专利名称：茼蒿素类化合物及其合成方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及茼蒿素类化合物；特别是涉及茼蒿素类化合物及其合成方法与应用。 该化合物具有烯醇醚-螺环缩酮-缩醛和不饱和侧链的螺环化合物，其合成方法以路易斯 酸为催化剂，该化合物作为昆虫拒食活性农药合成的应用。
背景技术：
据有关资料统计，世界范围内每年用于农药化学方面的投资超过了四十亿美元， 而其中一半以上的费用用于杀虫剂，但每年仍有15%左右的农作物因病虫害而白白流失， 由此造成的影响在发展中国家尤其严重。当今世界人口的增长与粮食紧缺的矛盾越来越突 出，如何防止病虫害，增加农作物的产量是目前急需解决的问题。这个问题的解决只有依靠 科技进步，当然不仅是农业科技的进步，还有化学领域的科技进步。当前农作物的防护手段 主要依赖于广谱化学杀虫剂的应用，这些化合物尽管非常实用有效，可其存在的缺点同样 显而易见；首先因为这些化合物在杀虫时很少具有选择性，常常在杀死害虫的同时，害虫的 天敌也难逃厄运，而害虫在产生抗药性后，则需要加大杀虫剂的剂量才能达到灭害的目的， 如此恶性循环的后果是生态环境的破坏。其次合成农药一般很难分解，也很难被农作物吸 收代谢，残留在的农药长期滞留在农产品上，对人体、牲畜、环境造成了很大的危害。为了解 决这些问题，根据自然界中各种植物向我们展示的多姿多彩的病虫害防治手段——昆虫拒 食剂。茼蒿又名蓬蒿，为菊科菊属植物，在江南地区为春秋两季常见蔬菜，因茼蒿有独 特香味而免受昆虫侵袭。z. H. ffu, J. C. Li, Y. Z. Chen, A. J. Yu，Z. R. Feng, J. Shen，Y. L. ffu, P.F.Guo，Y.L.Wang，Natural Product R&D公开了剖析茼蒿素精油成分而分离出的一种具 有明显拒食活性的化合物——茼蒿素1_Z和1-E，即一个结构独特的带有一个长链共轭炔 烃支链的螺环缩酮烯醇醚化合物。可单纯从茼蒿中分离出茼蒿素活性成分是难以满足要求 的，况且在分离过程中，其活性组分易变，试图通过合成类似化合物，进一步改进其活性，中 国发明专利ZL93112444. 1 “茼蒿素类新化合物”公开了茼蒿素类新化合物，具有下列化学 式A或B 该茼蒿素类化合物的合成方法系采用价廉易得的糠醛作原料，按Org. Syn. Coll. 425中的方法制备呋喃丙烯酸，再用Raney镍还原得到呋喃丙酸，经氢化铝锂还原得 呋喃丙醇，继与丁基锂作用得5-位锂化合物，在同一反应瓶中与不饱和醛反应得到。中国发明专利ZL97106696. 5 “一种茼蒿素类化合物的制备方法极其用途”公开了 另一类新的茼蒿素类化合物，即具有不饱和侧链的二氧杂螺环化合物
并提供了制备该类化合物的几种合成方法(1)、呋喃丙醇或丁醇与丁基锂及不饱和醛或酮反应得得呋喃二醇化合物。(2)、呋喃丙醇或丁醇用乙酰基保护得到乙酰化合物，经Vilsmier-Hack反应获 2-甲醛的呋喃乙酰化合物，与炔基负离子反应后，再脱乙酰基得呋喃二醇化合物。(3)、将上述(1)、(2)的二醇化合物在溶剂中和室温或回流温度下用质子酸、硅 胶、离子交换树脂或路易斯酸催化脱水发生环化反应。(4)、将(3)产物用Pa-C催化下通氢气。但是由于该方法中中间体-呋喃二醇化合物的合成须通过锂试剂反应获得，这样 导致成本过高而难以工业化生产。为了降低成本，避免使用锂试剂。
发明内容
本发明的目的就是克服现有技术存在的问题，提供一种可以实现工业化生产的， 成本较低的含有烯醇醚_螺环缩酮_缩醛类结构特征且含有不饱和侧链的茼蒿素类似物。本发明的另一目的是提供制备上述茼蒿素类化合物的方法。本发明的目的还提供这类化合物的用途。本发明的茼蒿素类化合物具有如下结构式 结构式中环外双键可为顺式或反式；Ar = C2_18不饱和烃基、
一、.队=的烷基或c2_14的不饱和烃基；
=-CH2-或-CH2CH2-；其中不饱和键烃基为含卤素的苯基、Ph、PhZ、PhW、PhC = C、ZPhC = c、 WPhC = C、PhC = c-c = C、ZPhC = C_C = C、WPhC 三 C_C 三 C、萘、ZPhW 或 R2C = C, R2 =
C3_14的烷基或(3_14的不饱和烃基，其中Z或W = H、推电子基团或吸电子基团，所述的推电 子基团为HO、CH30、0C2H5C1或Br，吸电子基团是N02、CN或CF3。上述各种具体的物质都含有烯醇醚_螺环缩酮_缩醛这样一个共同的特定结构。 该结构与现有文献和专利所报道的螺环缩酮_烯醇醚类化合物相比，多引入了一个缩醛结 构片段，药理上多了一个与生物体相关蛋白作用的位点，提高了其拒食活性。本发明可以以下化合物为例
本发明的化合物可以进一步描述为有以下结构的化合物
醛类化合物合成方法是以呋喃丙醛醚在酸性条件发生缩醛化为关键步骤合成得到。本发明的的茼蒿素类化合物的制备方法，可以用下述两条路线制得第一条路线 本合成方法从呋喃衍生物出发，与芳基甲醛加成，再上烷基保护，脱硅保护，氧化， 关环得目标产物。其中Ar，礼，X如权利要求1所述，Pi如权利要求8所述。第二条路线 本合成方法从带侧链的呋喃甲醇出发，与炔基加成，再上烷基保护，脱酸酯保护， 氧化，关环得目标产物。其中Ar，礼，X如权利要求1所述，P2如权利要求9所述。具体可以采用以下两条路线的的方法合成第一条路线(1)在有机溶剂中，低温条件下
在强碱作用下反应1-4小时，然后
与芳基甲醛反应得到化合物
其中溶剂包括四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂， 反应温度在-60°C到_85°C之间，强碱包括正丁基锂、叔丁基锂等，反应时间4-10小时，
与强碱的摩尔比为！ ！ l.5，
与芳基甲醛的摩尔比为1 1 1 1.5，其中P1包括11^、1￡5、185、180 5等羟基保护基团，其中々1~，乂同权利要 求1所述； (2)在有机溶剂中，0-40°C条件下，
强碱处理0.5-1. 5小时后与烷基化试剂反应得到
，其中溶剂包括四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂，
强碱包括NaOH、K0H、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾等强碱，烷基化试剂包括氯 甲烷、溴甲烷、碘甲烧，硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、溴乙烷、碘乙烷、异丙基溴、苄溴、硫酸二乙酯、碳酸二乙酯等烷基化试剂，
与强碱的摩尔比为1 1 1 1.5，
与烷基化试剂的摩尔比为1 0. 5 1 1.5，其中P1包括11^、了￡5、
TBS、TBDPS等羟基保护基团，其中kr, X同权利要求1所述。(3)在有机溶剂中，0 25°C条件下，
在四丁基氟化铵作用下得到
其中溶剂包括四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂，反应时间为2-3小时，
与町縫雌白纏糾匕力1 : 1 1 :MSTMS, TES,
TBS、TBDPS等羟基保护基团，其中Ar，X同权利要求1所述。(4)在有机溶剂中，0 40°C条件下
作用下得到
其中有机溶剂包括二氯甲烷等溶剂，
与PCC的摩
尔比为1 1 1 2. 5，反应时间3-10小时，其中AnR^X同权利要求1所述。(5)在有机溶剂中，-50 45°C温度条件下
在酸的作用下得到
其中有机溶剂包括甲苯、DMF、DMS0、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙醚等溶剂，其中酸包括二价铜盐、三价铁盐、二价镱盐、四价锡盐、银盐、锌盐、复合盐或硼化合物等 路易斯酸，甲酸、乙酸、对甲基苯甲酸、苯乙酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐等有机酸和盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，氯酸，高氯酸等无机酸，
与酸的摩尔比为1 0. 1-1 0. 5，反应时间0. 5 15小时，其中Ar，礼，X同权利要求1所述。第二条路线(1)在有机溶剂中，低温条件下
或在强碱作用下反应1-4小时，然后与
反应得到化合物
其中溶剂包括四氢呋喃、乙
,
醚等醚类溶剂，反应温度在-60°C到_85°C之间，强碱包括正丁基锂、叔丁基锂等，反应时 间4-10小时，
与强碱的摩尔比为1 2 1 3，
与
的摩尔比为1 1 1 : 1.5，
与强碱的摩尔比为1 1 1 1.5，
的摩尔比为1 1 1 1.5，其中P2包括乙酰基、苯甲酰基及其它芳香 甲酰基，其中Ar，X同权利要求1所述。 (2)在有机溶剂中，0-40°C条件下，
用强碱处理0. 5-1. 5 /J
时后与甲基化试剂反应得到
其中溶剂包括四氢呋喃、乙醚等醚类溶
剂，强碱包括NaOH、K0H、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾等强碱，烷基化试剂包 括氯甲烷、溴甲烷、碘甲烧，硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、溴乙烷、碘乙烷、异丙基溴、苄溴、硫
酸二乙酯、碳酸二乙酯等烷基化试剂，
与强碱的摩尔比为1:1
1 1.5，其中P2包括乙酰基、苯甲酰基及其它芳香甲酰基，其中Ar，礼，X同权利要求1所 述。(3)在甲醇和水的混合溶剂中，0 40°C条件下
在碱作用下
,其中甲醇与水的体积比为10 1 1 1，碱为妝20)3、1(20)3等
碱，反应时间10-20小时，
与碱的摩尔比为=1 0.5 1 1.5，其中
P2包括乙酰基、苯甲酰基及其它芳香甲酰基，其中Ar，礼，X同权利要求1所述。(4)在有机溶剂中，0 40°C条件下，
在PCC作用下得到
其中有机溶剂包括二氯甲烷等溶剂，
与pcc的摩
尔比为1 1 1 2. 5，反应时间3-10小时，其中AnR^X同权利要求1所述。
(5)在有机溶剂中，-50 45°C温度条件下在酸的作用下得到
其中有机溶剂包括甲苯、DMF、DMS0、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙醚等
溶剂，其中酸包括二价铜盐、三价铁盐、二价镱盐、四价锡盐、银盐、锌盐、复合盐或硼化合物 等路易斯酸，甲酸、乙酸、对甲基苯甲酸、苯乙酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐
等有机酸和盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，氯酸，高氯酸等无机酸，y^Ji与酸的摩
尔比为1 0.1-1 0. 5，反应时间0.5 15小时，其中AnR^X同权利要求1所述。相对于现有技术，本发明具有如下优点和有益效果 本发明的方法成功地将A环进行了烯醇醚化，在B环引入了缩醛结构，并引入含有 炔基的侧键。该路线具有反应条件温和、简便而专一的特点，并可用于工业化生产，而且本 发明的化合物具有明显的昆虫拒食活性，可以用于昆虫拒食。本发明所合成的物质有别于 其它的专利(如中国发明专利ZL97106696. 5)，本发明所合成的物质在B环结构含有缩醛结 构，与其它专利所报道的螺环缩酮_烯醇醚类化合物相比，多引入了一个缩醛结构片段，药 理上多了一个与生物体相关蛋白作用的位点，提高了其拒食活性。
具体实施例方式以下实施例有助于理解本发明，但本发明要求保护的范围不局限于实施例的的内
容。 本发明的合成方法有两种，侧链不含炔基的茼蒿素类化合物由第一种方法制得， 而侧链含有炔基的茼蒿素类化合物由第二种方法制得。第一种方法的原理是羟基保护的
呋喃丙醇在强碱的作用下呋喃环C5位成盐，亲核进攻芳香醛的醛基生成
侧链带羟基的呋喃衍生物
0P1羟基在碱作用下成盐与烷基化试剂反应
接上烷基，另一条侧链脱去羟基保护基团，在PCC氧化下成醛此醛在 酸作用下发生呋喃环去芳香化和烷氧基转移同时发生亲核进攻生成侧链不带炔基的产物 第二种方法的原理是炔或烯基二溴化物H>=〈&在强碱的作用下成盐，进攻取代呋
喃甲醛得到带炔基醇侧链的的呋喃衍生物/ \J羟基
在碱作用下成盐与烷基化试剂反应接上烷基，另一条侧链脱去羟基保护基团，在PCC氧化下成醛
此醛在酸作用下发生去芳香化和烷氧基转移同时发生亲核进攻 生成侧链带炔基的产物 第一种方法和第二种方法都是为了得到带有羟基侧链的呋喃衍生物，以作为合 成目标产物的原料。两种方法最起始的原料不同，结果也有不同，第二种方法得到的是 带炔基的侧链，但原理相同，都是与强碱生成盐再进攻醛得到带有羟基侧链的呋喃衍生 物。因为两种方法使用的羟基保护基不同，脱去羟基保护基的方法也不一样。两种合成方法的最后一个关键的步骤，都使用了我们同样的处理方法，分别得到
和 实施例1，按照第一条路线(1).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的
和50mL四氢呋喃，-78°C 下加入等当量的丁基锂，反应2小时后加入等当量的苯甲醛，再反应1小时，氯化铵溶液淬灭反应，分离得到
产率97%。
(2).在 500mL 单 口烧瓶中加入 50mmol 的
和 100mL 四氢呋 喃，室温下加入等当量的甲醇钠，升至40°C，反应30min后加入碘甲烷，反应3小时后分离得到
产率约99 %。
(3).在 500mL 单 口烧瓶中加入 50mmol 的
和 l00mL 四氢呋喃，室温下加入等当量的TBAF，反应2小时后分离得到
产率96%。(4).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的
和100mL 二氯甲烷，
室温下加入2.5当量PCC，反应3小时后分离得到
产率92%。(5).在 500mL 单 口烧瓶中加入 50mmol 的
和 100mL 的 DMF，加 入0. 1-0.2当量的新制YbCl2，升温到55°C，反应2.5小时，分离得到
产率64%。
经检测，制得化合物
\其物理常数为NMR(400MHz, CD3C0CD3, PPM) 7. 630 7. 143 (5H, m) ,6. 368 (1H, d, J = 6Hz)， 6. 084 (1H, d, J = 6Hz)，5. 439 (1H, s) ,5. 310 (1H, d, J = 5. 4Hz)，3. 415 (3H, s)，2. 493 (1H, m) ,2. 347 (1H, m)，2. 171 (1H, m) ,2. 074 (1H, m) 13C NMR(400MHz, CD3C0CD3, PPM) : 155. 793， 135.974，131.899，129.428，128.425，125. 836，121. 147，105.968，101.576,55.263， 33. 682，31. 435，29. 702
95%。
MS (ESI) :m/z = 243(M-H)+.
IR(film, cm-1) =3086,3020,2983,1650，1591，1492，1491. 元素分析:C15H1603 计算值:C%, 73. 75, H%,6. 60，实测值:C%,73. 65,H%,6.6L 实施例2，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是
步骤1加入的醛是对甲氧基苯甲醛，分离得；
1到的是、
产率
步骤2加入的反应物是 j^^O^^om分离得到的是 步骤3加入的反应物是 j^\V^^。TBS分离得到的是 步骤4的反应物 产率91%。
是、
分离得到的是、 步骤5的反应物是分离得到的是 率 69%。经检测，制得化合物其物理常数为NMR(400MHz, CD3C0CD3, PPM) 7. 256 6. 843 (4H, m) ,6. 095 (1H, d, J = 6Hz)， 5. 881 (1H, d, J = 6Hz)，5. 348 (1H, s)，5. 129 (1H, d, J = 5. 4Hz)，3. 782 (3H, s)，3. 259 (3H, s)，2. 483 (1H, m)，2. 356 (1H, m)，2. 166 (1H, m)，2. 062 (1H, m)；
13C NMR (400MHz, CD3C0CD3, PPM) :159. 683，154. 326，134. 558，129. 549，129. 865， 128.986，125.426，120. 217，105. 906，100. 476，56. 863，36. 586，31. 235，27. 982步骤1加入的醛是对硝基苯甲醛，分离得丨
步骤2加入的反应物是
分离得到的是
产率 95%。
MS (ESI) :m/z = 273(M-H)+.
IR(film, cm-1) :3080，3017，2986，1654，1594，1490，1497. 元素分析C16H1804 计算值:C%,70. 06，H%，6. 61，实测值:C%,70. 15,H%,6. 63〔 实施例3，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是 步骤3加入的反应物是
分离得到的是
产率 94%。
步骤4加入的反应物是
分离得到的是
产率94％。 步骤5加入的反应物是
分离得到的是
产率45%。经检测，制得化合物
其物理常数为
NMR (400MHz, CD3C0CD3, PPM) 8. 125 7. 568 (4H, m) ,6. 465 (1H, d, J = 6Hz)， 5. 817 (1H, d, J = 6Hz)，5. 659 (1H, s)，5. 102 (1H, d, J = 5. 4Hz)，3. 532 (3H, s)，2. 596 (1H, m)，2. 352 (1H, m)，2. 104 (1H, m)，1. 982 (1H, m) MS (ESI) :m/z = 288(M_H)+.
H%,5,
94%。
IR(film, cm-1) :3085，3019，2990，1651，1589，1492，1475. 元素分析:C15H15N05 计算值:C%,62. 28, H%, 5. 23, N%,4. 84，实测值:C%,62. 43， 32，N%,4. 96。
实施例4，按照第一条路线，，类似于实施例1，不同的是
步骤1加入的醛是间氯苯甲醛，分离得
到的是产率
步骤2加入的反应物是ei
分离得到的是
产率约99%步骤3加入的反应物是
产率95%。步骤4加入的反应物是
.。’产率狐 步骤5加入的反应物是
产率52%。
分离得到的是
分离得到的是
O分离得到的是 经检测，制得化合物
其物理常数为NMR (400MHz, CD3C0CD3, PPM) -J. 426 7. 011 (4H, m) ,6. 526 (1H, d, J = 6Hz)， 5. 802 (1H, d, J = 6Hz)，5. 425 (1H, s)，5. 110 (1H，d, J = 5. 4Hz)，3. 244 (3H, s)，2. 156 (1H, m)，2. 126(lH，m)，2. 041 (lH，m)，2.009 (lH，m) MS (ESI) :m/z = 277(M_H)+.IR(film, cm-1) :3089，3017，2985，1660，1578，1494，1454.元素分析C15H15C103计算值:C%,64. 64, H%,5. 42, Cl%,12. 72,实测值:C%, 64. 46，H%,5. 56，Cl%, 12. 83实施例5，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是
步骤1加入的醛是1-萘甲醛，分离得到的是,
OTBS 产率 95%,步骤2加入的反应物 、OTBS 产率 97%。步骤3加入的反应物是
分离得到的是
产率 96%。 步骤4加入的反应物
OH分离得到的是
产率90%。步骤5加入的反应物是‘
分离得到的是
率 85%。经检测，制得化合物
其物理常数为 NMR(400MHz, CD3C0CD3, PPM) 7. 695 7. 153 (7H, m) ,6. 478 (1H, d, J = 6Hz)， 5. 843 (1H, d, J = 6Hz)，5. 441 (1H, s)，5. 102 (1H, d, J = 5. 4Hz)，3. 247 (3H, s)，2. 248 (1H, m)，2. 116(1H, m)，2. 109 (1H, m)，1. 995 (1H, m) MS (ESI) :m/z = 293(M_H)+.IR(film, cm-1) :3087，3020，2987，1661，1575，1497，1460. 元素分析C19H1803，计算值:C%, 77. 53, H%,6. 16 实测值:C%, 77. 62, H%,6. 25实施例6,按照第一条路线,类似于实施例1,不同的是:步骤1加入的醛是分离得到的是
分离得到的是
产率94%步骤2加入的反应物是
分离得到的是
产率99%, 步骤3加入的反应物
分离得到的是
产率96%。 步骤4加入的反应物
是
分离得到的是
产率86%, 步骤5加入的反应物
分离得到的是 产率49%。
经检测，制得化合物《1
其物理常数为NMR (400MHz, CD3C0CD3, PPM) 6. 789 6. 663 (3H, m)，6. 385 (1H, d, J = 6Hz)， 5. 927 (2H, s)，5. 791 (1H, d, J = 6Hz)，5. 611 (1H, s)，5. 114 (1H，d, J = 5. 4Hz)，3. 255 (3H, s) ,2. 244 (1H, m) ,2. 109 (1H，m)，2. 089 (1H，m)，2. 011 (1H，m)MS (ESI) :m/z = 287(M_H)+.IR(film, cm-1) :3085，3024，2989，1667，1570，1488，1465.元素分析:C16H1605,计算值:C%,66. 66, H%, 5. 59 实测值:C%, 66. 84，H%，5. 62实施例7，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是 步骤1加入的醛是分离得到的是
产率86% , 步骤2加入的反应物 、OTBS 产率 96%。
分离得到的是 步骤3加入的反应物是f
分离得到的是分离得到的是 步骤5加入的反应物是f
产率50%。
经检测，制得化合物
■0分离得到的是
其物理常数为 NMR (400MHz, CD3C0CD3，PPM) 8. 754 7. 566 (4H, m)，6. 486 (1H, d, J = 6Hz)， 5. 857 (2H, s)，5. 791 (1H, d，J 二 6Hz)，5. 425 (1H, s) ,5. 110 (1H, d, J = 5. 4Hz)，3. 268 (3H, s)，2. 268 1. 995 (4H, m) 元素分析C14H15N03，计算值C%，68.56，H%,6. 16，N%,5. 71,实测值C%， 68. 69，H%,6. 22，N%,5. 84实施例8，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是 步骤1加入的醛是
分离得:: 步骤2加入的反应物
OTBS 产率 88%。
OTBS分离得到的是
-OTBS 产率 95%。 步骤3加入的反应物是^分离得到的是 产率95%。步骤4加入的反应物是分离得 产率92%。
步骤4加入的反应物是
分离得到的是
率 46%。经检测，制得化合物
其物理常数为NMR (400MHz, CD3C0CD3, PPM) 6. 773 6. 366 (3H, m) ,6. 395 (1H, d, J = 6Hz)， 5. 668 (2H, s) ,5. 591 (1H, d, J = 6Hz)，5. 413 (1H, s) ,5. 121 (1H, d, J = 5. 4Hz)，3. 278 (3H, s)，2. 259 1. 998 (4H, m)MS (ESI) :m/z = 249(M—H) +IR(film, cm-1) :3090，3032，2989，1667，1574，1489，1375.元素分析C13H1403S，计算值C%，62.38，H%,5. 64, S% 12.81，实测值C%， 62. 48，H%,5. 63，S%, 12. 79。实施例9，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是步骤1相同。步骤2加入的烷基化试剂是溴乙烷，分离得到的是
产率 89%。步骤3加入的反应物是
分离得到的是
产率瓶步骤4加入的反应物是
分离得到的是
产 率 91%。步骤5加入的反应物是
分离得到的是
产率
60%,经检测，按照第一条路线制得化合物
其物理常数为NMR (400MHz, CD3C0CD3, PPM) -J. 631 7. 142 (5H, m)，6. 362 (1H, d, J = 6Hz)， 6. 083 (1H, d, J = 6Hz)，5. 435 (1H, s) ,5. 310 (1H, d, J = 5. 4Hz)，3. 415 (2H, q)，2. 491 2. 002 (4H, m)，1. 204 (3H, t)MS (ESI) :m/z = 257 (M-H)+.IR(film，cm-1) :3084，3021，2980，1652，1589，1490，1495.元素分析:C16H1803计算值:C%，74. 39，H%，7. 02，实测值:C%，74. 38，H% ,7.00,
实施例10，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是
步骤1相同。
步骤2加入的烷基化试剂是异丙基溴，分离得到的是
产 率 95%。
步骤3加入的反应物是
分离得到的是
产率94%。
步骤4加入的反应物是
分离得到的是
产率 91%。
步骤5加入的反应物是
分离得到的是
产率 60%。
经检测，制得化合物
其物理常数为
NMR(400MHz, CD3C0CD3, PPM) 7. 642 1. 142 (5H, m) ,6. 360 (1H, d, J = 6Hz)， 6. 048 (1H, d, J = 6Hz)，5. 455 (1H, s) ,5. 310 (1H, d, J = 5. 4Hz)，3. 368 (1H, m)，2. 502 1. 996 (4H, m)，1. 258 (6H, d)MS (ESI) :m/z = 271(M-H)+.
IR(film, cm-1) :3083，3019，2982，1648，1591，1495，1494.
元素分析:C17H2Q03 计算值:C%,74. 97,H%,7. 40，实测值:C%,75. 00,H%,7. 42，
实施例11，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是
步骤1相同。步骤2加入的烷基化试剂是苄溴，分离得到的是
产率89％步骤3加入的反应物是
分离得到的是
产率 96%。
步骤4加入的反应物是
分离得到的是
产率90%。步骤4加入的反应物是…
分离得到的是
产率 48%。 经检测，制得化合物
其物理常数为NMR(400MHz, CD3C0CD3, PPM) 7. 436 7. 023 (10H, m)，6. 368 (1H, d, J = 6Hz)， 6. 154 (1H，d, J = 6Hz),5. 444 (1H, s)，5. 311(1H，t, J = 5. 4Hz)，4. 563 (2H, s)，2. 468 2. 048 (4H, m)MS (ESI) :m/z = 319(M_H) +IR(film,cm-1) :3078，3016，2996，2981，1645，1591，1490，1493.元素分析:C21H2003计算值:C%,78. 73，H%,6. 29，实测值:C%,78. 61，H%,6. 31，实施例12，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是步骤1加入的反应物是
分离得到的是
产率 91%。 步骤2加入的反应物
是
分离得到的是
产率约99%, 步骤3加入的反应物是
分离得到的是
产率94%, 步骤4加入的反应物
分离得到的是
产率91%
’ 步骤4加入的反应物
是
分离得到的是,
率 52%。 经检测，制得化合物
其物理常数为NMR(400MHz, CD3C0CD3, PPM) 7. 396 7. 105 (5H, m) ,6. 552 (1H, d, J = 6Hz)， 5. 874 (1H, d, J = 6Hz)，5. 235 (1H, s)，5. 028 (1H, d, J = 5. 4Hz) ,3. 619 (3H, s)，2. 223 1. 659 (6H, m)MS (ESI) :m/z = 257(M_H)+.IR(film, cm-1) :3085，3037，2988，1669，1575，1486，1379.元素分析:C16H1803计算值:C%, 74. 39, H%, 7. 02，实测值:C%, 74. 56, H%, 7. 06。实施例13，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是 步骤1加入的反应物是
加入的醛是1-萘甲醛，分离得到的是
产率95%, 步骤2加入的反应物是
分离得到的是
产率 96%。 步骤3加入的反应物
产率 96%。
分离得到的是 步骤4加入的反应物是
分离得到的是
产率90%。步骤5加入的反应物是
, 产率82%。经检测，制得化合物
分离得到的是
其物理常数为 NMR (400MHz, CD3C0CD3, PPM) -J. 685 7. 235 (7H, m)，6. 477 (1H, d, J = 6Hz)，5. 802 (1H, d, J = 6Hz)，5. 453 (1H, s)，4. 998 (1H, t, J = 5. 4Hz)，3. 252 (3H, s)，2. 015 -1. 769 (6H, m)MS (ESI) :m/z = 307(M_H)+.IR(film, cm-1) :3078，3016，2987，1661，1575，1478，1462.元素分析:C20H2003,计算值:C%,77. 90, H%,6. 54 实测值:C%, 77. 82, H%,6. 55c实施例14，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是 步骤1加入的反应物是
加入的醛是1-萘甲醛，分离得到的是
产率 95%。 步骤2加入的反应物是
加入的烷基化试剂是溴乙烷，分离得到的是
产率95%( 步骤3加入的反应物是
分离得到的是
产率 95%。 步骤4加入的反应物是
分离得到的是
产率90%。 步骤5加入的反应物是
一分离得到的是
率 85%。经检测，制得化合物
其物理常数为NMR(400MHz, CD3C0CD3, PPM) 7. 685 7. 234 (7H, m)，6. 477 (1H, d, J = 6Hz)， 5. 813(1H，d, J = 6Hz) ,5. 453 (1H, s) ,4. 985 (1H, t, J = 5. 4Hz)，3. 458 (2H，q)，2. 015 1. 769 (6H, m)，1. 245 (3H, t)MS (ESI) :m/z = 321(M_H) +IR(film，cm-1) :3058，3019，2958，1661，1573，1497，1462.
元素分析C21H2203，计算值:C%,78.23，H%,6. 88 实测值:C%,78. 12，H%,6. 85。实施例15，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是步骤1加入的反应物是W 加入的醛是1-萘甲醛，分离得到的是 步骤2加入的反应物是
溴，分离得到的是
产率96%。
加入的烷基化试剂是异丙基 步骤3加入的反应物
是
分离得到的是
OH产率92%, 步骤4加入的反应物是
oh分离得到的是
°产率90%。 步骤5加入的反应物是
0分离得到的是
产率78%, 经检测，制得化合物A
其物理常数为 NMR (400MHz, CD3C0CD3, PPM) -J. 678 7. 234 (7H, m) ,6. 471 (1H, d, J = 6Hz)， 5. 802 (1H, d, J = 6Hz)，5. 453 (1H, s) ,5. 012 (1H, t, J = 5. 4Hz)，3. 156 (1H, m)，2. 015 1. 769 (6H, m)，1. 124 (6H, d)MS (ESI) :m/z = 335(M_H)+.IR(film, cm-1) :3081，3022，2988，1661，1573，1497，1454.元素分析:C22H2403,计算值:C%,78. 54，H%，7. 19 实测值:C%, 78. 42,H%,7. 11实施例16，按照第一条路线，类似于实施例1，不同的是
步骤1加入的反应物是
加入的醛是1-萘甲醛，分离得到的是
产率 90 %。
步骤2加入的反应物是
离得到的是<
加入的烷基化试剂是苄溴，分
OTBS 产率 95%。 步骤3加入的反应物是
°h产率95%。
步骤4加入的反应物是
离得到的是
OH分离得到的是
产率90%。 步骤5加入的反应物是 产率59%。 经检测，制得化合物J
分离得到的是
其物理常数为 NMR(400MHz, CD3C0CD3, PPM) 7. 468 7. 103 (12H, m)，6. 487 (1H, d, J = 6Hz)， 5. 792 (1H, d, J = 6Hz)，5. 453 (1H, s)，5. 104 (1H, t, J = 5. 4Hz)，4. 568 (2H, s)，2. 015 1. 769 (6H, m)MS (ESI) :m/z = 383(M_H)+.IR(film，cm-1) :3110，3025，2987，1659，1574，1497，1463.元素分析C26H2403，计算值:C%,81.22，H%,6. 29 实测值:C%,81. 26，H%,6. 25。实施例17，按照第二条路线(1).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的苯乙炔和50mL四氢呋喃，-78°C下加入等 当量的丁基锂，反应2小时后加入与苯乙炔等当量的
再反应1小时，OBz 产率 92%,
obz和lOOmL四氢
氯化铵溶液淬灭反应，分离得至 (2).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的
呋喃，室温下加入等当量的甲醇钠，升至40°C，反应30min后加入碘甲烷，反应3小时后分离 (3).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的
与水的混合溶剂(v/v= 10 1)，室温下加入0.5当量的碳酸钠，反应10小时分离得到 (4).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的
烷，室温下加入2. 5当量PCC，反应3小时后分离得至I (5).在500mL单口烧瓶中加入50mmol的
A 0. 1-0. 2当量的新制YbCl2，升温到55°C，反应2. 5小时，分离得至
率 46%。 经检测，制得化合物
oh和lOOmL 二氯甲
b产率89%。
，。禾口 100mL 的 DMF,加
其物理常数为
o
31 实施例18，按照第二条路线，类似于实施例17，不同的是步骤1加入的反应物是。HC~^y分离得到的是 步骤2加入的反应物是分离得到的是
离得到的是
是 的 到
得 离 步骤5加入的反应物是(y^t!}""^^分离得到的是
产率 45-87%。 经检测，制得化合物其物理常数为 NMR(400MHz, CD3C0CD3, PPM) 7. 482 7. 081 (5H, m) ,6. 531 (1H, d, J = 6Hz)， 5. 961 (1H, d, J = 6Hz), 5. 525 (1H, s), 5. 128 (1H, d, J = 5. 4Hz) ’ 3. 389 (3H, s)，2. 146 1. 786 (6H, m) IR(film，cm-1) :3088，3043，2987，1665，1574，1491,1385.元素分析:C18H1803计算值:C%, 76. 57, H%,6. 43，实测值:C%, 76. 48, H%,6. 49，实施例19，按照第二条路线，类似于实施例17，不同的是
产率约99%。 步骤3加入的反应物是
分
产率89%。 步骤4加入的反应物 步骤1加入的反应物是
分离得到的是 产率
92%。
步骤2加入的反应物是
OBz分离得到的是
产率 96%, 步骤3加入的反应物是
‘分离得到的是
'OH 产率 90%。
步骤4加入的反应物是
分离得到的是
'0产率89%。
b分离得到的是 步骤5加入的反应物是
产率46%。经检测，制得化合物
其物理常数为
U …0、，屯NMR (400MHz, CD3C0CD3, PPM) 8. 563 (2H, d)，7. 423 (2H，d) ,6. 446 (1H, d, J = 6Hz)，5. 969 (1H, d，J = 6Hz)，5. 453 (1H, s)，5. 028 (1H, m，J = 5. 4Hz)，3. 258 (3H, s)，2. 584 1. 952 (4H, m)MS (ESI) :m/z = 268(M_H)+.IR(film, cm-1) :3096，3045，2988，1667，1574，1485，1375.元素分析:C16H15N03计算值:C%,71. 36,H%,5. 61,N%,5. 20，实测值:C%,71. 31， H%,5. 66，N%,5. 25实施例20，按照第二条路线，类似于实施例17，不同的是
步骤1加入的反应物是
Br分离得到的是
率 95%。 步骤2加入的反应物是
分离得到的是
产率95% 步骤3加入的反应物
分离得到的是
产率89% 步骤4加入的反应物
分离得到的是
产率93%。 步骤5加入的反应物是
产率48%。经检测，制得化合物
分离得到的是
0、其物理常数为NMR (400MHz, CD3C0CD3, PPM) 8. 559 (2H, d)，7. 458 (2H，d) ,6. 446 (1H, d, J = 6Hz)，5. 969 (1H, d，J = 6Hz)，5. 456 (1H, s)，4. 965 (1H, m，J = 5. 4Hz)，3. 247 (3H, s)，2. 249 1. 795 (6H, m)MS (ESI) :m/z = 282(M_H)+.IR(film,cm-1) :3096，3043，2898，1665，1574，1486，1378.元素分析:C17H17N03计算值:C%, 72. 07, H%,6. 05, N%,4. 94，实测值:C%, 72. 18， H%,6. 09，N%,4. 85实施例21，按照第二条路线，类似于实施例17，不同的是
步骤1加入的反应物是
分离得到的是
产率92％。 步骤2加入的反应物是
加入的烷基化试剂是溴乙烷，分离得到的是
产率 96%。 步骤3加入的反应物是
分离得到的是
产率90%。 步骤4加入的反应物是
分离得到的是
产率89%。步骤5加入的反应物是
分离得到的是
产率 46%, 经检测，制得化合物分离得到的是
其物理常数为NMR(400MHz, CD3C0CD3, PPM) 7. 102 6. 895 (3H, m)，6. 478 (1H, d, J = 6Hz)， 5. 864 (1H, d, J = 6Hz)，5. 129 (1H, m)，4. 865 (1H, s)，3. 438 (2H, q)，2. 243 1. 985 (4H, m)， 1. 054 (3H, t)MS (ESI) :m/z = 287(M_H)+.IR(film, cm-1) :3065，3045，2978，1667，1574，1485，1384.元素分析:C16H1603S计算值C%，66. 64，H%,5. 59, S %,11. 12，实测值C%， 66. 71，H%,5. 56，S%, 11. 26
实施例22，按照第二条路线，类似于实施例17，不同的是步骤1加入的反应物是
分离得到的是 步骤2加入的反应物是
分离得到的是
产率 97%, 步骤3加入的反应物是
分离得到的是
产率89%, 步骤4加入的反应物是
分离得到的是
0产率89%,步骤5加入的反应物
分离得到的是
率 47%。经检测，制得化合物
其物理常数为NMR(400MHz, CD3C0CD3, PPM) 7. 215 6. 805 (8H, m)，6. 474 (1H, d, J = 6Hz)， 5. 856 (1H, d, J = 6Hz)，5. 118 (1H，m)，4. 865 (1H, s)，4. 769 (2H, s)，2. 133 1. 875 (6H, m)MS (ESI) :m/z = 363(M_H)+.IR(film，cm-1) :3105，3033，2987，1665，1574，1498，1386.元素分析:C22H2003S计算值:C%,72. 50，H%,5. 53，S%,8. 80 实测值:C%,72. 58， H%,5. 49，S%,8. 75实施例23，实施例1-22所得的茼蒿素类化合物均用丙酮-水(1 1)混合物稀释 到浓度为500PPm。采用叶碟法测定选择性与非选择性拒食活性。将新鲜木薯叶片用打孔器打成直径2cm的叶碟，处理叶碟浸人待测药液中1秒，取出晾干后放人垫有滤纸保湿的培 养皿(直径9cm)中。对照叶碟用丙酮+水(1 1)浸渍。选择性试验的每个培养皿交叉 放人2片处理叶碟和2片对照叶碟，非选择性试验的每个培养皿放人4片处理叶碟，然后分 别接人1头已饥饿4小时的供试大采粉蝶，每处理设15次重复。处理完毕后将培养皿置于 25 土 1°C养虫室中，分别于24小时和48小时调查试虫取食情况，计算拒食率。上述实施例 的检测结果见表1。
选择性拒食學(%) = i^ii^i^^TiiiSiiimx表1化合物对大采粉蝶拒食活性 从以上拒食活性测定可以看出本发明合成的螺环缩酮_烯醇醚_缩醛结构的茼 蒿素类化合物拒食率为95% -98%,比螺环缩酮-烯醇醚的茼蒿素类化合物具有更高的拒 食活性(61-93%)；而本发明合成的螺环缩酮_烯醇醚-缩醛结构的茼蒿素类各不同的化 合物相比，侧链带炔基的目标化合物普遍比侧链不带炔基的目标化合物的拒食活性更高， 侧链带有噻吩的目标化合物基拒食活性也不带有噻吩的目标化合物的拒食活性更高。本发明方法合成的含缩醛结构的目标化合物、侧链带有炔基和噻吩的目标化合物对其拒食活性 有提高的作用。
权利要求
一种茼蒿素类化合物，其特征在于具有如下结构式其中，环外双键为顺式或反式；Ar为或者是Ar为C2～C18不饱和烃基；R1＝H、C1-14的烷基或C2-14的不饱和烃基；X＝-CH2-或-CH2CH2-；Ar与R1中的不饱和烃基均为含卤素的苯基、Ph、PhZ、PhW、PhC≡C、ZPhC≡C、WPhC≡C、PhC≡C-C≡C、ZPhC≡C-C≡C、WPhC≡C-C≡C、萘、ZPhW或R2C≡C，R2＝C3-14的烷基或C3-14的不饱和烃基，所述Z或W＝H、HO、CH3O、OC2H5Cl、Br、NO2、CN或CF3。FSA00000157886700011.tif,FSA00000157886700012.tif
2.根据权利要求1所述的茼蒿素类化合物，其特征在于所述的卤素是F、Cl或Br。
3.根据权利要求1所述的茼蒿素类化合物，其特征在于具有如下结构式
4.根据权利要求1所述的茼蒿素类化合物，其特征在于具有如下结构式
5.根据权利要求1所述的茼蒿素类化合物，其特征在于具有如下结构式
6.根据权利要求1所述的茼蒿素类化合物，其特征在于具有如下结构式
7.根据权利要求1所述的茼蒿素类化合物，其特征在于具有如下结构式
8.权利要求1所述的茼蒿素类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)在有机溶剂中，在-60°C到-85°C温度条件下 在正丁基锂或叔丁基锂作用下反应1-4小时，然后与芳基甲醛反应4-10小时得到化合物 ； 与丁基锂或叔丁基锂的摩尔比为1 1 1 1.5… 与芳基甲醛的摩尔比为1 1 1 1. 5，其中P1为TMS、TES、TBS、TBDPS羟基保护基团；(2)在有机溶剂中，0-40°C条件下， 用强碱处理0.5-1.5小时后与烷基化试剂反应得到 强碱为NaOH、KOH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢化 钠或氢化钾，烷基化试剂为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷，硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、溴乙烷、碘乙烷、异丙基溴、苄溴、硫酸二乙酯或碳酸二乙酯， 其中与强碱的摩尔比为 与烷基化试剂的摩尔比为1 0.5 1 1.5，其中P1为TMS、TES、TBS、TBDPS羟基保护基团；R1O Ω χ(3)在有机溶剂中，O 25°C条件下， 在四丁基氟化铵作用下反应2-3小时得到 与四丁基氟化铵的摩尔比范围是 1 1 1 1. 5 ；(4)在有机溶剂中，O 40°C条件下， 在PCC作用下反应3-10小时 得到 所述 的摩尔比为1 1 1 2.5;R1O q χ ^^(5)在溶剂中，-50 45°C温度条件下 在酸的作用下反应0.5 15小时得到 其中溶剂为甲苯、DMF、DMS0、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或乙醚，所述的酸为路易斯酸、有机酸和无机强酸；所述路易斯酸为二价铜盐、三价铁盐、二价镱盐、四 价锡盐、银盐、锌盐、或硼化合物；所述有机酸为甲酸、乙酸、对甲基苯甲酸、苯乙酸、樟脑磺 酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐；所述无机强酸为盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，氯酸，高氯酸； 与酸的摩尔比为1 0.1-1 0.5；所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙醚；所述WP1为TMS、TES、TBS、TBDPS羟基保护基团。
9.权利要求1所述的茼蒿素类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)在有机溶剂中，温度在-60°C到_85°C的低温条件下 或 在正丁基锂或叔丁基锂作用下反应1-4小时，然后与 反应4-10小时得到化合物 所述 与正丁基锂或叔丁基锂的摩尔比为1 2 ι 与 的摩尔比为1 1 1 1. 5 ；^ —与正丁基锂或叔丁基锂O、^ X ν.的摩尔比为1 1 1 的摩尔比为1 1 1 1.5;(2)在有机溶剂中，0-40°C条件下， 用强碱处理0.5-1. 5小时后与甲基化试剂反应得到/^ 0P2所述强碱为NaOH、Κ0Η、甲醇钠、乙醇钠、叔丁钠、氢化钠或氢化钾；所述烷基化试剂为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷，硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、 溴乙烷、碘乙烷、异丙基溴、苄溴、硫酸二乙酯、碳酸二乙酯；2与强碱的 摩尔比为1 1 1 1. 5 ；(3)在甲醇和水的混合溶剂中，O 40°C条件下^(J⑶2在碱作用下得到 其中甲醇与水的体积比为 ；所述的碱为Na2C03、K2CO3 等碱，反应时间10-20小时； (4)在二氯甲烷有机溶剂中，O 40°C条件下，y^J在PCC作用下反应 3-10小时得到其中与PCC的摩尔比为1 1 (5)在溶剂中，-50 45°C温度条件下在酸的作用下反应0.5 15 小时得到 其中溶剂为甲苯、DMF、DMSO、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或乙 醚；所述的酸为路易斯酸、有机酸和无机强酸；所述路易斯酸为二价铜盐、三价铁盐、二价 镱盐、四价锡盐、银盐、锌盐、或硼化合物；所述有机酸为甲酸、乙酸、对甲基苯甲酸、苯乙酸、 樟脑磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐；所述无机强酸为盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，氯酸， 高氯酸； 所述与酸的摩尔比为1 所述的溶剂为四氢呋喃或乙醚，所述的P2为乙酰基或苯甲酰基。
10.权利要求1所述的茼蒿素类化合物具有昆虫拒食活性在农药中的应用。
全文摘要
本发明茼蒿素类化合物及其合成方法与应用，该化合物具有烯醇醚-螺环缩酮-缩醛和不饱和侧链。该化合物是茼蒿素类化合物，具有如下结构式结构式中环外双键可为顺式或反式；Ar＝C2-14的不饱和烃基，R1＝甲基或C2-14的不饱和烃基。该化合物具有适合工业化生产的简便方法和明显的昆虫拒食活性。
文档编号C07D493/10GK101851245SQ201010196740
公开日2010年10月6日 申请日期2010年6月8日 优先权日2010年6月8日
发明者宋国胜, 尹标林, 赖金强 申请人:华南理工大学