专利名称：喜树碱衍生物的制作方法
技术领域：
本发明提供了用于治疗癌症和其它过度增生疾病的化合物，并因此涉及化学领 域、生物领域、药物化学领域、药理学领域和医学领域。
背景技术：
喜树碱为抑制拓扑异构酶I的細胞毒素，所述拓扑异构酶I是DNA合成必需的酶， 喜树碱首次分离自喜树(Camptotheca acuminata)的叶。喜树碱在临床试验中显示出抗癌 活性，但可溶性差且产生不良药物反应。拓扑替康(和美新，GlaxoSmithKline)和伊立替康 (开普拓，Yakult Honsha，和坎普土沙，Pfizer)为喜树碱的半合成衍生物，前者被美国食品 和药物管理局批准用于治疗卵巣癌、宫颈癌和小細胞肺癌，而后者被批准用于治疗结肠癌。 伊立替康通过水解成SN-38来活化。这些化合物的结构以及本文中针对喜树碱环所使用的 编号如下所示
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中R1a、Rlb和Rle独立地为H、0H、甲基、氟、二甲基氨基-NH2、-N02、
3.权利要求1或2所述的化合物，其中I la、Rlb和礼。
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X为-N02、-NH2、或-NHCH0。
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中u为0。
6.权利要求1至5中任一项所述的化合物，所述化合物为式III的化合物
7.权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中&为非取代C1-C6烷基。
8.权利要求1至6中任一项所述的化合物，所述化合物为式IVA的化合物
9.权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中R2为-CH(OR2tl)2或-CH0，其中R20为取代或非取代C1-C6烷基、取代或非取代C3-C8环烷基、取代或非取代杂环基、取代或非取代芳基、或者取代或非取代杂芳基，或者所述两个与它们所连接的氧原子一起形成5元到 6元的杂环。
10.通过以下方法制备的化合物，所述方法包括使式IX的化合物
11.权利要求1所述的化合物，所述化合物选自表1中的化合物。
12.权利要求11所述的化合物，所述化合物选自
13.-种合成方法，包括使式IX的化合物
14.权利要求13的所述方法，其中所述接触在乙酸酐中进行。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至12中任一项所述化合物或 14-硝基-20-乙酰氧基喜树碱和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
16.一种抑制过度增生细胞生长的方法，所述方法包括使过度增生细胞与有效量的权利要求1至12中任一项所述的化合物、14-硝基-20乙酰氧基喜树碱或权利要求15所述的药物组合物接触。
17.权利要求16的所述方法，其中所述过度增生细胞为癌细胞。
18.治疗选自癌症和其它过度增生疾病的疾病的方法，所述方法包括向需要如此治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1至12中任一项所述的化合物、14-硝基-20-乙酰氧基喜树碱或权利要求15所述的药物组合物，从而治疗选自癌症和其它过度增生疾病的疾病。
19.权利要求18所述的方法，其中所治疗的疾病为癌症。
20.权利要求1至12中任一项所述的化合物或14-硝基-20-乙酰氧基喜树碱在制备治疗癌症的药物中的用途。
全文摘要
各种14-硝基、14-氨基和14-取代氨基喜树碱衍生物可用于治疗癌症和其它过度增生疾病。通过使喜树碱衍生物与发烟硝酸反应并且任选地使用乙酸酐作为溶剂来方便地制备各种14-硝基喜树碱衍生物。
文档编号C07D491/14GK102574866SQ201080036229
公开日2012年7月11日 申请日期2010年6月16日 优先权日2009年6月17日
发明者曹冶宇, 段建新, 矫海龙, 蔡晓宏, 马克·马泰乌齐 申请人:施瑞修德制药公司