专利名称：酸不稳定触发子单元的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含亚胺键作为酸不稳定触发子基团的化合物，该亚胺键作为酸不稳定触发子基团的用途，在所述化合物中断裂亚胺键的方法以及包含所述化合物的药物组合物。
背景技术：
目前使用的大多数药物是小分子，S卩，具有低分子量的化合物并且当系统给药到患者时显示高血浆清除率。此外，所述低分子量化合物显示通过扩散渗透身体组织的高趋向，导致均匀的生物分布。这些是之所以只有少量药物达到作用位点的两个主要原因，并且由于在整个身体健康组织内分布，因此所述药物可能引起不良副作用。这些缺点对于具有高细胞毒素潜力的那些药物，例如细胞毒素剂、免疫抑制剂或病毒生长抑制剂是特别顾虑的。特别对于癌症的治疗，已寻求了若干策略以改善低分子量药物的选择性并因此增加活性剂在所需组织中的浓度，同时降低健康组织中活性剂的浓度以减少副作用。在本文中，已开发了前药方法，根据该方法药物以非活性或较小活性的形式给药到有机体，例如通过新陈代谢转化为活性形式。也可通过将相应的药物与适当的载体结合而产生前药。例如，由于大分子，如抗体、肽或合成聚合物累积于肿瘤组织中，因此已经研究了将这样的大分子作为药物载体以用于前药的研发(Kratz, F. ；Muller, I. A. ；Ryppa, C.；Warnecke, A. ChemMedChem 2008，3，20-53 ;R. Duncan，Nat. Rev. Drug Discovery 2003，347-360)。在此类前药中，药物经由适当的交联剂共价结合到大分子载体。将预定断裂点引入所述连接子基团，使得药物在位点特定性断裂时释放于恶性组织中(参见，图la)。当肠胃外给药时，连接子应实现某些前提，即，在输液、血流以及健康组织的组织液中的高稳定性。另外，利用靶组织和靶细胞的特定生物化学和/或病理生理学的特性，在肿瘤细胞细胞摄取后的肿瘤组织内，将该连接子基团有效和选择性地断裂。在相关的前药方法中， 药物经由接头(adapter)单元共价结合到大分子载体(Shabat, D. ；Amir, R. J. ；Gopin,A. ；Pessah, N. ；Shamis, M. Chemical adaptor systems. Chemistry Eur. J. 2004,10,2626-2634)。所述接头单元是自杀式连接子(self-immolative linker),所述自杀式连接子在连接到接头单元的触发子基团活化时分解(参见，图Ib)。所述触发子基团应实现与上述连接子相同的前提，即，在输液、血流以及健康组织的组织液中的高稳定性。另外，该触发子基团应当在肿瘤组织中有效和选择性地活化，由此导致接头单元的分解并导致药物的释放。与描述于图Ia的前药方法相比，具有接头单元的前药方法(参见图Ib)更加通用，原因在于额外的自杀式连接子的引入降低了药物对触发子基团断裂的影响。此外，接头能够适应于相应药物可达到的官能团，即，接头能够用于在两个分子(即，药物和触发子基团)之间建立瞬时化学键，由于化学上的原因对于它们也许不可能直接键合。已寻求了数种实现大分子前药的位点特异性活化的策略，例如通过疾病相关的蛋白酶的酶断裂或者还原剂或PH依赖性断裂的策略。后者利用血流、细胞溶胶之间的pH值之差，并在细胞内摄取后用于选择性释放药物。与低分子量化合物相比，大分子的细胞摄取并非经由通过细胞膜的扩散，而是经由胞吞作用发生。在该过程中，核内体内的pH值从开始的7. 2-7.4降低至约6. 5-5.0。随后向初级溶酶体或次级溶酶体的转化甚至可导致PH值在约4。另外，已显示肿瘤组织内的间质PH值通常比健康组织内的相应pH值低0. 5-1. 0个pH单位。然而，肿瘤细胞的胞质pH值通常与其它细胞的PH值并无差别。因此，已经利用肿瘤组织内细胞摄取后pH值的所述显著变化来开发载体和药物之间的酸不稳定键。已知的酸不稳定预定断裂点的实例是缩醛键、顺式乌头酰基(aconityl)和三苯甲基基团以及酰腙,并描述于例如F. Kratz,U. Beyer,M. T. Schiitte, Crit. Rev. Then Drug Carrier Sys. 1999,16, 245-288 中。
由于pH值的降低是肿瘤组织的特性特征，因此包含酸不稳定触发子基团的前药提供了其可用于广泛应用的优点。相反，当在要治疗的肿瘤实体内存在目标酶的(过)表达时，只能应用包含当酶活化时断裂的触发子基团的前药。最通常使用的酸不稳定基团是酰腙。已开发了具体的酰腙，在pH7下它们的稳定性(t1/2 >> 48h)与在pH5(t1/2 < 30h)下它们的稳定性之间显示显著差异，考虑到在pH值降低时肿瘤细胞内的酰腙断裂，这是有利的。然而，为了经由酸不稳定腙键将药物偶联到大分子载体，有必要使药物包含羰基官能度或酰肼基。然而，包含酰肼基的细胞生长抑制剂非常稀少，酮类官能化的蒽环类抗生素柔红霉素和阿霉素已用于开发大分子前药。一个实例是酸不稳定的结合白蛋白的阿霉素衍生物D0X0-EMCH (INN0-206)。然而，该技术不适用于大多数包含羟基和/或氨基部分作为唯一反应基团的细胞毒素药物。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题是提供适合用作前药的包含酸不稳定触发子基团的化合物，其在输液、血流和健康组织的组织液中具有高稳定性，在肿瘤细胞摄取后的肿瘤组织内其有效和选择性地断裂，并且该化合物能够与大多数药物组合使用，而不需要在药物中存在羰基官能度或酰肼基。根据本发明，上述技术问题可通过提供下述通式(I)的化合物来解决
权利要求
1.一种下述通式(I)的化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中Ar选自以下基团之一
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Ar选自以下基团之一
4.根据权利要求I至3任一项所述的化合物，其中E部分包括至少一种选自由以下组成的组的细胞生长抑制剂作为效应物单元N-亚硝基脲类；蒽环类阿霉素柔红霉素、表柔比星、伊达比星、2-(4- 二乙酰氧基丁基)阿霉素；蒽醌类米托蒽醌和阿美蒽醌；烧基化剂类瘤可宁、苯达莫司汀、苯丙氨酸氮芥和氧氮磷环；抗代谢物类5_氟脲嘧啶、2'-脱氧-5-氟尿苷、阿糖胞苷、克拉屈滨、氟达拉滨、喷司他丁、吉西他滨、6-硫鸟嘌呤和6-巯基嘌呤；叶酸拮抗物类氨甲蝶呤、雷替曲塞、培美曲塞和普来曲塞；紫杉烷类紫杉醇和多烯紫杉醇；喜树碱类拓扑替康、伊立替康(CPT-Il)、SN-38、10-羟基喜树碱、GG211、勒托替康、9-氨基喜树碱和喜树碱；木脂体类依托泊甙和鬼白霉素；长春花生物碱类长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺和长春瑞滨；加利车霉素类；美登木素生物碱类；奥利斯达汀；埃博霉素类；土布里星、雷帕霉素、沙林斯泊酰胺、考布他汀、博来霉素；更生菌素；光辉霉素；丝裂霉素C和顺式构型的钼(II )配合物。
5.根据权利要求I至4任一项所述的化合物，其中所述效应物单元经由-C(O)O-、-C (0) S-、-C (0) NH-、-CH2O-或-C (0) NH-CH2N-基团结合。
6.根据权利要求I至5任一项所述的化合物，其中R1至R8之一为作为蛋白质结合部分的载体基团C，所述蛋白质结合部分选自由马来酰亚胺基团、卤代乙酰胺基团、卤代乙酸酷基团、卩比卩定基硫代基、乙稀基擬基、氣丙唳基、~■硫化物基、取代或未取代的乙块基和轻基琥珀酰亚胺酯基团组成的组。
7.根据权利要求I至6任一项所述的化合物，其中R1至R8之一为作为能够原位结合至血清白蛋白的半胱氨酸-34的蛋白质结合部分的载体基团C。
8.根据权利要求I至5任一项所述的化合物，其具有下述通式(II)
9.根据权利要求I至5任一项所述的化合物，其中R1至R8之一为作为合成聚合物的载体基团C，所述合成聚合物选自由聚(乙二醇)(PEG)、单甲氧基PEG(mPEG)、聚甘油(PG)、聚(亚乙基胺)(PEI)和N-(2-羟基)丙基甲基丙烯酰胺(HPMA)共聚物组成的组。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2、R3>R4、R6> R7和R8之一为载体基团C，所述载体基团C经由具有以下结构之一的连接子结合至苯环，其中m为0至5的整数
11.根据权利要求10所述的化合物，其具有下述结构(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)之一，其中PEG为聚(乙二醇)或单甲氧基聚(乙二醇)
12.根据权利要求I至10任一项所述的化合物，其中E部分为当通式(I)的化合物中的亚胺键断裂时适于释放一种或多种效应物单元的树状或线性系统。
13.下述结构的单元在根据权利要求I至12任一项所述的化合物中作为能够pH依赖性断裂的触发子基团的用途，H讲。爾
14.断裂根据权利要求I至12任一项所述的化合物中的亚胺键的方法，其中当pH值变化时断裂所述亚胺键。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求I至12任一项所述的化合物，以及任选的药学上可接受的载体和/或药学上可接受的佐剂和/或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及包含亚胺键作为酸不稳定触发子基团的化合物，该亚胺键作为酸不稳定触发子基团的用途，断裂所述化合物中的亚胺键的方法，以及包含所述化合物的药物组合物。
文档编号C07D491/147GK102803228SQ201080036375
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月21日 优先权日2009年6月22日
发明者A·瓦尔内克, I·穆勒 申请人:Ktb肿瘤研究有限责任公司