咯烷一2一基)一甲酮；
(3，4一二氯一苯基){4一(卜甲基一环丙基甲基)一哌啶一4一基党甲酮；
(3一氯一4一甲基一苯基)一(4一异丁基一哌啶一4一基)一甲酮；
萘一2一基一(4一丙基一哌啶一4一基)一甲酮；
(3，4一二氯一苯基){4一(2一甲氧基一2一甲基一丙基)一哌啶一4一基党甲酮；
(3一氯一4一甲基一苯基){4一(3一甲基一丁基)一哌啶一4一基党甲酮；
(4一环戊基甲基一哌啶一4一基)一(3，4一二氯一苯基)一甲酮；
(4一氯一2一苯氧基一苯基)一(4一丙基一哌啶一4一基)一甲酮；
(3，4一二氯一苯基){4一(四氢一吡喃一4一基甲基)一哌啶一4一基党甲酮；
(3，4一二氯一苯基){4一(四氢一呋喃一2一基甲基)一哌啶一4一基党甲酮；
(3一氯一4一甲基氨基一苯基)一(4一异丁基一哌啶一4一基)一甲酮；
(4一氯一3一苯氧基一苯基)一(4一异丁基一哌啶一4一基)一甲酮；
(4一氯一3一苯氧基一苯基)一(4一丙基一哌啶一4一基)一甲酮；
(3，4一二氯一苯基)一((1R，2S，5R)一2一异丁基一8一氮杂一二环[3．2．1]辛一2一基)一甲酮；
(3，4一二氯一苯基)一((1R，2R，5R)一2一乙基一8一氮杂一二环[3．2．1]辛一2一基)一甲酮；
[L4一氯一3一(2H-N比唑一3一基)一苯基党(3一丙基一哌啶一3一基)一甲酮；
(3，4-—二氯_苯基)-[3- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-甲酮-
(3，4-—二氯_苯基)-[(S) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-EP酮；和
(3，4-—二氯_苯基)_[ (R) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-EP酮。
本发明的另一方面提供了选自以下的化合物
4-氯-3-甲基-苯基)-[3_(3，3- 二甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲酮；
2-氨基_3，4- 二氯-苯基)-((R) -3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
7-氟-IH-吲哚-5-基)-[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_吡咯烷-3-基]-甲
4-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
4-溴-3-苯氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；
4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(R)-3-(3-甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲
4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-(⑶-3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-((R) -3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[⑶-3-(3，3-二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲
基氨基--3-氯-苯基)-((R) -3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮
氨基--3-氯-苯基)-((S) -3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮
(4-氯-3--苯氧基-苯基)-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮
(4-氯-3--苯氧基-苯基)-((R) -3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮
(4-氯-3--苯氧基-苯基)-(3-异丁基-吡咯烷-3-基)_甲酮；
(4-氯-3--苯氧基-苯基)-((R) -2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮
3，4_ 二氯-苯基)44-(1-甲基-环丙基甲基)_哌啶-4-基]-甲酮； 3-氯-4-甲基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮； 萘-2-基-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；(3，4-二氯-苯基)44-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_哌啶-4-基]-甲酮；
(3-氯-4-甲基-苯基)44-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-甲酮
(4-环戊基甲基-哌啶-4-基)-(3，4_ 二氯-苯基)-甲酮；
(3，4-二氯-苯基)44-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]_尹酮；
(3，4-二氯-苯基)44-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]_尹酮；
(3-氯-4-甲基氨基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮；
(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮；
(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；
(3，4- 二氯-苯基)-((lR，2S，5R)-2-异丁基 _8_ 氮杂-二环[3.2
-甲酮；
3，4_二氯-苯基)-((lR，2R，5R)-2-乙基-8-氮杂-二环[3. 2. 1]辛-2-基)-甲
4-氯-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮；和 3，4_ 二氯-苯基)-[3-(3，3_ 二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-甲酮。
本发明的另一方面提供了选自以下的化合物(4-氯-3-甲基-苯基)-[3-(3，3_ 二甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲酮；(7-氟-IH-吲哚-5-基)-[3- (2-甲氧基_2_甲基-丙基)-吡咯烷_3_基]-甲 酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(R)-3-(3-甲基-丁基)_吡咯烷_3_基]-甲 酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-(⑶-3-异丁基-吡咯烷_3_基)-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(S) -3- (3，3- 二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲 酮；(4-氨基-3-氯-苯基)-(⑶-3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-((S) -3-丙基-吡咯烷_3_基)-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(3，4-二氯-苯基)44-(1-甲基-环丙基甲基)_哌啶-4-基]-甲酮；(3-氯-4-甲基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)_甲酮；萘-2-基-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；(3，4_ 二氯-苯基)-[442-甲氧基_2_甲基-丙基)_哌啶_4_基]-甲酮；(4-环戊基甲基-哌啶-4-基)-(3，4-二氯-苯基)_甲酮；(3，4-二氯-苯基)44-(四氢-吡喃-4-基甲基)_哌啶-4-基]-甲酮；(3，4-二氯-苯基)44-(四氢-呋喃-2-基甲基)_哌啶-4-基]-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；和[4-氯-3- (2H-吡唑_3_基)-苯基]-(3_丙基-哌啶_3_基)-甲酮。本发明的化合物可以用下面显示和描述的说明性合成反应流程中所示的各种方 法制备。在制备这些化合物时所用的起始原料和试剂通常可以得自商业供应商，如 Aldrich Chemical Co.，或者可以用本领域技术人员已知的方法按照参考文献如Fieser和 用于有机合成的Fieser试剂(Fieser and Fieser' sReagents for Organic Synthesis)； Wiley & Sons :纽约，1991，第 1-15 卷；Rodd 氏碳化合物化学(Rodd ' s Chemistry of Carbon Compounds), ElsevierScience Publishers，1989，第 1-5 卷和增刊；以及有机反 应(OrganicReactions)，Wiley & Sons 纽约，1991，第1-40卷中所述的方法来进行制备。 下面的合成反应流程仅仅是为了对可以合成本发明化合物的一些方法进行举例说明，可以 对这些合成反应流程进行许多变化，并且本领域技术人员在参考本申请所包含的公开内容 时，这些变化对于本领域技术人员而言是显而易见的。如果需要的话，可以用常规技术对这些合成反应流程的起始原料和中间体进行分 离和纯化，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用常规手段对这些物质 进行鉴定，所述常规手段包括物理常数和波谱数据。除非作出相反说明，否则文中所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下、在 约_78°C至约150°C、更优选约0°C至约125°C、最优选并最便于在约室温(或环境温度)、例 如约20°C的温度下进行。
下面的流程A图示说明了一种用于制备本发明化合物的合成方法，其中X是卤素 或其它离去基团，并且在每次出现时可以是相同或不同的，PG是保护基团，且m、n、Ar和R1
如文中所定义。
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自(4-氯-3-甲基-苯基)-[3-(3，3_ 二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲酮；(2-氨基_3，4- 二氯-苯基)-((R) -3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(7-氟-IH-吲哚-5-基)-[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_吡咯烷-3-基]-甲酮；(4-氯-2-苯氧基-苯基)-(3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；[4-氯-3- (2-氟-苯氧基)-苯基]-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；[4-氯-3- (4-氟-苯氧基)-苯基]-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(3-乙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-溴-3-苯氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(R) -3- (3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)_((S)-3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)_((R)-3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；G-氨基-3-氯-5-氟-苯基)--[(S)-3-(3,3-Z二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]G-氨基-3-氯-5-氟-苯基)--[(R) -3-(3,3-Z二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]G-氨基-3-氯-苯基)-((R)-3-异丁基-吡咯烷-3-基)_甲酮；/4-氨基-3-氯-苯基)-(⑶-3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮 4-氯-3-苯氧基-苯基)-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮 4-氯-3-苯氧基-苯基)-((R) -3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮 4-氯-3-苯氧基-苯基)-(3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； 4-氯-3-苯氧基-苯基)-((R) -2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮； 3，4_ 二氯-苯基)44-(1-甲基-环丙基甲基)_哌啶-4-基]-甲酮； 3-氯-4-甲基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮； 萘-2-基-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；/3，4_ 二氯-苯基)44-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_哌啶-4-基]-甲酮；/3-氯-4-甲基-苯基)44-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-甲酮；/4-环戊基甲基-哌啶-4-基)-(3，4_二氯-苯基)-甲酮； 4-氯-2-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；/3，4_ 二氯-苯基)44-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮； 3，4_ 二氯-苯基)44-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；/3-氯-4-甲基氨基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮；/4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮； 4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；/3,4- 二氯-苯基)-((1R，2S，5R) -2-异丁基-8-氮杂-二环[3. 2. 1]辛-2-基)-甲/3，4-二氯-苯基)-((1札21 ，510-2-乙基-8-氮杂-二环[3. 2. 1]辛-2-基)-甲酮； 4-氯-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮； 3，4_ 二氯-苯基)-[3-(3，3_ 二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-甲酮； 3，4_ 二氯-苯基)-[⑶-3-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-甲酮； 禾口/3，4_ 二氯-苯基)-[(R)-3-(3，3-二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-甲酮。
3.权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自/4-氯-3-甲基-苯基)-[3-(3，3- 二甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲酮；/2-氨基_3，4- 二氯-苯基)-((R) -3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；/7-氟-IH-吲哚-5-基)-[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_吡咯烷-3-基]-甲酮；/4-氯-3-三氟甲氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；/4-溴-3-苯氧基-苯基)-(3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮；/4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(R) -3- (3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-((S)-3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-((R)-3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；G-氨基-3-氯-5-氟_苯基)-[(S)-3--(3,3-Z二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基](4-氨基-3-氯-苯基)-((R) -3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (4-氨基-3-氯-苯基)-(⑶-3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (4-氯-3-苯氧基-苯基)-((S)-3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (4-氯-3-苯氧基-苯基)-((R)-3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (4-氯-3-苯氧基-苯基)-(3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (4-氯-3-苯氧基-苯基)-((R) -2-丙基-吡咯烷-2-基)-甲酮； (3，4_ 二氯-苯基)44-(1-甲基-环丙基甲基)_哌啶-4-基]-甲酮； (3-氯-4-甲基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮； 萘-2-基-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；(3，4-二氯-苯基)44-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_哌啶-4-基]-甲酮；(3-氯-4-甲基-苯基)44-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-甲酮；(4-环戊基甲基-哌啶-4-基)-(3，4_ 二氯-苯基)-甲酮；(3，4_ 二氯-苯基)44-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；(3，4_ 二氯-苯基)44-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；(3-氯-4-甲基氨基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮(3,4- 二氯-苯基)-((1R，2S，5R) -2-异丁基-8-氮杂-二环[3. 2. 1]辛-2-基)-甲(3,4- 二氯-苯基)-((1R，2R，5R) -2-乙基-8-氮杂-二环[3. 2. 1]辛-2-基)-甲酮; [4-氯-3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮；和 (3，4- 二氯-苯基)-[3- (3，3- 二甲基-丁基)-哌啶-3-基]-甲酮。
4.权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自(4-氯-3-甲基-苯基)-[3- (3，3- 二甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲酮；(7-氟-IH-吲哚-5-基)-[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_吡咯烷-3-基]-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[(R) -3- (3-甲基-丁基)-吡咯烷-3-基]-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-(⑶-3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮；(4-氨基-3-氯-5-氟-苯基)-[⑶-3-(3，3- 二甲基-丁基)_吡咯烷-3-基]-甲(4-氨基-3-氯-苯基)-(⑶-3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (4-氯-3-苯氧基-苯基)-((S) -3-丙基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (4-氯-3-苯氧基-苯基)-(3-异丁基-吡咯烷-3-基)-甲酮； (3，4_ 二氯-苯基)44-(1-甲基-环丙基甲基)_哌啶-4-基]-甲酮； (3-氯-4-甲基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮； 萘-2-基-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；(3，4-二氯-苯基)44-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)_哌啶-4-基]-甲酮；(4-环戊基甲基-哌啶-4-基)-(3，4_ 二氯-苯基)-甲酮；(3，4_ 二氯-苯基)44-(四氢-吡喃-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；(3，4_ 二氯-苯基)44-(四氢-呋喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮；(4-氯-3-苯氧基-苯基)-(4-丙基-哌啶-4-基)-甲酮；和[4-氯-3- (2H-吡唑-3-基)-苯基]-(3-丙基-哌啶-3-基)-甲酮。
5.药物组合物，其包含权利要求1-4任一项的化合物和药学上可接受的载体和/或辅料。
6.权利要求1-4任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
7.权利要求1-4任一项的化合物，其用作治疗或预防与单胺再摄取抑制相关的疾病的 治疗活性物质。
8.用于治疗或预防与单胺再摄取抑制相关的疾病、尤其是用于治疗或预防抑郁和/或 焦虑的方法，所述方法包括向有其需要的个体给药有效量的权利要求1-4任一项的化合 物。
9.权利要求1-4任一项的化合物在制备用于治疗或预防与单胺再摄取抑制相关的疾 病的药物中的用途。
10.权利要求1-4任一项的化合物在制备用于治疗或预防抑郁和/或焦虑的药物中的 用途。
11.以上描述的发明。
全文摘要
本发明涉及其中R1和R2如本文所述的式(I)的芳基吡咯烷基和哌啶基甲酮化合物及其药学上可接受的盐和酯、以及其应用方法。特别是，本发明的化合物可用于治疗与单胺再摄取抑制相关的疾病。
文档编号C07D487/04GK102066320SQ200980122729
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月8日 优先权日2008年6月18日
发明者A·M·马德拉, C·J·J·林, K·E·厄兹伯雅, M·C·卢卡斯, P·耶尔, R·C·舍恩菲尔德, R·J·韦克特, S·M·兰什 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司