专利名称：轴性近视的预防或治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及轴性近视的预防或治疗剂。更详细而言，本发明涉及以MiO激酶抑制 剂作为有效成分的轴性近视的预防或治疗剂。
背景技术：
近视是指由于透过角膜的光没有在视网膜上成像，而在视网膜的前面成像导致不 能准确地捕捉到图像的状态。近视大致分为调节性近视和轴性近视2种。调节性近视是指 由于长时间近距离工作而产生的调节、即由于睫状肌收缩亢进导致晶状体屈光度增加。通 常情况下，只要停止近距离工作就可以使睫状肌松弛而消除调节，将长时间的近距离工作 下的收缩状态固定而诱发近视的状态称为调节性近视。另一方面，轴性近视是指由于眼轴 长(从眼角膜到视网膜的长度)延长而导致来自无穷远的光线在视网膜的前面成像。眼轴 的延长是造成高度近视的原因，根据各种实验，认为眼轴的延长与视网膜和中枢神经系统 二者有关(参照非专利文献1)。作为预防近视加深的尝试之一，作为针对因睫状肌的收缩亢进而导致的屈光性近 视的机制改善睫状肌紧张的方法，尝试了托品酰胺(Mydrin M(注册商标))的滴眼疗法，其 效果在统计学上是不显著的(参照非专利文献1)。阿托品被认为通过利用睫状肌松弛作用 来阻断调节、抑制动物实验中的眼轴长延长、阻碍由于多巴胺释放而导致的视网膜细胞的 眼球生长、抑制阻碍正常眼球生长的来源于下垂体的生长激素的分泌这些作用来抑制近视 加深，在台湾有报道称其在统计学上显著地抑制了近视加深，但是接触性皮炎、由散瞳产生 的畏光、视力模糊、由紫外线产生的视网膜及晶状体的影响等短中长期的副作用成为问题 (参照非专利文献1)。虽然哌仑西平在动物实验水平上通过抑制眼轴长的延长预防了形觉 剥夺性近视(参照非专利文献1)，但在美国实施的以8岁 12岁的儿童作为对象的2年临 床试验中，认为对调节性近视(晶状体的屈光)具有显著差异，但是对眼轴长没有显著差异 (参照非专利文献2)。在专利文献1中，公开了以转化生长因子TGF-β调节物为有效成分的眼轴长抑制 剂，但是尚未用于临床。如上所述，虽然发现了在动物实验水平上抑制眼轴延长的药物，但 是现在还没有在临床上证明对轴性近视有效的药物。Mio激酶是指被鉴定为低分子量GTP结合蛋白质他0的靶蛋白质的细胞内丝 氨酸/苏氨酸氧化酶。I^ho激酶有ROC α (Rho-kinase α、也称为R0CK-II)以及ROC β (Rho-kinase β、也称为R0CK-I)两种同型异构体，这两种酶在体内广泛表达，已知尤其 是ROC α在脑和骨骼肌中表达强。已知他0激酶与收缩、生长、迁移、诱导基因表达等细胞生理机能有很大的关系， 根据至今为止的对动物模型及人类的研究，已知Mio激酶与以心血管疾病为中心的各种疾 病的病态有很大关系。因此，启示MlO激酶抑制剂对这类疾病的治疗有效。具体而言，启示 能够作为因血管平滑肌的过度收缩引起的疾病(冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、高血压、肺部 高血压、突然死亡等)、动脉硬化性疾病(心绞痛、心肌梗塞、再狭窄、脑梗塞、高血压性血管疾病、心力衰竭等)、骨质疏松症、勃起功能障碍、肾脏疾病、癌症、胰岛素抵抗、哮喘、青光眼 等的治疗药(参照非专利文献3、专利文献幻。现在，在日本已经批准将作为Mio激酶抑制 剂的法舒地尔为有效成分的、具有改善使蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛以及其伴随的脑 缺血症状的功能、效果的静脉注射液作为医药品，并应用于临床。启示他0激酶抑制剂在眼科领域也有效，例如，尝试作为青光眼的治疗药在临床 应用。在专利文献3中，公开了一种包含具有他0激酶抑制活性的化合物的青光眼预防/ 治疗剂。这是基于如下发现Aho激酶抑制剂具有降低眼压的作用、改善视神经乳头血流作 用以及促进房水流出的作用。在专利文献4中公开了由他0激酶抑制剂与前列腺素类组合 而成的青光眼治疗剂，在专利文献5中公开了由他0激酶抑制剂与β阻断剂组合而成的青 光眼治疗剂。另外，在专利文献6中，公开了包含具有他0激酶抑制活性的化合物的眼睛疲 劳预防/治疗剂以及假性近视预防/治疗剂。这是基于如下发现Aho激酶抑制剂抑制睫 状肌收缩，作为由睫状肌的持续异常紧张引起的视疲劳以及假性近视的预防/治疗剂的有 效。但是，所述降低眼压的作用、改善视神经乳头血流作用、促进房水流出作用以及抑 制睫状肌收缩作用均未启示可以抑制眼轴长的延长，不能预测Mio激酶抑制剂对轴性近视 的预防或治疗有效。专利文献1 日本特开平9-301891号公报专利文献2 国际公开WO 98/06433号小册子专利文献3 国际公开WO 00/09162号小册子专利文献4 日本特开2004-107335号公报专利文献5 日本特开2004-182723号公报专利文献6 日本特开2004-277432号公报非专利文献1 吉野健一、儿童的近视治疗、《治疗》2005年(Vol. 87)8月临时增刊 号、P1388-1392非专利文献2 :Siatkowski RM, Cotter SA, Crockett RS, Miller JM, Novack GD, Zadnik K ；U.S.Pirenzepine Study Group.Two-year multicenter, randomized, double-masked, placebo-controlled, parallel safety and efficacy study of 2% pi renzepineophthalmicgelinchildrenwithmyopia. J AAP0S. In Press Corrected Proof, Available online 25 March 2008非专利文献3 :田原俊介、下川宏明、Mio激酶研究的进展和抑制剂的将来展望、 《YAKUGAKU ZASSHI》，127(3)，p501-514，(2007)
发明内容
近视矫正随着眼镜及各种隐形眼镜、屈光矫正手术的发展，其应对的选择方法增 加，由于近视主要具有两眼性、不可逆地进行、社会活动性高的年龄层多发的特点，近视本 身与QOL降低相关联。另一方面，在医学上，由于伴随高度近视的视网膜脱落、近视性视网 膜脉络膜萎缩、近视性脉络膜新生血管、青光眼、白内障的危险性增加，担心发生更加严重 的眼部疾病并发，因此，期待对进展迅速的学龄期儿童近视及成年后发病的近视确立近视 预防方法(参照非专利文献1)。
特别是对于被认为是高度近视的原因的轴性近视，由于目前没有有效的预防方法 及治疗方法，因此，如果能够预防或治疗轴性近视，就可以认为不仅与QOL的提高相关联， 而且可以降低上述严重的眼部疾病发病的危险。因此，强烈期望开发出作为轴性近视的预 防或治疗剂在临床上有效的药物。因此，本发明的目的在于提供轴性近视的预防或治疗效果优良的药剂。本发明人为了解决上述课题，进行了反复深入地研究，结果发现，Mio激酶抑制剂 具有抑制眼轴延长的作用，并且还发现，利用该作用I^ho激酶抑制剂可以成为轴性近视的 预防或治疗剂的优良的有效成分，从而完成了本发明。S卩，本发明涉及轴性近视的预防或治疗剂，包含以下发明。[1] 一种轴性近视的预防或治疗剂，其以Iih0激酶抑制剂作为有效成分。[2]如上述[1]所述的轴性近视的预防或治疗剂，其中，Mio激酶抑制剂为选自 (R) - (+)-反式-N- (4-吡啶基)-4- (1-氨乙基)-环己烷甲酰胺、1- (5-异喹啉磺酰基)高哌 嗪、1-(1-羟基-5-异喹啉磺酰基)高哌嗪、(幻-(+)-2_甲基-1-K4-甲基-5-异喹啉基) 磺酰基]高哌嗪、(幻-(+)_4-甘氨酰-2-甲基-l-[ 甲基-5-异喹啉基)磺酰基]高哌 嗪、N-(4-吡啶基)-N，-O，4，6-三氯苯基)脲以及3-(4-吡啶基)-IH-吲哚中的化合物或 其盐。[3]如上述[1]或[2]所述的轴性近视的预防或治疗剂，其用于滴眼给药。[4]如上述[1]或[2]所述的轴性近视的预防或治疗剂，其用于玻璃体内给药。本发明的轴性近视的预防或治疗剂，由于将具有抑制眼轴长延长作用的Mio激酶 抑制剂作为有效成分，因此，对轴性近视的预防或治疗极其有效。
具体实施例方式本发明是以他0激酶抑制剂作为有效成分的轴性近视的预防或治疗剂。本发明中 Rho激酶抑制剂是指抑制伴随低分子量GTP结合蛋白质Mio的活化而活化的丝氨酸/苏氨 酸激酶的功能的化合物。另外，本发明中，轴性近视是指由于眼轴长(从眼角膜到视网膜的 长度)的延长、透过角膜的光没有在视网膜上成像、而在视网膜的前面成像、因此导致不能 清楚地捕捉到图像的状态的近视。本发明人发现，在鸡(雏鸡)的视觉阻断近视模型中，向玻璃体内给药Mio激酶抑 制剂时，可以显著抑制眼轴长的延长。这一发现表示，MlO激酶干预眼轴长的延长、即MlO激 酶干预轴性近视的发病，并且首次明确了 MlO激酶抑制剂对轴性近视的预防或治疗极为有 效。因此，用于本发明的轴性近视的预防或治疗剂的Iih0激酶抑制剂只要为抑制Mio 激酶功能的化合物即可，没有特殊限定。作为适用于本发明的轴性近视的预防或治疗剂的 Rho激酶抑制剂，可以列举(R)-(+)-反式-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨乙基)-环己烷甲酰 胺、1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪、1-(1-羟基-5-异喹啉磺酰基)高哌嗪、(S)-(+)-2-甲 基-1-K4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]高哌嗪、(S)-(+)-4-甘氨酰-2-甲基-1-K4-甲 基-5-异喹啉基)磺酰基]高哌嗪、N-(4-吡啶基)-Ν 2，4，6_三氯苯基)脲或3-(4-吡 啶基)-IH-吲哚。 (R) - (+)-反式-N- (4-吡啶基)-4- (1-氨乙基)-环己烷甲酰胺((R) - (+) -trans-N- (4-Pyridyl) -4- (1-aminoethyl) -cyclohexanecarboxamide) iii^^ Y27632。 i亥 物具有下式(I)所示的结构，已知作为强效的ROCK-I以及ROCK-II的选择性抑制剂(参 考文献:M. Uehata, et al. Calcium sensitization of smooth muscle mediated by a Rho-associated protein kinase in hypertension. Nature 389,990(1997))。1-(5-异喹啉磺酰基)高哌嗪(l-(5-Isoquinolinesulfonyl)homopiperazine)也 称为法舒地尔(Fasudil)、或HA 1077。该化合物具有下式(II)所示的结构，作为蛛网膜下 腔出血后的脑血管痉挛以及其伴有的脑缺血症状的改善药的有效成分，在日本已经获得批 准(参考文献:M. Shirotani, et al. A new type of vasodilator,HA1077, an isoquinoline derivative, inhibits proliferation of bovine vascular smooth muscle cells in culture. J. Pharmacol. Exp. Ther. 259, 738 (1991))。1-(1-羟基-5-异喹啉磺酰基)高哌嗪(l-(l_Hydroxy-5-isoquinolinesul fonyl)homopiperazine)也称为羟基法舒地尔(Hydroxyfasudil)或 HA1100。该化合 物是法舒地尔的活性代谢产物，具有下式(III)所示的结构(参考文献H.Shimokawa， et al. Rho-kinase—mediated pathway induces enhanced myosin light chain phosphorylations in a swine model of coronary artery spasm. Cardiovasc. Res. 43， 1029(1999)) ο(S)-(+)_2-甲基-1-K4-甲基-5-异喹啉基)磺酰基]高哌嗪(⑶-⑴_2_Me thyl-l-[ (4-methyl-5-isoquinolinyl) sulfonyl]homopiperazine)也禾尔为 H1152。该化 合物是对ROCK-II的选择性高的法舒地尔衍生物，具有下式(IV)所示的结构(参考文献 M. Ikenoya, et al. Inhibition of rho—kinase—induced myristoylated alanine—rich C kinase substrate (MAR CKS)phosphorylation in human neuronal cells by H-1152， a novel and specific Rho-kinase inhibitor· J· Neurochem· 81，9(2002))。(S)-(+)-4-甘氨酰-2-甲基-1_“4-甲基_5_异喹啉基)磺酰基]高哌嗪((S) -(+)-4-Glycyl-2-methyl-l-[(4-methyl-5-isoquinolinyl)sulfonyl]homopi perazine) 是所述H1152的甘氨酰体，也称为甘氨酰-H1152。该化合物具有下式(V)所示的结 构，具有比 Hl 152 更高的 ROCK-II 选择性(Tamura et al. Development of specific Rho-kinase inhibitors and their clinical application. Biochim. Biophys. Acta 1754,245(2005))οN-(4-批啶基)-N，-(2，4，6-三氯苯基)脲(N-Q-Pyridyl)-N ‘ -(2,4, 6-trichlorophenyl)urea)具有下式(VI)所不的结构(A. Takami, et al. Design and synthesis of Rho kinase inhibitors(I) · Bioorg. Med. Chem. 12，2115(2004))。3- -吡啶基)-lH_ 吲哚(3-G-Pyridyl)-lH-indole 具有下式(VII)所示的 结构(J. C. Yarrow, et al. Screening for cell migration inhibitors via automated microscopy reveals a Rho-kinase inhibitor. Chem. Biol. 12. 385(2005))。
权利要求
1.一种轴性近视的预防或治疗剂，其以Mio激酶抑制剂作为有效成分。
2.如权利要求1所述的轴性近视的预防或治疗剂，其中，Mio激酶抑制剂为选自 (R) - (+)-反式-N- (4-吡啶基)-4- (1-氨乙基)-环己烷甲酰胺、1- (5-异喹啉磺酰基)高哌 嗪、1-(1-羟基-5-异喹啉磺酰基)高哌嗪、6)-(+)-2-甲基-1-K4-甲基-5-异喹啉基) 磺酰基]高哌嗪、(幻-(+)_4-甘氨酰-2-甲基-l-[ 甲基-5-异喹啉基)磺酰基]高哌 嗪、N-(4-吡啶基)-N，-0，4，6-三氯苯基)脲以及3-(4-吡啶基)-IH-吲哚中的化合物或 其盐。
3.如权利要求1或2所述的轴性近视的预防或治疗剂，其用于滴眼给药。
4.如权利要求1或2所述的轴性近视的预防或治疗剂，其用于玻璃体内给药。
全文摘要
由于高度近视增加患有视网膜脱落、近视性视网膜脉络膜萎缩、近视性脉络膜新生血管、青光眼、白内障的危险性，因此期待建立一种预防近视加深的方法。但是，对于被认为是高度近视的原因的轴性近视，目前还没有有效的预防或治疗方法。本发明是通过发现Rho激酶抑制剂具有抑制眼轴延长的作用而完成的，本发明提供一种以Rho激酶抑制剂作为有效成分的轴性近视的预防或治疗效果优良的药剂。
文档编号C07D213/75GK102105167SQ20098012895
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月23日 优先权日2008年7月24日
发明者生野恭司, 田野保雄 申请人:国立大学法人大阪大学