专利名称：一种氯唑西林钠的结晶制备方法
技术领域：
本发明属于结晶技术领域，特别涉及一种氯唑西林钠的结晶制备方法。
背景技术：
氯唑西林钠(Cloxacillin Sodium)，又叫邻氯青霉素钠，化学名称为 6-[3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异唑甲酰胺基]青霉烷酸钠，化学式C19H17ClN3O5S. H2O. Na, 摩尔质量为475. 88，其结构式如下所示。氯唑西林钠为耐酸和耐酶的异噁唑类抗生素，具有较强的抗菌活性，其通过抑制 细胞壁的复制合成而达到疗效，口服吸收率高，与蛋白结合率高达98%，在临床上对耐其它 抗生素的金黄色葡萄球菌感染发挥了特定作用，形成了抗感染类药物中的一个亮点。其主 要用于治疗由产酶金黄色葡萄球菌或其他葡萄球菌所致的败血症、肺炎、心内膜炎、骨髓炎 或皮肤软组织感染等疾病。此外，氯苄西林+氯唑西林钠复方的开发与应用，取长补短，开 拓了氯唑西林钠的市场，使其逐渐成为临床上广泛应用的抗感染用药。目前国内生产的氯唑西林钠的结晶产品，溶剂残留较高，pH值偏低，澄清度不能达 到2010版的中国药典对氯唑西林钠的要求；国内外对于氯唑西林钠结晶过程的研究报道 (李忠华，氯唑西林钠的合成，山西大学学报(自然科学版)25( :2 226，2002)中提 到，向200mL氯唑西林酸的乙酸丁酯溶液中加入5mL甲醇，升温至50°C，加入配制好的7. 7g 异辛酸钠和25mL乙酸丁酯的混合液，静置自然析结晶，池后过滤，产品含量93. 06%。该工 艺存在以下缺陷①反应温度过高，温度越高氯唑西林钠降解速率越快，产品质量差；②异 辛酸钠用量的控制方法不够合理，这是因为合成得到的氯唑西林酸的质量(含量)存在批 间差异；③静置自然析出结晶的方式不合理，无搅拌作用下所得晶体产品粒度不均一并且 容易聚结，产品质量差。另外，该文献也没有晶习(晶体外部形态)的报道。而且生产过程中由于产品粒度小，晶形差，导致过滤时间长，难干燥，产品生产周 期长，生产能力低，直接影响着企业的经济效益与国际竞争力。
发明内容
本发明的目的是提供一种氯唑西林钠的结晶制备方法，提高结晶产品质量。具体 结晶制备方法如下将浓度为0. 1-0. 2g/mL的氯唑西林酸溶液，在5_25°C温度下，搅拌加入浓度为0. 03g/mL-0. 2g/mL的异辛酸钠溶液，异辛酸钠溶液的溶剂选自醇类，进行反应结晶，生成 氯唑西林钠，反应过程终点的pH值在5. 5-7. 5 ；然后向溶液中加入体积为氯唑西林酸溶液 的7-11倍的酯类或醚类溶析剂，进行溶析结晶；结晶后对晶浆进行离心分离、溶剂洗涤、干 燥，得到氯唑西林钠产品。所述的氯唑西林酸溶液的溶剂是乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮中的一种或几种与水 的混合溶剂。溶液中水的含量在1^-6%范围内。所述的异辛酸钠溶液的醇类溶剂选自甲醇或乙醇。所述溶析结晶的酯类溶析剂选自乙酸乙酯或乙酸丁酯；醚类溶析剂选自无水乙醚 或四氢呋喃。溶析剂的加入速率为每小时加入溶析剂体积的20% -45%。所述的洗涤溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯或丙酮。干燥条件20_60°C温度下干燥1-5小时，真空度0 0. 09MPa。本发明采用将异辛酸钠溶于醇类溶剂中配制成一定浓度的溶液，然后与氯唑西林 酸进行有效控制的反应溶析结晶，与文献所报道的结晶方法完全不同，并且本发明的氯唑 西林钠产品晶习(晶体的外部形态)为片状，粒度大，溶剂残留明显改善，晶浆容易过滤、洗 涤和干燥，生产周期大大缩短。产品HPLC含量达到99. 4%以上，产品pH值在5. 7-6. 0之 间，其他质量指标，尤其是澄清度，均达到2010版的中国药典对氯唑西林钠的要求。结晶过 程的单程摩尔收率大于88%。
图1 实施例1的扫描电镜照片；图2 实施例2的扫描电镜照片；图3 实施例3的扫描电镜照片；图4 实施例4的扫描电镜照片。
具体实施例方式实施例1取浓度为0. lg/mL的氯唑西林酸的乙酸丁酯-水溶液200mL，溶液水含量1 %，在 10°C温度下搅拌滴加浓度为0. 03g/mL的异辛酸钠的甲醇溶液，控制反应过程的终点pH值 在6. 5。然后在10°C温度下向反应后的氯唑西林钠的溶液中滴加乙酸丁酯1800mL，滴加速 度为360mL/h，进行溶析结晶。结晶结束后进行离心分离，丙酮洗涤，将得到的晶体在20°C， 真空度为0. 03MPa下干燥5小时。最终晶体产品的含量99. 4%, pH值5. 7，质量符合2010 版中国药典标准，结晶过程单程收率91. (摩尔收率)。晶体晶习(外部形态)为片状。 其电镜照片如图1所示。实施例2取浓度为0. 15g/mL的氯唑西林酸的乙酸乙酯-水溶液120mL，溶液水含量3%，在 5°C温度下搅拌滴加浓度为0. lg/mL的异辛酸钠的甲醇溶液，控制反应过程的终点pH值在 5. 5。然后在5°C温度下向反应后的氯唑西林钠的溶液中滴加乙酸乙酯1200mL，滴加速度为 360mL/h，进行溶析结晶。结晶结束后进行离心分离，乙酸乙酯洗涤，将得到的晶体在30°C， 常压下干燥4小时。最终晶体产品的含量99. 5%，pH值6. 0，质量符合2010版中国药典标准，结晶过程单程收率88. 5% (摩尔收率)。晶体晶习(外部形态)为片状。其电镜照片 如图2所示。实施例3取浓度为0. 18g/mL的氯唑西林酸的乙酸丁酯-丙酮-水溶液150mL，溶液水含量 6%，在15°C温度下搅拌滴加浓度为0. 2g/mL的异辛酸钠的乙醇溶液，控制反应过程的终点 PH值在7. 0。然后在15°C温度下向反应后的氯唑西林钠的溶液中滴加四氢呋喃1650mL，滴 加速度为660mL/h，进行溶析结晶。结晶结束后进行离心分离，乙酸丁酯洗涤，将得到的晶体 在40°C，真空度为0. 09MPa下干燥3小时。最终晶体产品的含量99. 6%，pH值5. 8，质量符 合2010版中国药典标准，结晶过程单程收率91.2% (摩尔收率)。晶体晶习(外部形态) 为片状。其电镜照片如图3所示。实施例4取浓度为0. 2g/mL的氯唑西林酸的乙酸乙酯-丙酮-水溶液160mL，溶液水含量 4%，在25°C温度下搅拌滴加浓度为0. 15g/mL的异辛酸钠的乙醇溶液，控制反应过程的终 点PH值在7. 5。然后在25°C温度下向反应后的氯唑西林钠的溶液中滴加无水乙醚1120mL， 滴加速度为504mL/h，进行溶析结晶。结晶结束后进行离心分离，丙酮洗涤，将得到的晶体在 600C，真空度为0. 05MPa下干燥1小时。最终晶体产品的含量99. 4%，pH值5. 9，质量符合 2010版中国药典标准，结晶过程单程收率90.7% (摩尔收率)。晶体晶习(外部形态)为 片状。其电镜照片如图4所示。本发明公开和提出的氯唑西林钠结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文 内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行 了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产 品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换 和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内 容中。
权利要求
1.一种氯唑西林钠的结晶制备方法，具体步骤如下将浓度为0. 1-0. 2g/mL的氯唑西林酸溶液，在5-25°C温度下，搅拌加入浓度为0. 03g/ mL-0. 2g/mL的异辛酸钠溶液，异辛酸钠溶液的溶剂选自醇类，进行反应结晶，生成氯唑西林 钠，反应过程终点的PH值在5. 5-7. 5 ；然后向溶液中加入体积为氯唑西林酸溶液的7-11倍 的酯类或醚类溶析剂，进行溶析结晶；结晶后对晶浆进行离心分离、溶剂洗涤、干燥，得到氯 唑西林钠晶体产品。
2.如权利要求1所述的氯唑西林钠的结晶制备方法，其特征是所述的氯唑西林酸溶液 中水的含量在-6%范围内。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是异辛酸钠溶液的醇类溶剂选自甲醇或乙
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述溶析结晶的酯类溶析剂选自乙酸乙酯 或乙酸丁酯；醚类溶析剂选自无水乙醚或四氢呋喃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是溶析剂的加入速率为每小时加入溶析剂体 积的 20% -45%。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是用于洗涤的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯 或丙酮。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是干燥条件为在20-60°C温度下干燥1-5小 时，真空度0 0. 09MPa。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征是得到的氯唑西林钠晶体产品的外形为片状。
全文摘要
一种氯唑西林钠的结晶制备方法，将浓度为0.1-0.2g/mL的氯唑西林酸溶液在5-25℃温度下，搅拌加入浓度为0.03g/mL-0.2g/mL的异辛酸钠-醇类溶液，进行反应结晶，反应过程终点的pH值在5.5-7.5；然后向溶液中加入体积为氯唑西林酸溶液的7-11倍的酯类或醚类溶析剂，进行溶析结晶；结晶后对晶浆进行离心分离、溶剂洗涤、干燥，得到氯唑西林钠产品。该产品晶习为片状，粒度大，溶剂残留明显改善，晶浆易过滤、洗涤和干燥，生产周期大大缩短。产品HPLC含量达到99.4％以上，pH值5.7-6.0，达到2010版的中国药典的要求。结晶过程摩尔收率大于88％。
文档编号C07D499/76GK102086213SQ20101060324
公开日2011年6月8日 申请日期2010年12月23日 优先权日2010年12月23日
发明者侯宝红, 尹秋响, 张美景, 智敏杰, 王永莉, 王静康, 鲍颖, 龚俊波 申请人:天津大学