专利名称：一种2-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种医药及农药中间体2-氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法。
背景技术：
2-氯-5-三氟甲基吡啶是一种重要的三氟甲基吡啶类化工原料，可以由它合成许多具有特殊用途的化合物，适用于制备医药品、农用化学品及生物制剂的一种重要的中间体，特别是生产高效杀虫剂定虫隆、高效除草剂吡氟禾草灵以及高效杀菌剂氟啶胺等品种农药的关键中间体。合成2-氯-5-三氟甲基吡啶的方法按原料分类包括吡啶、2-氨基-5-甲基吡啶、烟酸、3-甲基吡唆，其中以3-甲基吡啶制取2-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法被认为最有发展潜力。以3-甲基吡啶为原料的合成方法有两种，一是分步氯化和氟化，二是一步氯氟化，前者将3-甲基吡啶氯化后再在催化剂作用下与HF反应，后者则直接以3-甲基吡啶进行一步氯氟化得到目标产物，该工艺由于在工艺中将副产物脱氯后可循环使用而提高总收率、可将工业废物降到最低程度的优点而被广泛看好，但因存在单程收率低、催化剂活性因时间太长容易失活等缺点，使得实现工业化存在许多困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述技术现状提供一种2-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法，以3-甲基吡啶为原料，经过N-氧化、环上氯代得到关键中间体2-氯-5-三氯甲基吡啶，再经进一步氟化得到2-氯-5-三氟甲基吡啶，该合成路线具有原料便宜易得、 反应条件较为温和、反应过程易于控制等优点。本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案为一种2-氯-5-三氟甲基吡啶合成方法，其特征在于步骤依次为(I)N-氧-3-甲基吡啶合成用过氧化氢为氧化剂，以冰乙酸为溶剂，在酸性下反应，3-甲基吡啶与过氧化氢的摩尔比为1 1.4 1.5，反应温度70 80°C，反应时间为 18 24小时；(2)2-氯-5-甲基吡啶合成用苯甲酰氯为氯化剂，以二氯甲烷作溶剂，三乙胺作吸酸剂，N-氧-3-甲基吡啶与苯甲酰氯的摩尔比为1 1.4 1.6，吸酸剂的加入量为 N-氧-3-甲基吡啶摩尔数的1. 3-1. 7倍，搅拌和回流状态下反应3 4小时；(3) 2-氯-5-三氯甲基吡啶合成用氯气作氯化剂，偶氮二异丁腈作引发剂，邻二氯苯作溶剂，偶氮二异丁腈加入量为2-氯-5-甲基吡啶质量的5% 8%，温度120 140°C，搅拌下反应18 20小时；氯气为连续缓缓通入，达到鼓泡就好；(4) 2-氯-5-三氟甲基吡啶合成用无水氟化钾作氟化剂，十六烷基三甲基溴化铵 (CTAB)作相转移催化剂，二甲基亚砜作溶剂，2-氯-5-三氯甲基吡啶与无水氟化钾的摩尔比为1 2 2. 4，CTAB的加入量为2-氯-5-三氯甲基吡啶质量的6 10%，搅拌和回流状态下反应5 7小时。所述的冰乙酸溶剂、二氯甲烷溶剂、邻二氯苯溶剂、二甲基亚砜溶剂的加入量分别为3-甲基吡啶原料及其各步中间体用量的2-3倍、4-5倍、4-5倍、2_3倍。这里加入量采用摩尔。所述步骤⑵、步骤(4)中的回流状态采用微沸状态，与现有技术相比，本发明的优点在于以3-甲基吡啶为起始原料，经N-氧化、苯甲酰氯氯化、氯气氯化3步反应合成了 2-氯-5-三氯甲基吡啶，在由N-氧-3-甲基吡啶生成 2-氯-5-甲基吡啶的反应过程中，无需分出性质与目标物非常相近的异构体2-氯-3-甲基吡啶即可直接用于下一步反应，简化了分离程序，提高了操作效率。整个合成路线操作简单、反应条件温和、设备材质要求不高。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。实施例子11、N-氧-3-甲基吡啶的合成向装有搅拌器、温度计、冷凝管、恒压滴液漏斗的500mL四口烧瓶中加入46. 6g (0. 5mol) 3-甲基吡啶和120mL冰醋酸，电动搅拌，升温至75 °C，逐滴加入 74. OmL (0. 72mol)30% (质量百分数)过氧化氢后，保温反应Mh。反应后产品经减压蒸出过量的冰醋酸和水，用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性(PH = 7-8)，用三氯甲烷萃取，干燥， 减压蒸出溶剂，得50. 2g橙红色油状液体，收率86. 7%。2,2-氯-5-甲基吡啶的合成向装有搅拌器、温度计、冷凝管、恒压滴液漏斗的500mL四口烧瓶中加入 28. 7g(0. 25mol)N-氧-3-甲基吡啶、52mL(0. 375mol)三乙胺和IOOmL 二氯甲烷，搅拌加热至微回流状态下，逐滴加入用50mL 二氯甲烷稀释的苯甲酰氯49. 2g(0. 35mol)。滴加完毕， 继续保温回流3h。反应完毕，过滤，洗涤滤饼，合并洗涤液与滤液，脱去溶剂后，水蒸气蒸馏， 分离出馏出液的油层，旋蒸后得到21. Sg浅黄色油状液体，经气相色谱分析，2-氯-5-甲基吡啶质量分数为81.5%，2_氯-3-甲基吡啶的质量分数为17.8%。2-氯-5-甲基吡啶收率为56. 3%。产物无需进一步分离提纯，可直接进行下步反应。3、2_氯-5-三氯甲基吡啶的合成向装有温度计、冷凝管、进气口、反口橡皮塞的IOOmL四口烧瓶中加入含量为 81. 5%的粗品2-氯-5-甲基吡啶15. 6g(0. Imo 1)、0. Ig偶氮二异丁腈，和50mL邻二氯苯， 通入氮气，搅拌，升温至80°C，停止通氮气并切换通入氯气，继续升温至140°C，恒温下，氯气鼓泡反应。反应过程中，每隔池补加0. 07g偶氮二异丁腈，反应20h后，停止加热，关闭氯气进样阀，通入氮气，鼓泡赶氯Ih。反应液减压蒸馏脱溶后，用硅胶进行柱层析分离，用无水乙醇重结晶，真空干燥部得到白色固体19. lg，2-氯-5-三氯甲基吡啶收率为82.7%。4、2_氯-5-三氟甲基吡啶合成向装有温度计、回流冷凝管和搅拌器的IOOmL四口烧瓶中，加入 23. 3g(0. lmol)2-氯-5-三氯甲基吡啶和50mL 二甲亚砜，搅拌下升温至100°C，在氮气保护下加入新研磨并经干燥的11. 6g无水氟化钾及相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵1. 9g，继续升温至微回流状态进行反应。反应6小时后，停止加热，冷却后过滤，并用适量乙酸乙酯洗涤滤饼，合并洗涤液与滤液，蒸出溶剂后进行减压蒸馏，收集沸点在80 81°C (70mmHg)的馏分，得到14. 7g 2-氯-5-三氟甲基吡啶，收率为80. 2%。实施例子21、N-氧-3-甲基吡啶的合成如同实施例1中的第一步合成，只是将反应温度改为80°C，滴入过氧化氢后的保温反应时间依然为Mh，经相同处理后得50. 7g N-氧-3-甲基吡啶，收率为87.6%。2,2-氯-5-甲基吡啶的合成如同实施例1中的第二步合成，只是将吸酸剂三乙胺的用量改为0. 35mol，其他试齐_量和反应操作均相同，最后得到2-氯-5-甲基吡啶和2-氯-3-甲基吡啶的混合物21. 2 克，二者的百分含量分别为81. 4%和17. 5%，2-氯-5-甲基吡啶的收率为54. 9%。3、2_氯-5-三氯甲基吡啶的合成如同实施例1中的第三步合成，只是将反应温度改为120°C，得2-氯-5-三氯甲基吡啶18. 7g，收率为81.0%。4、2-氯-5-三氟甲基吡啶合成如实施例1中的第四步合成，只是将无水氟化钾的用量改为13. Sg、十六烷基三甲基溴化铵的用量改为2. lg，最后得到14. 9g 2-氯-5-三氟甲基吡啶，收率为81. 1%。实施例子31、N-氧-3-甲基吡啶的合成如同实施例1中的第一步合成，只是将反应温度改为75°C，滴入过氧化氢后的保温反应时间依然为Mh，经相同处理后得51. 4gN-氧-3-甲基吡啶，收率为88.8%。2,2-氯-5-甲基吡啶的合成如同实施例1中的第二步合成，只是将苯甲酰氯的用量改为56. 2g(0. 4mol)，其他试剂用量和反应操作均相同，最后得到2-氯-5-甲基吡啶和2-氯-3-甲基吡啶的混合物 21.8克，二者的百分含量分别为81. 6%和17.6%，2-氯-5-甲基吡啶的收率为56.5%。3、2_氯-5-三氯甲基吡啶的合成如同实施例1中的第三步合成，只是将氯气的鼓泡速度提高1倍，得2-氯-5-三氯甲基吡啶19. 3g，收率为83. 5%。4、2-氯-5-三氟甲基吡啶合成如实施例1中的第四步合成，只是将无水氟化钾的用量改为12. 8g，其他试剂用量和操作不变，最后得到14. 4g 2-氯-5-三氟甲基吡啶，收率为78.6%。
权利要求
1.一种2-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法，其特征在于步骤依次为(1)N-氧-3-甲基吡啶合成用过氧化氢为氧化剂，以冰乙酸为溶剂，在酸性下反应， 3-甲基吡啶与过氧化氢的摩尔比为1 1.4 1.5，反应温度70 80°C，反应时间为18 24小时；(2)2-氯-5-甲基吡啶合成用苯甲酰氯为氯化剂，以二氯甲烷作溶剂，三乙胺作吸酸齐U，N-氧-3-甲基吡啶与苯甲酰氯的摩尔比为1 1.4 1.6，搅拌和回流状态下反应3 4小时；(3)2-氯-5-三氯甲基吡啶合成用氯气作氯化剂，偶氮二异丁腈作引发剂，邻二氯苯作溶剂，偶氮二异丁腈加入量为2-氯-5-甲基吡啶质量的5% 8%，温度120 140°C，搅拌下反应18 20小时；(4)2-氯-5-三氟甲基吡啶合成用无水氟化钾作氟化剂，十六烷基三甲基溴化铵作相转移催化剂，二甲基亚砜作溶剂，2-氯-5-三氯甲基吡啶与无水氟化钾的摩尔比为1 2 2. 4，十六烷基三甲基溴化铵的加入量为2-氯-5-三氯甲基吡啶质量的6 10%，搅拌和回流状态下反应5 7小时。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤O)、步骤(4)中的回流状态采用微沸状态。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的冰乙酸、二氯甲烷、邻二氯苯、 二甲基亚砜的加入量分别为3-甲基吡啶原料及其各步中间体用量的2-3倍、4-5倍、4-5 倍、2-3倍。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述氯气为连续通入，所述吸酸剂三乙胺的加入量为N-氧-3-甲基吡啶摩尔数的1. 3-1. 7倍。
全文摘要
一种2-氯-5-三氟甲基吡啶合成方法，其以3-甲基吡啶为起始原料，经N-氧化、苯甲酰氯氯化、氯气氯化3步反应合成了2-氯-5-三氯甲基吡啶，在由N-氧-3-甲基吡啶生成2-氯-5-甲基吡啶的反应过程中，无需分出性质与目标物非常相近的异构体2-氯-3-甲基吡啶即可直接用于下一步反应，简化了分离程序，提高了操作效率。整个合成路线操作简单、反应条件温和、设备材质要求不高。
文档编号C07D213/61GK102452976SQ201010521968
公开日2012年5月16日 申请日期2010年10月28日 优先权日2010年10月28日
发明者张剑锋, 王明升, 王爽米, 许自扬, 钱雁冰 申请人:宁波大学