阻塞基团参与的α-那可丁的选择性合成方法

专利名称：阻塞基团参与的α-那可丁的选择性合成方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种阻塞基团参与的a-那可丁的选择性合 成方法以及苯酞四氢异喹啉类生物碱的合成。
背景技术：
(_) - a - (3S， 5' R)-那可丁属阿片类生物碱，英文名(_) _ a _ (3S， 5' P) -Nosc即ine 或Narcotine，分子式C22H23N07，化学名(-)-a - (3S，5， R)_6，7_ 二甲氧基-3-(5， 6， 7， 8-四 氢-4-甲氧基-6-甲基-l'，3' -二氧戊环[4'，5' 1]_5-异喹啉基)-1(311)-异苯并呋喃 酮，系经典镇咳药物，具有毒副作用低，耐受性好，安全范围宽等特点。同时，那可丁可用于 治疗脑卒中和水肿。最新药效学实验发现那可丁还具有肌松作用和抗焦虑作用。同时，那 可丁具有一定的镇痛活性，但活性低于吗啡和可待因。近十年来那可丁更多的是作为新型 作用于微管类抗肿瘤药物而得到了系统而广泛的研究。作为白血病、淋巴癌的治疗药物，现 已进入一期临床研究阶段。
(_>-ar>(3S, 5'R)-Noscapine 1817年Robiquet首次从罂粟中分离得到那可丁， W02005123743介绍了从鸦片中 提取包括那可丁在内的生物碱的方法。但罂粟的种植在世界范围内受到了严格控制，那可 丁的植物来源日趋减少，因此人们开始尝试使用化学合成方法解决那可丁的来源问题。
天然存在的那可丁是(-)-a-nosc即ine(l)，其对应异构体为(+)-a-l，而
及其对映异构体(+)-P-l为人工合成化合物，与a-nosc即ine互为非对映异 构体。a-noscapine从Fisher投影式看来是赤式(erthro)，而P-noscapine为苏式 (threo)。 1911年，Robinson等(Robinson et al. ， J. Chem. Soc. ， 1914， 105， 2085)以 Cotarnine与Me-conine直接发生縮合，首次报道了 (士)-那可丁的合成。Kerekes等 (Kerekes et al. ， J. Prak. Chem. ， 1971， 313， 923)采用Bischler-Napieralski环化反应 来构筑四氢异喹啉环完成了 (士)-那可丁的合成。1991年Varga等(Varga et al. ， Acta Chim. Hung. ， 1991， 128,831)也采用Bischler-Napieralski环合反应研究那可丁的合成， 但由于成环反应的位置选择性问题而致两种类型的位置异构体(Scheme 1)存在I对应的 为那可丁及其光学异构体，II对应的为位置异构体的四个光学异构体。因位置异构和两个 手性中心，八个光学异构体的分离纯化是极其困难的。而始自简单化学原料的位置选择性 全合成研究尚未有报道。
<formula>formula see original document page 7</formula>
基于Bischler-Napieralski环合反应的苯酞四氢异喹啉的合成，对应的原料分别为取代苯酞_3-羧酸类和芳基乙胺类。 作为那可丁等苯酞四氢异喹啉类生物碱的合成关键原料，取代苯酞-3-羧酸类的合成也有文献报道。Kraus等(Kraus et al. ， Tetrahedron Lett. ，1978,19,2263)以6-甲氧基苯酞为起始原料，低温下经LDA处理后与氯甲酸乙酯反应生成双羧酸酯，再经水解脱羧来获得。De Silva等(DeSilva et al. ， Can. J. Chem. ， 1979， 57， 1598)将该法进行适当改进，低温下经LDA处理后直接与二氧化碳反应来获得苯酞-3-羧酸化合物(Scheme 2)。
<formula>formula see original document page 7</formula>
Scheme 2. The syntheses of the phthalide-3"Carboxylic acids from phthalides Freskos等(Freskos et al. ， J. Org. Chem. ， 1985， 50， 805)以3_羟基苯酞为原料，经羟腈再水解也可合成苯酞-3-羧酸类，收率为50 80 %，但其原料3-羟基苯酞类的制备比较困难(Scheme 3) 。 Schopf等(Schopf et al.，Arm. 1940，544，77)以鸦片酸为起始物，类似法可合成6， 7-二甲氧基苯酞-3-羧酸。<formula>formula see original document page 8</formula>
Scheme 3. The synthesis of the phthalide-3"Carboxylic acid from cyanohydrin此外，K塞l等(Kamal et al. ， Pakistan J. Sci. Res. ， 1963， 15， 132)以3-甲氧基苯甲酸酯为原料，先与三氯乙醛环合，再水解也可制得6-甲氧基苯酞-3-羧酸，收率约50%。此法对其它苯酞-3-羧酸的合成，收率不甚理想。
综上所述，如何简捷高效地完成苯酞_3-羧酸类的合成，便捷地提供大量该类原料，对那可丁乃至其它苯酞四氢异喹啉类生物碱的合成及其运用有着十分重要的意义。同时，解决Bischler-N即ieralski环化反应中的位置选择性问题，选择性完成这类生物碱的全合成，也是此类研究需解决的关键技术。 本发明解决的关键技术就是通过引入F， Cl， Br， I或NHC0R(R为直链或支链烷烃基，芳香烃基)作为阻塞基团(Blocking Group, BG)以占据相应位置，有效控制Bischler-Napieralski环合反应自单一方向进行，避免位置异构体的产生，该位置选择性合成法对应的产物简单易于纯化，显著提高反应收率，为那可丁及苯酞四氢异喹啉类生物碱的合成及其运用奠定了良好基础。 为获取足够的6， 7- 二甲氧基苯酞-3-羧酸的酰氯(2)，必须大量制备对应的羧酸
即6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸。本发明在克服已有报道不足的基础上，找到了一种以乙醛
酸为原料、借助于强的质子酸或Lewis酸催化的"一勺烩(One-pot)"模式，从而简捷高效地
合成苯酞-3-羧酸类化合物的方法(Scheme 6)。该改进法也为本发明的首创。 —、 a -那可丁的选择性合成，以Br作为BG为例，本发明使用的路线如Scheme 5。
CCI3 (
Scheme 4. Another synthetic route of the phthalide-3~carboxylic acid

发明内容
8Scheme 5. Our regioselective synthesis of a-Noscapine Wa blocking group strategy 具体为(a)6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸的酰氯(2)与溴原子作为阻塞基团BG的2-(2-溴-3，4-亚甲二氧基-5_甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(3)在碱性条件下縮合得到酰胺4。其中，所用的碱可为无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠或有机碱如三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，溶剂可为乙醚、四氢呋喃、l，2-二甲氧基乙烷、l，4-二氧六环、乙酸乙酯或卤烃类如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或氯苯，投料比为取代苯乙胺盐酸
盐酰氯碱=i. o : i. o 2. o : i. o 6. o，反应温度为-2(rc至溶剂回流温度。 (b)酰胺4经Bischler-N即ieralski反应得到的亚胺(或互变异构对应的烯胺)经氯化氢处理成化合物5，再经还原并成盐得到化合物6。其中，Bischler-N即ieralski反应的脱水剂为三氯氧磷、五氧化二磷、多聚磷酸、三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐，反应溶剂为甲苯、苯、l，2-二甲氧基乙烷、环己烷或脱水剂自身为溶剂，投料比为酰胺4 :脱水剂=1.0 : 2.0 10.0，反应温度为室温至溶剂回流温度。亚胺(或烯胺)的还原反应所用的还原剂为硼烷二甲硫醚、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、DIBAL-H、K-selectride、 L-selectride或四氢铝锂，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，2- 二甲氧基乙烷或1，4-二氧六环，投料比为化合物5 :还原剂=1.0 : 0. 5 6.0，反应温度为-78t:至溶剂回流温度。 (c)化合物6经Leuckart反应甲基化，成盐后再重结晶，得溴代_ a _那可丁 (7)。其中，所用的醛为甲醛或多聚甲醛，还原剂可为甲酸或其它还原剂。投料比为化合物6 :甲
醛(或多聚甲醛)甲酸=1.0 : i.o 25.o : 2. o 50. o，反应温度为室温至溶剂回流
温度。重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或含有这些溶剂的混和溶剂。
(d) a-那可丁 (1)的制备溴代-a-那可丁 (7)经催化氢化脱卤，得到a-那
可丁 a)，其中，所用催化剂为兰尼镍、钯碳或钌碳，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，
2- 二甲氧基乙烷或1，4_ 二氧六环，反应温度为室温至溶剂回流温度，氢气的压力为1. 0 100. Oatm. ;7也可经活泼金属如镁、锌、铟或锡还原脱卤，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，或四氢呋喃、1，2- 二甲氧基乙烷；或者7经氢原子供体如三丁基锡烷或三苯基锡烷还原脱卤。
(e) a-那可丁 (1)经手性拆分得到(-)-a-那可丁 [ (_) _ a _1]，其中，拆分试剂为L-酒石酸丄-二苯甲酰酒石酸J-乙酰-L-苯丙氨酸J-乙酰-L-丙氨酸或L-乳酸，投料比为a-那可丁 拆分剂=1.0 : 0.5 2.0，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四
9氢呋喃、l，2-二甲氧基乙烷、l，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯或这些溶剂的混和溶剂。
(f)溴代-a-那可丁 (7)经(e)法先拆分，再经(d)法脱去阻塞基团Br，最终获得光学纯的(-)-a-那可丁 [(-)-a-"。投料比和溶剂等反应条件同(e)法和(d)法。
二、新型苯酞-3-羧酸类化合物的制备方法学研究及其应用。
<formula>formula see original document page 10</formula>Scheme 6. Our "One-pot" concise syntheses of some phthalide-3~carboxyHc addscontaining electron donating groups in the aryl ring. 为获取足够的6， 7- 二甲氧基苯酞-3-羧酸的酰氯(2)，必须大量制备6， 7_ 二甲氧
基苯酞-3-羧酸。本发明在克服已有报道不足的基础上，找到了一种以取代苯甲酸和乙醛
酸为原料、借助于强的质子酸或Lewis酸催化的"一勺烩(One-pot)"模式，从而简捷高效地
合成苯酞-3-羧酸类化合物的方法(Scheme 6)。该改进法也为本发明的首创。 Scheme 6所示的芳基甲酸或芳基乙酸类通过"一勺烩(One-pot)"模式，直接与乙
醛酸縮合，即可制备各种苯骈五元环的苯酞-3-羧酸类化合物和各种苯骈六元环的3-氧代
异色满-l-羧酸类化合物。 该改进法要求芳香环上必须存在一个或多个供电性基团，尤其环的间位供电子基团对反应的顺利完成与否至关重要，具体为R6表示甲氧基、乙氧基、羟基、苄氧基、氨基、甲氨基、苄氨基或这些氨基的酰胺形式，或与相邻位以1，3-二氧五环形式相连；1 4，1 5或1 7表示氢原子、甲氧基、乙氧基、羟基、苄氧基或与相邻位置以1，3-二氧五环形式相连，当环上有足够的供电子基团时，R4， R5或R7还可为氯、溴或拟卤素等。 该改进法反应所用的催化剂为强的质子酸如浓硫酸、磷酸、三氟甲磺酸、三氟醋酸
或对甲苯磺酸，或强的Lewis酸如三氟化硼乙醚、四氯化钛、四异丙氧基钛、四氯化锡或无
水氯化锌，其中质子酸以浓硫酸效果最好，Lewis酸以三氟化硼乙醚效果最好，前者催化时
反应时间较短，但三氟化硼对反应原料的耐受性等会好于使用硫酸的情形。 该改进法反应所用溶剂为乙酸、三氟乙酸、l，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二氧六
环，尤其在乙酸或三氟乙酸中反应效果显著。反应的投料比为芳基甲酸或芳基乙酸乙醛
酸催化剂=1.0 : o. 5 5. o : o. 5 5. o，尤以i. o : 2. o : 2. o左右为最佳。反应
温度为室温至12(TC尤以45 55t:为最佳，质子酸浓硫酸为催化剂时以5h左右效果较好，Lewis酸三氟化硼乙醚为催化剂时以20h左右效果较好。
三、含阻塞基团的芳基乙胺类化合物的制备 本发明涉及的另一类重要原料就是含有Cl， Br或NHC0R等阻塞基团(BG)的芳基乙胺类化合物。其制备方法以溴代物(BG = Br)的制备为例叙述如下，合成路线如Scheme7。3 OMe
Scheme 7. The synthesis of 2-arylethylamine containing blocking group (a)酯类化合物10经还原得苄醇11。其中，所用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、DIBAL-H、 K-selectride、 L-selectride或四氢铝锂，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、l，2-二甲氧基乙烷、l，4-二氧六环或含有这些溶剂的混和
溶剂，投料比为酯类化合物io :还原剂=i. o : o. 5 6. o，反应温度为-401:至溶剂回流温度。 (b)苄醇11经氯代反应得到氯苄12。其中，所用的氯代试剂为二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷，有机碱为三甲胺、三乙胺、二异丙基胺或吡啶，溶剂为二氯甲烷、
二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、苯、甲苯、环己烷、正己烷，投料比为苄醇ii :氯代试剂有机碱=i.o : 1.5 : i. o 3. o，反应温度为-i(rc至溶剂回流温度。 (c)氯苄12经氰化试剂处理得相应的芳基乙腈13。其中，氰化试剂为氰化钠、氰化钾或氰化亚铜，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、水或含水的醇，反应温度为室温至溶剂回流温度。 (d)芳基乙腈13还原后在氯化氢的有机溶媒所组成的溶液中成盐，得2-(2-溴-3，4-亚甲二氧基-5_甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(3)。其中，所用的还原剂为硼烷二甲硫醚、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、DIBAL-H、 K-selectride、L-selectride或四氢铝锂，反应温度为-4(TC至溶剂回流温度。
四、其它含有阻塞基团的a -那可丁类似物 借助于本发明的研究成果，可位置选择性合成如Scheme 8所示的苯酞四氢异喹
啉结构。
BG
Scheme 8. The syntheses of other pMhalide-tetrahydroisoquinolines Wa blocking group strategy BG表示F、Cl、Br、1或NHCOR(R为直链或支链烷烃，芳香烃)中的一种。R'、R"和R"'表示羟基，甲氧基、乙氧基或苄氧基中的一种，R6表示0Me、 0Et、 0H、 0CH2Ph、 NH2、 NHMe、NHCH2Ph或这些氨基的酰胺形式，或与相邻R5或R7位以1， 3- 二氧五环形式相连。R4， R5或R7表示0Me、 0Et、 0H、 0CH2Ph或与相邻位置以1，3_ 二氧五环形式相连；当环上有足够的供电子基团时，R4， R5或R7还可为Cl、Br或拟卤素。
具体实施例方式
实施例l :N-(2-(2-溴-3，4-亚甲二氧-5-甲氧苯基)乙基)_6， 7_二甲氧基-l-氧代_异苯并呋喃_3-甲酰胺的制备 冰浴并搅拌下，向2-(2-溴-3，4-亚甲二氧基-5_甲氧基苯基)乙胺盐酸盐3. lg(10. Ommol)、乙醚20. 0mL和5. 0%碳酸钠溶液42. 0mL的混和液中，滴加6，7_ 二甲氧基苯酞-3-羧酸的酰氯化物2. 4g(10. Ommol)和乙醚20. OmL的混和液，逐渐析出白色固体。加毕，继续搅拌1. Oh，抽滤，得部分固体。分取滤液中的有机相，以饱和食盐水(40mL)洗，干燥，过滤，浓縮，残留物与抽滤所得的白色固体合并，累计3. 2g，收率65. 5% 。
MS(m/z) :493. 0 [M+H]+. ^ NMR(CDC13) S 2. 86 (t， 2H) ， 2. 50 (q， 2H) ， 3. 84 (s， 3H)，3. 93 (s， 3H) ， 4. 10 (s， 3H) ， 5. 63 (s， 1H) ， 6. 02 (s， 2H) ， 6. 33 (s， 1H) ， 6. 58 (t， 1H) ， 7. 26 (d， 1H)，7. 50(d， 1H); 13C NMR(CDC13) S 34. 58,39. 19,56. 78,56. 78,62. 35,95. 20， 101. 81， 109. 51，116. 01，118. 28，118. 28，119. 89，131. 10，137. 53，142. 78，147. 07，148. 18，153.20，166.92，166.92。 实施例2 :6，7-二甲氧基-3-(9-溴-4-甲氧基-5，6，7，8_四氢-l'，3' _ 二氧戊环[4'，5' 1]_5-异喹啉基)-1(311)-异苯并呋喃酮盐酸盐的制备 氩气保护并搅拌下，将N-(2-(2-溴-3，4-亚甲二氧-5-甲氧苯基)乙基)_6，7_二甲氧基-1-氧代-异苯并呋喃-3-甲酰胺2. 47g (5,1)与三氯氧磷10. OmL (10. 0,1)的混和液IO(TC加热反应1. 5h。减压蒸除过量三氯氧磷之后，向残余物中加入甲醇20. OmL破坏残留的三氯氧磷，减压浓縮至干。残留物以甲醇8.0mL加热溶解，冷却析出固体。抽滤，干燥得淡黄色固体。 在冰浴并搅拌下，将上述淡黄色固体溶于甲醇20mL，然后分批加入硼氢化钠
0. 57g(15mmo1)。加毕，缓慢升至室温并继续反应12. Oh。以1. Omol/L盐酸调pH = 1. 0，减压浓縮至干。加水lO.OmL分散溶解，以乙酸乙酯(5mLX2)萃取除去有机杂质。水层调pH=9，以乙酸乙酯(10mLX2)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓縮至约一半体积，再以1.0mo1/L氯化氢的乙酸乙酯溶液3.0mL处理，放冷，析出浅黄色固体。以乙醇重结晶，得白色固体
1. 56g，收率60. 8%。 MS(m/z) :478. 0[M+H]+. ^ NMR(d6_DMS0) S 2. 72 2. 78 (m， 2H) ， 3. 02 (m， 2H)，3. 50 (s， 3H) ， 3. 87 (s， 3H) ， 5. 30 (s， 1H) ， 6. 02 (s， 1H) ， 6. 11 (s， 2H) ， 7. 02 (d， 1H) ， 7. 52 (d， 1H)，11. 34(s， 1H)。 实施例3 :6， 7-二甲氧基-3- (9-溴+甲氧基-6-甲基_5， 6， 7， 8_四氢-1' ， 3'-二氧戊环[4'，5' 1]_5-异喹啉基)-1(311)-异苯并呋喃酮盐酸盐的制备
在搅拌下，将6 ， 7- 二甲氧基-3- (9-溴_4_甲氧基_5 ， 6 ， 7 ， 8_四氢-1' ， 3' - 二氧戊环[4'，5'-g]-5-异喹啉基)-l(3H)-异苯并呋喃酮盐酸盐0. 51g(1.0mmo1)加至37%甲醛水溶液O. 50mL(7. Ommol)与88%甲酸0. 5mL(12. Ommol)的混和液中，逐渐升温至IO(TC，反应8h。冷却至室温，加6. 0mol/L的盐酸2. 0mL，继续搅拌2h。减压浓縮至干，往残留物中加水10. OmL，调pH = 9，以乙酸乙酯(10. OmLX 2)萃取。合并有机层，以饱和食盐水(10mLX 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓縮，所得粗品经柱层析分离后，纯品以1.0mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液2. OmL成盐，得白色固体0. 40g，收率75. 3% 。
MS(m/z) :492. 1 [M+H]+ ^ NMR(d6_DMS0) S 2. 73 (s， 3H) ， 2. 81 2.90(m，2H)，3. 27 (s， 3H) ， 3. 42 3. 50 (m， 2H) ， 3. 81 (s， 3H) ， 3. 88 (s， 3H) ， 5. 31 (s， 1H) ， 6. 07 (s， 2H)，
6. 18 (s， 1H) ， 7. 44 (d， 1H) ， 7. 60 (d， 1H)。 实施例4:6，7-二甲氧基-3-(4-甲氧基_6_甲基-5， 6， 7， 8_四氢-l'， 3' - 二氧戊环[4'，5' 1]_5-异喹啉基)-1(311)-异苯并呋喃酮的制备 将6，7-二甲氧基-3-(9-溴-4_甲氧基_6_甲基-5，6，7，8_四氢-l'，3' - 二氧戊环[4'，5' 1]_5-异喹啉基)-1(311)-异苯并呋喃酮0. 26g与10mL冰水的混和物，以5XNa^03水溶液调pH二9，再用乙酸乙酯(10mLX3)萃取。有机层合并后，经饱和食盐水(10mLX2)洗、无水硫酸钠干燥后浓縮。将浓縮物溶于四氢呋喃10mL中，再向其中加入兰尼镍30. Omg (0. 5mmo1)，氢气常压催化氢化，剧烈搅拌回流10h。将反应液降至室温后抽滤，滤液经浓縮、以5% Na^03水溶液调pH = 9，再以乙酸乙酯(10mLX3)萃取。有机层合并后，经饱和食盐水(10mLX2)洗、无水硫酸钠干燥后浓縮。所得粗品经柱层析分离后，得白色固体O. 17g，收率82. 3%。 MS(m/z) :414. 2 [M+H]+,力画R (d6-Acetone) S 2. 50 (m， 3H) ， 2. 82 (m， 4H) ， 3. 86 (s，3H) ， 3. 95 (s， 3H) ， 4. 07 (s， 3H) ， 4. 33 (d， 1H， J = 4. 2) ， 5. 54 (d， 1H， J = 4. 2) ， 6. 00 (d， 1H， J =2. 1)，6. 11(d，2H， J = 8. 4) ，6. 39(s， 1H) ，7. 18(d，lH， J = 8.4); 13C NMR(d6-DMS0) S 26. 76， 45. 60， 49. 01， 56. 64， 59. 32， 60. 57， 61. 52， 80. 96，100. 87， 102. 45， 116. 54， 117. 87， 119. 20， 131. 16， 133. 95， 140. 10， 140. 62， 146. 70， 148. 12，152. 10， 167. 12。 实施例5 :(-)-a-(3S，5'R)-6，7-二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氢-4-甲氧基_6_甲基-l'，3' -二氧戊环[4'，5' 1]_5-异喹啉基)-1(311)-异苯并呋喃酮的制备
6(TC搅拌下，将0. 5mol/L的L-酒石酸四氢呋喃溶液10. OmL滴至6，7_ 二甲氧基-3-(4-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢-l'，3' -二氧戊环[4'，5' -g]-5-异喹啉基)-l(3H)-异苯并呋喃酮2. lg(5.0mmo1)与四氢呋喃50. OmL的混合液中。加毕，继续保温反应1.0h，冷至室温，析出固体。抽滤，所得固体以四氢呋喃数次重结晶，得白色固体0. 69g，收率24. 3%。 实施例6 :6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸的制备 在氩气保护并搅拌下，将浓硫酸10. OmL (0. 2mo1)加入到乙醛酸单水合物18. 4g(0. 2mo1) 、3，4-二甲氧基苯甲酸18. 2g(0. lmol)和冰醋酸50. OmL的混和液中，将温度逐渐升至50°C ，反应5. 0h。加冰水100mL搅拌，抽滤，滤饼用冰水(50mLX 2)洗涤，干燥，得白色固体19. Og，收率80. 1%。MS(m/z) :239. 0[M+H]+,力NMR(d6_DMS0) S 3. 85 (s， 3H) ， 3. 90 (s， 3H) ，6. 00 (s， 1H)，
7. 32(d， 1H) ，7. 49(d， 1H)。 实施例7 :6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸酰氯的制备在氩气保护下，6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸2. 4g(10mmo1)和二氯亚砜10. OmL混和，加热回流反应4. Oh，减压蒸除过量的二氯亚砜，得油状产品2. 6g。
实施例8 :2-溴_3，4-亚甲二氧基_5_甲氧基苄醇的制备 将2-溴-3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯14. 4g(50. OmmoL)溶于THF100mL中，0。C滴加1. Omol/L DIBAL—H的环己烷溶液150mL，反应30min。向反应液中滴加1. Omol/L酒石酸钾钠水溶液300mL，混和液依次经乙酸乙酯(200mLX3)提取、饱和食盐水 (200mLX 2)洗、无水硫酸钠干燥、减压浓縮，得白色固体12. 8g，收率98. 5% 。 MS(m/z) :261. 0 [M+H]+,工H NMR(CDC13) S 1. 88 (t， 1H) ， 3. 91 (s， 3H) ， 4. 68 (d， 2H)， 6. 06(s，2H)，6. 71(s，lH)。 实施例9 :2-(2-溴_3，4-亚甲二氧基_5_甲氧基苯基)乙腈的制备搅拌并冷却下，将二氯亚砜5. 5mL (75mmo1)缓慢滴至2_溴_3， 4_亚甲二氧
基-5-甲氧基苄醇13. 0g(50mmo1)、三乙胺7. 7mL(0. 55mol)和二氯甲烷200mL的混和液中，
加毕，逐渐升温至3(TC反应4. Oh。将反应液倾入150mL冰水中，分取有机相。依次用饱和
碳酸氢钠溶液(150mL)、饱和食盐水(100mLX2)洗、无水硫酸钠干燥。过滤、浓縮，得淡黄色固体。 将上述所得的淡黄色固体与N， N-二甲基甲酰胺100mL混和，加入氰化钠
2. 7g(55mmol)，室温搅拌反应8. Oh。减压蒸去溶齐U，加水100mL，以乙酸乙酉旨(75mLX3)萃 取，合并有机相，用饱和食盐水(75mLX3)洗，无水硫酸钠干燥。过滤、浓縮得粗品，经石油 醚重结晶，得白色固体IO. lg，两步收率75.3%。 MS(m/z) :270. 0 [M+H]+,丄H NMR(CDC13) S 3. 69 (s， 2H) ， 3. 86 (s， 3H) ， 6. 02 (s， 2H)， 6. 65(s， 1H) ;13C NMR(CDC13) S 22. 80,55. 99,93. 44， 101. 28， 108. 23， 116. 05， 122. 16， 134. 57， 142. 07， 146. 65。 实施例10 :2-(2-溴-3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐的制备
在氩气保护并搅拌下，将2-(2-溴-3，4-亚甲二氧基-5_甲氧基苯基)乙腈
6. 7g(25mmo1)溶于四氢呋喃30. OmL中，滴加1. Omol/L硼烷/四氢呋喃溶液10mL(50mmo1)， 回流10h。降温至(TC ，滴加甲醇淬灭。减压蒸除溶剂，加入1. Omol/L盐酸溶液100mL，升温 回流lh后再冷却。以乙醚(30mLX 2)提取，分取水层，冰浴下用2. Omol/L氢氧化钠溶液调 pH= 12，乙酸乙酯(100mLX3)萃取。合并乙酸乙酯层，以饱和食盐水(100mLX2)洗，无水 硫酸钠干燥，浓縮。残留物以乙酸乙酯25.0mL分散后，在冰浴下以1.0mol/L氯化氢的乙酸 乙酯溶液30. OmL处理，继续搅拌lh。抽滤，干燥，得白色固体6. Og，收率78. 2% 。MS(m/z) :274. 0 [M+H]+， 296. 0 [M+Na]+ 力NMR(CDC13) S 2. 91 3.95(m，4H)，
3. 83 (s， 3H) ， 6. 07 (s， 2H) ， 6. 70 (s， 1H) ， 7. 91 (s， 2H)。
实施例11 :5，6-二甲氧基苯酞-3-羧酸的制备
制备方法同实施例6MS(m/z) :236. 0[M-H]+,丄H NMR(d6_DMS0) S 3. 86 (s， 3H) ， 3. 90 (s， 3H) ，6. 04(s， 1H)，
7. 15(s， 1H) ，7. 32(s， 1H)。 实施例12 :4， 6- 二甲氧基苯酞-3-羧酸的制备
制备方法同实施例6MS (m/z) :236.0 [M-H] + ^ NMR (d6_DMS0) S 3. 87 (s ， 6H) ， 5. 89 (s ， 1H) ， 6. 95 (s ， 2H)。
实施例13 :5，6-亚甲二氧基苯酞-3-羧酸的制备
制备方法同实施例6 MS(m/z) :223. 0[M+H]+ 丄H NMR(d6_DMS0) S 2. 50 (s， 2H) ， 6. 05 (s， H) ，6. 23 (s， 1H)， 7. 16 7. 46(m， 1H)。 实施例14 :4，5，6-三甲氧基苯酞-3-羧酸的制备
14
制备方法同实施例6MS(m/z) :269. 1 [M+H]+ 力NMR(d6_DMS0) S 3. 80 3. 93 (m， 9H) ， 6. 00 (s， H)，
7. 22 (s， 1H) ， 13. 90 14. 08 (m， 1H)。 实施例15 :6-甲氧基苯酞-3-羧酸的制备 制备方法同实施例6MS(m/z) :222. 2[M+H]+ 丄H NMR(d6_DMS0) S 3. 86 (s， 3H) ， 6. 13 (s， H) ， 7. 37 (s， 1H)， 7. 39 7. 40 (d， 1H， J = 9. 00) ， 7. 61 7. 63 (d， 1H， J = 8. 40) ， 13. 88 (s， 1H)。
实施例16 :6-甲氧基-3-氧代异色满-1-羧酸的制备
制备方法同实施例6MS(m/z) :223. 1 [M+H]+ ^ NMR(d6_DMS0) S 3. 68 3. 72 (d， 1H， J = 19.80)，
3. 74 (s， 3H) ， 3. 81 3. 84 (d， 1H， J = 15. 60) ， 5. 94 (s， 1H) ， 6. 85 6. 86 (d， 1H， J = 2. 40)，
6. 88 6. 90 (m， 1H， ) ， 7. 33 7. 35 (d， 1H， J = 8. 40)。 实施例17 :6，7-亚甲二氧基-3-氧代异色满-l-羧酸的制备 制备方法同实施例6MS(m/z) :237. 2[M+H]+.力NMR(d6_DMS0) S 3. 67 (s， 2H) ， 5. 94(s， 1H) ，6. 03 (s， 1H)，
6. 07 (s， 1H) ， 6. 86 (s， 1H) ， 7. 00 (s， 1H) ， 13. 69 (s， 1H)。 实施例18 :6，7-二甲氧基-3-氧代异色满-l-羧酸的制备
制备方法同实施例6MS(m/z) :253. 0 [M+H]+.丄H NMR(d6_DMS0) S 3. 68 3. 70(d，2H， J = 4. 8) ， 3. 75 3. 76 (d， 6H， J = 3. 06) ， 5. 94 (s， 3H) ， 6. 89 (s， 1H) ， 7. 04 (s， 1H) ， 13. 65 (s， 1H)。
实施例19 :5，6-二甲氧基-3-氧代异色满-l-羧酸的制备
制备方法同实施例6 MS(m/z) :253. 0[M+H]+. ^ NMR(d6_DMS0) S 3. 69 3. 70 (d， 1H， J = 5. 4) ， 3. 74 (s， 3H) ， 3. 76 3. 80 (d， 1H， J = 19. 8) ， 3. 85 (s， 3H) ， 5. 99 (s， 1H) ， 7. 06 7. 07 (d， 1H， J = 8. 4)，
7. 17 7. 19 (d， 1H， J = 8. 4) ， 13. 64 (s， 1H)。 实施例20 :6， 7， 8-三甲氧基-3-氧代异色满_1_羧酸的制备
制备方法同实施例6 MS(m/z) :283. 0[M+H]+.丄H NMR(d6_DMS0) S 3. 31 (s， 2H) ， 3. 71 3. 74(d，6H， J = 10. 8) ，5. 48 (s， 1H) ，6. 62 (s， 1H)。 实施例21 :2-氯-3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
维持温度15 20。C并搅拌下，将氯代丁二酰亚胺26.6g(0. 2mol)分批加至3， 4-二羟基_5-甲氧基苯甲酸甲酯39.6g(0. 2mol)与二氯甲烷300mL的混和液中。加毕，继 续搅拌6. Oh。浓縮至仍含有少量的二氯甲烷，析出固体。过滤，滤饼以适量水洗，干燥，得白 色固体38. 7g，收率83. 5%。搅拌下，将上述白色固体23. Og(O. lmol) 、 二溴甲烷22. OmL、无水K2C03 41.4g(0. 3mo1)和干燥的N， N-二甲基甲酰胺400mL混合，80。C搅拌反应5h。蒸干溶剂， 加水150mL，用乙酸乙酯(100mLX3)萃取水层。有机层合并后，依次经饱和食盐水洗 (100mL X 2)、无水硫酸钠干燥、浓縮、乙醇重结晶，得18. 3g淡黄色固体，收率75. 0 % 。
MS(m/z) :245. 0[M+H]+.力NMR(d6_DMS0) S 3. 91 (s， 3H) ， 3. 93 (s， 3H) ，6. 13 (s， 2H)，7. 25(s， 1H); 13C NMR(CDC13) S 52. 33，56. 73，94. 45， 102. 41， 122. 27， 124. 17， 138. 29， 142. 16， 147. 94， 165. 46。 实施例22 :2-(2-氯-3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐
制备方法同实施例8 10 MS(m/z) :230. 0[M+H]+.'H NMR(CDC13) S 2. 89 3. 65 (m， 4H) ， 3. 75 (s， 3H) ， 6. 15 (s， 2H)，6.91(s，lH)，7. 80(s，2H)。 实施例23 :6，7-二甲氧基-3-(9-氯-4-甲氧基_6_甲基-5，6，7，8_四氢-l'， 3' -二氧戊环[4'，5' 1]_5-异喹啉基)-1(311)-异苯并呋喃酮盐酸盐的制备
制备方法同实施例1 3 MS(m/z) :448. 1[M+H]+. ^ NMR(d6_DMS0) S 2. 63 (s， 3H) ， 2. 71 2.80(m，2H)， 3. 17(s，3H) ，3. 39 3. 55 (m， 2H) ， 3. 71 (s， 3H) ， 3. 78 (s， 3H) ， 5. 11(s，lH)，6. 17(s，2H)， 6. 28 (s， 1H) ， 7. 54 (d， 1H) ， 7. 80 (d， 1H)。
权利要求
一种阻塞基团参与的α-那可丁(1)的选择性合成方法其特征在于(a)6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸的酰氯(2)与溴原子作为阻塞基团的2-(2-溴-3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(3)在碱性条件下缩合得到酰胺4其中，所用的碱可为无机碱或有机碱，溶剂可为乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、乙酸乙酯或卤烃类二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或氯苯，投料比为取代苯乙胺盐酸盐∶酰氯∶碱＝1.0∶1.0～2.0∶1.0～6.0，反应温度为-20℃至溶剂回流温度；(b)酰胺4经Bischler-Napieralski反应得到的亚胺或互变异构对应的烯胺经氯化氢处理得化合物5，再经还原并成盐得到化合物6其中，Bischler-Napieralski反应的脱水剂为三氯氧磷、五氧化二磷、多聚磷酸、三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐，反应溶剂为甲苯、苯、1，2-二甲氧基乙烷、环己烷或脱水剂自身为溶剂，投料比为酰胺4∶脱水剂＝1.0∶2.0～10.0，反应温度为室温至溶剂回流温度，亚胺或烯胺的还原反应所用的还原剂为硼烷二甲硫醚、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、DIBAL-H、K-selectride、L-selectride或四氢铝锂，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧六环，投料比为化合物5∶还原剂＝1.0∶0.5～6.0，反应温度为-78℃至溶剂回流温度；(c)化合物6经Leuckart反应甲基化，并重结晶得到溴代-α-那可丁(7)其中，所用的醛为甲醛或多聚甲醛，还原剂可为甲酸或其它还原剂，投料比为化合物6∶甲醛或多聚甲醛∶甲酸＝1.0∶1.0～25.0∶2.0～50.0，反应温度为室温至溶剂回流温度，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或含有这些溶剂的混和溶剂；(d)溴代-α-那可丁(7)经脱卤得到α-那可丁(1)其中，催化氢化脱卤所用催化剂为兰尼镍、钯碳或钌碳，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧六环，反应温度为室温至溶剂回流温度，氢气的压力为1.0～100.0atm.；7也可经活泼金属还原脱卤，活泼金属为镁、锌、铟或锡，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，或四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷；或者7经氢原子供体如三丁基锡烷或三苯基锡烷还原脱卤；(e)α-那可丁(1)经手性拆分得到(-)-α-那可丁[(-)-α-1]其中，拆分试剂为L-酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、N-乙酰L-苯丙氨酸、N-乙酰L-丙氨酸或L-乳酸等，投料比为α-那可丁∶拆分剂＝1.0∶0.5～2.0，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯或这些溶剂的混和溶剂；(f)溴代-α-那可丁(7)经(e)法先拆分，再经(d)法脱去阻塞基团Br，最终获得光学纯的α-那可丁，投料比和溶剂及反应条件同(e)法和(d)法。F2010100100586C00011.tif,F2010100100586C00012.tif,F2010100100586C00013.tif,F2010100100586C00014.tif,F2010100100586C00021.tif
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于步骤(a)中所述的无机碱为碳酸钾、碳酸 钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。
3. 如权利要求l所述的方法，其特征在于6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸的酰氯(2)对 应的羧酸即6， 7- 二甲氧基苯酞-3-羧酸，可在强的质子酸或Lewis酸催化下，借助本发明 的"一勺烩(0ne-pot)"模式，将2，3-二甲氧基苯甲酸直接与乙醛酸縮合，简捷高效地获得，其中，"一勺烩(0ne-pot)"模式所用的催化剂为质子酸或Lewis酸，溶剂为乙酸、三 氟乙酸、l，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二氧六环，投料比为2，3-二甲氧基苯甲酸乙醛 酸催化剂=1. 0 : 0. 5 5. 0 : O. 5 5. 0，反应温度为室温至12(TC，成酰氯所用的试 剂为二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、苯、甲苯、环己烷、正己烷或氯代试剂自身作为溶剂，投料比为羧酸氯代试剂= i.o : 1.0 20.0，反应温度为室温至溶剂回流温度。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述的质子酸为浓硫酸、磷酸、三氟甲磺酸或对甲苯磺酸，所述的Lewis酸为三氟化硼乙醚、四氯化钛、四异丙氧基钛、四氯化锡或无 水氯化锌。
5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述的质子酸以浓硫酸效果最好，Lewis 酸以三氟化硼乙醚效果最好，前者催化时反应时间较短，但三氟化硼乙醚对反应原料的6， 7- 二甲氧基苯酞-3-羧酸再氯代得到酰氯2耐受性等会好于使用硫酸的情形，2，3-二甲氧基苯甲酸乙醛酸催化剂最佳比例为1.0 : 2.0 : 2.0，反应温度以45 55t:为最佳，浓硫酸为催化剂时5h左右效果较好，三氟 化硼乙醚为催化剂时20h左右效果较好。
6. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述的乙醛酸为其无水物或其结晶水形式，当为水合乙醛酸时，催化剂对应的强的质子酸或Lewis酸用量相应有所增加，以保证反应 的顺利进行。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于将权利要求3所述的2，3- 二甲氧基苯甲酸 以间位存在供电子基的芳基甲酸或芳基乙酸替代，同样采用本发明的"一勺烩(One-pot)" 模式，将这些芳基甲酸或芳基乙酸直接与乙醛酸縮合，可简捷高效地制备各种苯并五元环 的苯酞-3-羧酸类化合物(8)和各种苯并六元环的3-氧代异色满-l-羧酸类化合物(9)<formula>formula see original document page 4</formula>其中，Re表示甲氧基、乙氧基、羟基、苄氧基、氨基、甲氨基、苄氨基或这些氨基的酰胺形 式，或与邻位以1 ， 3- 二氧五环形式相连；R4， R5或R7表示氢原子、甲氧基、乙氧基、羟基、苄氧 基或与相邻位置以1，3-二氧五环形式相连，当环上有足够的供电子基团时，R4， &或1 7还 可为氯、溴或拟卤素等。
8.如权利要求l所述的方法，其特征在于(a)溴原子作为阻塞基团BG的酯类化合物10经还原得到苄醇11<formula>formula see original document page 4</formula>其中，所用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、DIBAL-H、 K-selectride、 L-selectride或四氢铝锂，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1， 2_ 二甲 氧基乙烷、l，4-二氧六环或含有这些溶剂的混和溶剂，投料比为酯类化合物10 :还原剂= 1.0 : 0. 5 6.0，反应温度为-4(TC至溶剂回流温度；(b)氯苄11经氰化试剂处理得相应的芳基乙腈12<formula>formula see original document page 4</formula>其中，所用的氯代试剂为二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷，有机碱为三甲胺、 三乙胺、二异丙基胺或吡啶，溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、苯、甲苯、环己烷、正己烷，投料比为苄醇ii :氯代试剂有机碱=i. o : i. 5 : i. o 3. o，反应温度 为-i(rc至溶剂回流温度；(c)氯苄12经氰化试剂处理得相应的芳基乙腈13<formula>formula see original document page 4</formula>其中，氰化试剂为氰化钠、氰化钾或氰化亚铜，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、水或含水的醇，反应温度为室温至溶剂回流温度；(d)芳基乙腈13还原后在氯化氢的有机溶媒的溶液中成盐，得2-(2-溴-3，4_亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(3) <<formula>formula see original document page 5</formula>其中，所用的还原剂为硼烷二甲硫醚、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化 钾、DIBAL-H、 K-selectride、 L-selectride或四氢铝锂，反应温度为-4(TC至溶剂回流温度。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于将化合物8与化合物14縮合成酰胺、 Bischler-N即ieralski反应、还原、甲基化、脱阻塞基团BG，得到苯酞四氢异喹啉类似物15<formula>formula see original document page 5</formula>BG表示F、 Cl、 Br、 I或NHC0R中的一种，其中R为直链烷烃、支链烷烃或芳香烃，R' 、 R" 和R'"表示羟基，甲氧基、乙氧基或节氧基中的一种，Re表示0Me、0Et、0H、0CH2Ph、NH2、NHMe、 NHCH2Ph或这些氨基的酰胺形式，或与相邻R5或R7位以1 ， 3- 二氧五环形式相连，R4， R5或R7 表示0Me、 OEt、 0H、 0CH2Ph或与相邻位置以1，3_ 二氧五环形式相连；当环上有足够的供电 子基团时，R4， R5或R7还可为Cl、 Br或拟卤素等。
全文摘要
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种阻塞基团参与的α-那可丁的位置选择性合成、系列苯酞四氢异喹啉类化合物的制备，以及“一勺烩”模式获得各种苯酞-3-羧酸类化合物和各种3-氧代异色满-1-羧酸类化合物。本发明以2，3-二甲氧基苯甲酸为原料，以“一勺烩”模式与乙醛酸缩合，得到6，7-二甲氧基苯酞-3-羧酸，该羧酸与2-(2-溴-3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐缩合成酰胺、Bischler-Napieralski反应、还原、甲基化、成盐得到溴代-α-那可丁，最后经脱卤和拆分即得(-)-α-那可丁。本发明通过阻塞基团的定位作用，有效地控制了Bischler-Napieralski环合反应的位置选择性，并通过脱除阻塞基团和手性拆分，简捷高效地合成了α-那可丁。
文档编号C07D311/76GK101775021SQ201010010058
公开日2010年7月14日 申请日期2010年1月8日 优先权日2010年1月8日
发明者从俊杰, 倪积智, 孙晓冬, 张青扬, 曹新欣, 林禄清, 翁立鹏, 肖和平, 许佑君 申请人:沈阳药科大学