专利名称：一种2-氨基-5,6-二氯苯并噻唑的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种2-氨基-5，6- 二氯苯并噻唑的合成方法。
背景技术：
2-氨基-5，6- 二氯苯并噻唑是生产新型抗菌类，抗肿瘤以及抗感染药物氟喹诺酮 类药物关键的中间体。氟喹酮类药物具有广谱抗菌、抗菌力强、结构简单、给药方便以及与 其它常用抗菌类药物无交叉耐药性等优点，成为21世纪国际制药业竞相开发、生产的热点 药品，市场需求很大。目前合成2-氨基-5，6- 二氯苯并噻唑的方法主要是由3，4- 二氯苯胺 为原料，经硫氰化，环合制得。生产工艺中会使用溴素，反应完成后又会产生大量废酸，对环 境污染大。近年来，我们正致力于各类离子液体在有机合成工业中的应用研究。离子液体是 由有机阳离子和无机或有机阴离子两部分组成、在室温及相邻温度下呈液态的离子体系。 离子液体具有许多其它物质无法比拟的优点，如液态温度范围宽，没有显著的蒸汽压，热稳 定性好，具有酸性或超强酸性，并且酸性可以根据需要进行调变，对许多无机化合物和有机 化合物等具有良好的溶解性，电化学窗口宽、可以克服均相催化剂的分离、回收困难和对环 境造成污染，同时兼有均相催化剂高反应活性和多相催化剂易与产物分离的优点。基于这 些特点，离子液体在萃取分离、催化反应、电化学等方面有着广泛的应用。酸性离子液体的 酸性是由阴离子的本质决定的。酸性离子液体分为“Lewis酸性离子液体”和“Brdnsted酸 性离子液体”。酸性离子液体的优点是离子液体作为一种新型环境友好型酸催化剂，具有腐 蚀性小；反应条件缓和；酸性可以调节；可以循环使用。克服了传统Lewis酸催化剂带来的 环境污染问题，并且在酸催化反应中表现出良好的活性和选择性。有望成为21世纪最有前 景的绿色溶剂和催化剂之一。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种一锅法合成2-氨基-5，6_ 二氯苯并噻唑 的方法，该方法简单易操作、产品收率高质量好、对环境友好。为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案一种结构如式(III)所示的2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑的合成方法，包括如下步 骤将如式(I )所示的3，4- 二氯苯胺、硫氰酸胺、N-溴代丁二酰亚胺加到如式(II )所 示的酸性离子液体中，在10 130°C的温度条件下进行反应，充分反应后所得反应液经后 处理即可得到如式(III)所示的2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑；所述3，4-二氯苯胺与硫氰 酸胺和N-溴代丁二酰亚胺投料物质的量比为1 1 3 1 3，所述3，4-二氯苯胺和酸 性离子液体的质量比为1 1 10 ； 式(II )中，R为CI CIO的取代烷基，所述的取代烷基的取代基为磺酸基或羧 基，L 为 HS04、BF4、PF6、A1C14、CH3C00、CF3S03、C1 或 Br ；或者 R 为 C1 C10 的烷基，L 为 HS04 或 A1C14。进一步，所述的式(II )所示的酸性离子液体中，R优选为C1 C10的取代烷基，
其中取代基为磺酸基。更进一步，所述的式(II )所示的酸性离子液体中，R优选为C1 C10的取代烷 基，其中取代基为磺酸基，L优选为HSO4、CH3COO、CF3SO3或A1C14。进一步，本发明所述反应优选在50 130°C的温度条件下进行，更优选在80 110°c的温度条件下进行。本发明可用TLC跟踪监测反应过程，比如以环己烷丙酮(体积比)=5 5的 混合溶剂作为展开剂，反应至原料点消失即可停止反应。进一步，本发明所述3，4_ 二氯苯胺与硫氰酸胺和N-溴代丁二酰亚胺的投料物质 的量比优选为1 1 1.5 1 1.5。进一步，本发明所述3，4-二氯苯胺与酸性离子液体的质量比优选为1 4 6。本发明所述的后处理可采用如下方法反应完毕，反应液用甲苯萃取，萃取液用蒸 馏水洗涤，过滤，干燥，减压蒸干溶剂，得到2-氨基-5，6- 二氯苯并噻唑产品。萃余液用二 氯甲烷萃取，二氯甲烷层经水洗、干燥、浓缩后即可得到离子液体，离子液体可重复使用。本发明具体推荐所述合成方法按照如下步骤进行将3，4_ 二氯苯胺、硫氰酸胺、 N-溴代丁二酰亚胺加到式(II )所示的酸性离子液体中，在80 110°C的温度条件下进行 反应，反应结束后所得反应液经后处理即可得到2-氨基-5，6- 二氯苯并噻唑；所述3，4- 二 氯苯胺与硫氰酸胺和N-溴代丁二酰亚胺投料物质的量比为1 1 1.5 1 1.5，所述 3，4_ 二氯苯胺和酸性离子液体的质量比为1 1 10 ；式(II )所示的离子液体中，R为 C1 C10的取代烷基，其中取代基为磺酸基，L为HS04、CH3COO, CF3SO3或A1C14。本发明与现有技术相比，其有益效果体现在本发明采用一锅法，离子液体既作为 溶液又作为催化剂，技术易操作，产能高，效率好，三废少，后处理方便，离子液体可重复使 用，是经济实用的绿色环保技术。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此。实施例1在250毫升三口瓶中，将3，4_ 二氯苯胺16. 2g(0. lmol) ( I )，硫氰酸胺
11. 4g(0. 15mol)，N-溴代丁二酰亚胺26. 7g(0. 15mol)和甲基丁基磺酸基咪唑硫酸氢盐酸 性离子液体81g加入反应瓶中，保持温度在80°C，反应3小时。反应过程用TLC跟踪监测，以 环己烷丙酮(体积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后用50X3mL 甲苯萃取，合并萃取液，用50 X 3mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸 馏至恒重，得白色粉末产品2-氨基-5，6- 二氯苯并噻唑(III) 19. 7g，收率为90%。含量 ^ 98% ；熔点178 180°C (文献值 180°C )。实施例2在250毫升三口瓶中，将3，4_ 二氯苯胺16. 2g(0. Imo 1) ( I )，硫氰酸胺 7. 6g(0. lmol),N-溴代丁二酰亚胺17. 8g(0. lmol)和甲基丁基磺酸基咪唑氯铝酸盐酸性离 子液体162g加入反应瓶中，保持温度在110°C，反应5小时。反应过程用TLC跟踪监测，以环 己烷丙酮(体积比)=5:5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后用50X3mL 甲苯萃取，合并萃取液，用50 X 3mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸 馏至恒重，得白色粉末产品2-氨基-5，6- 二氯苯并噻唑(III) 19. 7g，收率为90 %。含量 ^ 98% ；熔点178 180°C (文献值 180°C )。实施例3在250毫升三口瓶中，将3，4_ 二氯苯胺16. 2g(0. lmol) ( I )，硫氰酸胺 7. 6g(0. lmol), N-溴代丁二酰亚胺17. 8g(0. lmol)和甲基丁基磺酸基咪唑三氟甲基磺酸盐 酸性离子液体16. 2g加入反应瓶中，保持温度在110°C，反应5小时。反应过程用TLC跟踪 监测，以环己烷丙酮(体积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后 用50X3mL甲苯萃取，合并萃取液，用50X3mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干 燥后，减压蒸馏至恒重，得白色粉末产品2-氨基-5，6- 二氯苯并噻唑(III) 19. Ig,收率为 87%。含量彡98% ；熔点178 180°C (文献值180°C )。实施例4在250毫升三口瓶中，将3，4_ 二氯苯胺16. 2g(0. lmol) ( I )，硫氰酸胺 22. 8g(0. 3mol)，N-溴代丁二酰亚胺53. 4g(0. 3mol)和甲基丁基磺酸基咪唑乙酸盐酸性离 子液体16. 2g加入反应瓶中，保持温度在110°C，反应5小时。反应过程用TLC跟踪监测，以 环己烷丙酮(体积比)=5 5的混合溶剂作为展开剂，直至原料点消失。然后用50X3mL 甲苯萃取，合并萃取液，用50 X 3mL蒸馏水洗涤后，分出有机层，无水硫酸镁干燥后，减压蒸 馏至恒重，得白色粉末产品2-氨基-5，6- 二氯苯并噻唑(III) 19. 9g，收率为91 %。含量 ^ 98% ；熔点178 180°C (文献值 180°C )。
权利要求
一种结构如式(Ⅲ)所示的2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤将如式(Ⅰ)所示的3，4-二氯苯胺、硫氰酸胺、N-溴代丁二酰亚胺加到如式(Ⅱ)所示的酸性离子液体中，在10～130℃的温度条件下进行反应，充分反应后所得反应液经后处理即可得到如式(Ⅲ)所示的2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑；所述3，4-二氯苯胺与硫氰酸胺和N-溴代丁二酰亚胺投料物质的量比为1∶1～3∶1～3，所述3，4-二氯苯胺和酸性离子液体的质量比为1∶1～10；式(Ⅱ)中，R为C1～C10的取代烷基，所述的取代烷基的取代基为磺酸基或羧基，L为HSO4、BF4、PF6、AlCl4、CH3COO、CF3SO3、Cl或Br；R为C1～C10的烷基，L为HSO4或AlCl4。FDA0000022214200000011.tif
2.如权利要求1所述的2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑的合成方法，其特征在于所述的式 (II )所示的酸性离子液体中，R为C1 C10的取代烷基，其中取代基为磺酸基。
3.如权利要求2所述的2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑的合成方法，其特征在于所述的式 (II)所示的酸性离子液体中，L为HSO4、CH3COO、CF3SO3或A1C14。
4.如权利要求1 3之一所述的2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑的合成方法，其特征在于 所述反应在50 130°C的温度条件下进行。
5.如权利要求1 3之一所述的2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑的合成方法，其特征在于 所述反应在80 110°C的温度条件下进行。
6.如权利要求1 3之一所述的2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑的合成方法，其特征在于 所述3，4_二氯苯胺与硫氰酸胺和N-溴代丁二酰亚胺投料物质的量比为1 1 1.5 1 1. 5。
7.如权利要求1 3之一所述的2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑的合成方法，其特征在于 所述的后处理方法为反应完毕，反应液用甲苯萃取，萃取液用蒸馏水洗涤，过滤，干燥，减 压蒸干溶剂，得到2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑产品。
8.如权利要求1所述的2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑的合成方法，其特征在于所述合成 方法按照如下步骤进行将3，4_ 二氯苯胺、硫氰酸胺、N-溴代丁二酰亚胺加到式(II )所 示的酸性离子液体中，在80 110°C的温度条件下进行反应，TLC跟踪监测反应过程，反应 结束所得反应液经后处理即可得到2-氨基-`5，6- 二氯苯并噻唑；所述3，4- 二氯苯胺与硫 氰酸胺和N-溴代丁二酰亚胺投料物质的量比为1 1 1.5 1 1.5，所述3，4_ 二氯苯 胺和酸性离子液体的质量比为1 1 10 ；式(II )所示的离子液体中，R为C1 C10的 取代烷基，其中取代基为磺酸基，L为HS04、CH3COO, CF3SO3或A1C14。
全文摘要
本发明公开了一种2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑的合成方法，包括如下步骤将3，4-二氯苯胺、硫氰酸胺、N-溴代丁二酰亚胺加到如式(Ⅱ)所示的酸性离子液体中，在10～130℃的温度条件下进行反应，充分反应后所得反应液经后处理即可得到2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑。本发明采用一锅法，离子液体既作为溶液又作为催化剂，技术易操作，产能高，效率好，三废少，后处理方便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
文档编号C07D277/82GK101857579SQ20101019664
公开日2010年10月13日 申请日期2010年6月10日 优先权日2010年6月10日
发明者余晓婷, 孙莉, 杨培风, 王海滨, 裴文, 黄君伟 申请人:浙江工业大学