专利名称：1-脱氧野尻毒素衍生物、其制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于糖化学及药物化学技术领域，具体涉及1-脱氧野尻毒素衍生物及其制 备方法。
背景技术：
l-脱氧野尻毒(DNJ)是一种哌啶生物碱，其化学名称是3， 4， 5-三羟基-2-羟甲基四 氢吡啶，是1-deoxynojirimycin的縮写(结构式1) 。 20世纪70年代，首次作为天然 产物从桑树根核树干中提取分离得到1-脱氧野尻毒素，命名为"momnoline"。同时从 链霉菌的发酵液中液提取到了 l-脱氧野尻毒素，另外它还存在于野跎草(comme lianceae)、风信子、沙参属植物等植物当中。DNJ能够高效抑制a-葡萄糖苷酶，从而 降低碳水化合物的消化和葡萄糖的吸收来降低食后血糖值的升高，因此，DNJ可以用于 治疗糖尿病、糖尿病病并发症、病毒感染、肥胖症及相关的机能紊乱等。
结构式1 1-脱氧野尻毒素(DNJ) 作为重要的药物和药物中间体，1-脱氧野尻毒素一直以来多是植物提取，很难扩大 生产，而化学方法合成工作，由于涉及多手性，多羟基，化学合成很困难，成本高，为 此，目前急需探索出一种条件温和、高收率、低成本的方法制备1-脱氧野尻毒素，为实 现糖尿病、糖尿病病并发症、病毒感染、肥胖症等药物中间体的开发打下坚实的基础， 对1-脱氧野尻毒素的研发具有重要的意义。
发明内容
基于上述研究背景，本发明的目的在于提供一种条件温和、高收率、低成本的 合成l-脱氧野尻毒素衍生物的方法；另一目的在于提供该1-脱氧野尻毒素其衍生物， 并在此基础上制备出1-脱氧野尻毒素。
为了实现上述研究目的，本发明采用以下技术方案 以廉价葡萄糖为原料合成二羰基葡萄糖，具有结构式2所示结构。
<formula>complex formula see original document page 5</formula>
结构式2 二羰基葡萄糖
制备结构2所示化合物的方法
将D-葡萄糖溶于有机溶剂中，加入路易斯酸，室温搅拌，反应完用碱中和，萃
取，重结晶，得到l,2,5,6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷。
在1，2,5，6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷的制备方法中，所用的有机溶剂为丙酮；路 易斯酸为氯化锌;碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾 等中的一种；萃取用溶剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或环己垸等中的一种；重结晶
用溶剂为丙酮、乙酸乙酯、丙酮、石油醚或环己烷等中的一种。
将l，2,5，6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷加入有机溶剂，加入酸，中和，抽虑，蒸干 溶剂，重结晶得到1,2-位丙叉基保护的葡萄糖苷。
在1,2-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷的制备方法中，所用的有机溶剂为丙酮、乙酸 乙酯、环己垸、氯仿、二氯甲烷、甲醇或乙醇等中的一种；酸为盐酸或硫酸中的一 种；中和用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钡等 中的一种；重结晶用丙酮、乙酸乙酯、石油醚、丙酮、甲醇或环己垸等中的一种或它 们的混合溶剂。
将1，2-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷溶解于有机溶剂中，加入保护试剂，回流，然 后降温到0 5'C下与氧化剂反应，产物在溶剂中经脱保护剂得到中间体结构式2所示 化合物。
在结构2所示化合物的制备方法中，所用的有机溶剂为甲苯；所用保护试剂是双 三丁基氧化锡；所用的氧化剂是溴；所用的溶剂是水；所用的脱保护剂是阳离子交换 树脂；1,2-位丙叉基保护的葡萄糖苷/双三丁基氧化锡投料摩尔比为1: 1~1.3。
以二羰基葡萄糖合成具有通式1所示结构的l-脱氧野尻毒素衍生物，其中R为苄 基、(R，S)-l，2-二苯基-2-羟基-乙基、(S,R)-l,2-二苯基-2-羟基-乙基。
<formula>complex formula see original document page 5</formula>
制备通式1所示化合物的方法将二羰基葡萄糖溶于有机溶剂中，氩气保护，-^0 -78'C下，加入胺及还原剂和酸，发生烯胺双还原，产物经钯碳还原即得通式1所 示化合物。
在通式1所示化合物的制备方法中，所用的有机溶剂为无水甲醇；胺为苄基胺或 1,2-二苯基乙醇胺；所用还原剂为氰化硼氢化钠；所用酸为冰乙酸；二羰基葡萄糖/胺/ 酸/还原剂投料摩尔比l: 1 1.3: 1 1.3: 2 3。
制备l-脱氧野尻毒素将N-(R,S)-l,2-二苯基-2-羟基-乙基-l-脱氧野尻毒素或N-(S，R)-l，2-二苯基-2-羟基-乙基-l-脱氧野尻毒素溶于无水乙醇中，加入Pd-C， 50psi，室 温25'C反应10 15h，滤除钯碳，蒸干溶剂，用水和氯仿萃取，蒸干水相，用乙醇结 晶得无色透明晶体即为l-脱氧野尻毒素；蒸干有机相得副产物(R)-l,2-二苯基乙醇和 (S)-l，2-二苯基乙醇；还原剂Pd-C用量为N-(R,S)-l,2-二苯基-2-羟基-乙基-l-脱氧野尻毒 素或N-(S,R)-l,2-二苯基-2-羟基-乙基-l-脱氧野尻毒素的0.02 0.05倍。
通式1化合物当R为苄基时制备l-脱氧野尻毒素，方法如上。
本发明优点在于1、合成的新型1-脱氧野尻毒素衍生物可以作为进一步修饰强心 药物的重要中间体，具有开发成新的强心药物的潜在的应用价值，为我国研发自主知 识产权的一类新药奠定了良好的基础；2、该发明在温和条件下以一种简单方便的方法 高收率(约100%)地获得了二羰基葡萄糖，并在温和条件下经二羰基葡萄糖一步、立 体选择性、高收率(>80%)得到1-脱氧野尻毒素衍生物，为以廉价天然D-葡萄糖为原 料合成多羟基多手性1-脱氧野尻毒素提供了一种非常有工业价值的合成方法，并得到 了手性副产物(R)-l,2-二苯基乙醇和(S)-l,2-二苯基乙醇，它们是一对非对应异构体，可 做手性配体及手性助剂，在不对称催化合成中有潜在的应用价值。
具体实施例方式
为对本发明进行更好地说明，举实施例如下 实施例1制备1，2,5,6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷
将15gD-葡萄糖溶于300ml丙酮，加入ZnCl28g，室温电磁搅拌10h，检测反应完 后用50%NaOH中和至中性，抽滤，蒸干滤液，用环己烷结晶，得到白色双保护针状 晶体13.4g，熔点110.2。C 111.0°C，产率89.3%。(文献:1U.5 112.7。C)
'H-NMR S :5.95(lH,d ， J=3.6HZ ， 1隱H); 4.54(1H，d ， J=3.6Hz ， 2-H); 4.37 4.32(2H， m， 3-H， 4-H); 4.17(1H，dd， J=6.4Hz,8.8Hz， 5-H); 4.08(1H,dd, J-2.4Hz，
7.2Hz， 6-H); 3.98 (1H， dd， J=5.2Hz， 8.4Hz， 6-H) ; 1.50， 1.45， 1.37， 1.32 (each 3H, s, 4CH3)。
Anal.Clcd for C12H20O6:C,55.35;H,7.74 Found:C，55.37;H，7.76。 实施例2制备1,2-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷
将18gl,2,5,6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷溶于80ml甲醇中，加入80ml 0.8%硫 酸，室温下电磁搅拌24h，然后用碳酸钡中和，加热至微沸，过滤并蒸干滤液，用甲 醇-乙醚重结晶得白色针状晶体。产率98.2%，熔点160.0 161.5°C (文献值 160.(M61.0。C)
'H-NMR S :5.98(lH,d， J=3.6HZ， 1隱H); 4.55(1H，d， J=3.6Hz， 2-H); 4.37 (1H， d， J=3.2Hz, 3-H); 4.14 4.18(1H,m， 4-H); 4.10 (lH,dd， J=2.8Hz， 6.0Hz， 5-H); 3.93 (1H， dd， J=3.2Hz, 11.2Hz， 6-H) ; 3.78 (1H， dd, J=6.0Hz， 11.6Hz， 6-H); 1.50， 1.33 (each3H， s， CH3)。
Anal.Clcd for C9Hi6O6:C，49.09;H，7.32 Found:C，49.05;H，7.34。 实施例3制备结构式2所示二羰基D-葡萄糖
将5.0g 1，2-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷和30.0g双丁基氧化锡溶于200ml无水甲 苯，氩气保护，回流反应4小时。把反应体系降温至0 5。C，滴加溴至红棕色不褪去为 止，继续反应l小时，加入50ml水，用甲苯萃取双丁基氧化锡，水相碳酸氢钠中和至 中性，冷冻干燥，用乙醚溶解，滤除无机盐，冷冻结晶，得白色晶体(产率98.2%， 熔点109.5。C 110.2。C (文献值:108.0~110.0°C) ; 'H-NMR S :5.89(lH，d， J=3.6HZ， l-H); 4.40(1H，d， J=3.6Hz， 2-H); 3.94 (1H ， d， J=2.8Hz, 4-H); 3.73 (1H,d ， J=12.4Hz， 6-H); 3.57 (1H， d， J=12.4Hz， 6國H) ; 1.34， 1.22 (each 3H， s， CH3); Anal.Clcd for C9Hi406:C,49.54;H，6.47 Found:C,49.50;H,6.50)，溶于50ml水中，加入阳 离子交换树脂5g，室温反应24h，滤除阳离子交换树脂，冻干即得无色泡沫状固体 4.9g，收率约100%。
实施例4制备通式1所示R-苄基时的衍生物
将5.0g 二羰基D-葡萄糖溶于50ml无水甲醇，氩气保护，4(TC下，加入3.70ml 苄基胺，0.88g NaCNBH3和0.04ml冰醋酸，维持温度反应4h，蒸干溶剂，加入50ml 饱和食盐水，3X30乙醚萃取苄基胺，3X30氯仿萃取，有机相用无水Na2S04干燥， 滤除无机盐，然后蒸干溶剂，用乙醇重结晶，得2.91g白色晶体，产率43.2%，熔点 182.rC 182.9。C。
H-NMR(CD3OD, 400 MHz) S :1.86(1 H，t, J=10.9Hz， 1-H); 2.12(1H，br m， 5-H); 2.84 (1H， dd， J=3.61Hz， 11.2Hz， l國H); 3.12(lH，t， J=9.1Hz， 3-H); 3.24 (1H， d， J=13.1Hz， CH2Ph) ; 3.38(2H,brm， 2-H, 4-H); 3.93 (1H， dd， J=3.0Hz， 11.9Hz， 6-H); 7.30(5H，br m， Ar國H): 13C-画R(DMS0-) S : Ar:158.9， 139.6， 130.4， 129.3， 128.2; C-3: 80.6; C-4: 72.3; C-2: 70.7; C-5: 68.9; C-6: 60.1; C-7: 58.1; C-l: 57.5. HRMS calcd for C13H19N04 +H 254.1392， found 254.1391; C13Hi9N04 +Na 276.1212， found 276.1209.
实施例5制备通式1所示R-(R,S)-l，2-二苯基-2-羟基-乙基或(S，R)-l,2-二苯基-2-羟基-乙
基时的衍生物
将l.Og 二羰基D-葡萄糖溶于50ml无水甲醇，氩气保护，-20卩下，加入4.3g (R ， S) — (±) —l， 2-二苯基氨基乙醇，5.3gNaCNBH3， 2 ml冰醋酸，维持温度 反应5h，蒸干溶剂，加入50ml饱和食盐水(PH 6) ，3X30氯仿萃取，柱层析分 离，得两种物质，分别用乙醇结晶，得557mg无色晶体N-(R,S)-l,2-二苯基-2-羟基-乙 基-l-脱氧野尻毒素，收率39.2%，熔点192.5°C 193.7°C。 1H-NMR(D20， 400 MHz) S:1.94(1H， t， J=9.2Hz， 1-H); 2.78(1H， t， J=9.0Hz， 2-H); 2.87(1H， t， J=9.2Hz， 4-H); 3.10(1H， br m， 5-H); 3.21 (1H， dd' J=5.2Hz， 10.8Hz， 1-H); 3.50 (2H， m， H-3， 6-H) ; 3.95 (1H， dd， J=2.0Hz， 12.4Hz， 6-H); 4.16 (1H， d， J=10.0Hz， 7-H); 5.30 (1H， d， J=9.6Hz， 8-H); 7.33(10H， br m， Ar-H); HRMS calcd for C20H25NO5 +H 360.1811, found 360.1813或得590mg无色晶体N-(S，R)-l,2-二苯基-2-羟基-乙基-l-脱氧 野尻毒素，收率41.6% ,熔点214,1 °C 214.9 °C 。 1H-NMR(D20 ， 400 MHz) S :2.71(1H, br， 1-H); 2.97(2H， br, 2-H， 4-H): 3.14(1H， br， 1-H); 3.34 (1H， dd， J=3.8Hz， 11.8Hz， 5-H); 3.48 (1H， t， J=6.6Hz， 6-H) ; 3.66 (1H, br， 3-H); 4.51 (1H， d， J=7.2Hz， 7-H); 5.43 (1H， d， J=8.0Hz， 8-H); 7.34(1 OH， br m， Ar-H); HRMS calcd for C20H25NO5 +H 360.1811， found 360.1812. 实施例6制备l-脱氧野尻毒素
将1.0g N-(R,S)-l,2-二苯基-2-羟基-乙基-l-脱氧野尻毒素或N-(S,R)-l，2-二苯基-2-羟 基-乙基-l-脱氧野尻毒素溶于无水乙醇中，加入0.3gl0XPd-C， 50psi,室温(25°C)反 应10 15h，滤除钯碳，蒸干溶剂，用水和氯仿萃取，蒸干水相，用乙醇结晶得无色透 明晶体441mg即l-脱氧野尻毒素，熔点194.3。C 195.7。C(文献值196。C)，收率>95 %，蒸干有机相分别得到副产物(R)-l,2-二苯基乙醇[a]D23=-42.3(C=1.86,CH3CH2OH)和(S)-l,2-二苯基乙醇[a]D20=+16.5(C=1.22,CH3CH2OH)。
'H-画R(D20， 400 MHz)S:2.34(lH，t， J=11.6HZ， l-H); 2.44(2H，m， 5邻；2.99 (1H， dd， J=5.1Hz， 12.3Hz， l-H); 3.09 (lH,t， J=9.5Hz, 2-H); 3.17 (lH,t， J=9.1Hz， 4國H); 3.35 (1H, m， 3-H) ; 3.48 (1H, dd， J=6.1Hz， 11.7Hz， 6-H); 3.66 (1H， dd, J=2.8Hz， 11.7Hz， 6-H)。
权利要求
1、1-脱氧野尻毒素衍生物，其特征在于，具有通式1结构，其中R为苄基、(R，S)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基或(S，R)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基，
2、 依照权利要求l中通式l所示化合物的制备方法，其特征在于，通过如下步骤制备a) 将D-葡萄糖溶于有机溶剂中，加入路易斯酸，室温搅拌，反应完用碱中和，萃取，重结 晶，得到1,2， 5，6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷；b) 将1,2， 5,6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷加入有机溶剂，加入酸中和，抽虑，蒸干 溶剂，重结晶得到1,2-位丙叉基保护的葡萄糖苷。c) 将1,2-位丙叉基保护的葡萄糖苷溶解于有机溶剂中，加入保护试剂，回流，然后降 温到0 5'C下与氧化剂反应，产物在溶剂中经脱保护剂得到中间体二羰基葡萄糖；d) 将中间体二羰基葡萄糖溶于有机溶剂中，氩气保护，-20 -78°(:下，加入胺及还原 剂和酸，发生烯胺双还原，产物经还原即得通式l所示化合物。
3、 依照权利要求2所述制备通式1所示化合物的方法，其特征在于，a)步骤中所用的有机 溶剂为丙酮；路易斯酸为氯化锌；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾 或碳酸氢钾等中的一种；萃取用溶剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或环己烷中的一种；重 结晶用溶剂为丙酮、乙酸乙酯、丙酮、石油醚或环己烷中的一种。
4、 依照权利要求2所述制备通式1所示化合物的方法，其特征在于，b)步骤中所用的有 机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、环己垸、氯仿、二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种；酸为盐酸或 硫酸中的一种；中和用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳 酸钡中的一种；重结晶用丙酮、乙酸乙酯、石油醚、丙酮、甲醇或环己垸中的一种或它们 的混合溶剂。
5、 依照权利要求2所述制备通式l所示化合物的方法，其特征在于，c)步骤中合成中间体 二羰基葡萄糖所用的有机溶剂为甲苯；所用保护试剂是双三丁基氧化锡；所用的氧化剂是 溴；所用的溶剂是水；所用的脱保护剂是阳离子交换树脂；1,2-位丙叉基保护的葡萄糖苷/ 双三丁基氧化锡投料摩尔比为1: 1~1.3。
6、 依照权利要求2所述制备通式1所示化合物的方法，其特征在于，d)步骤中所用的有 机溶剂为无水甲醇；胺为苄基胺或1,2-二苯基乙醇胺；所用还原剂为氰化硼氢化钠；所用 酸为冰乙酸；所用还原剂为钯碳；二羰基葡萄糖/胺/酸/还原剂投料摩尔比1: 1 1.3: l 1.3: 2 3。
7、 依照权利要求1所述通式1化合物在制备1-脱氧野尻毒素中的应用，其特征在于，通过如下方法合成将通式1化合物溶于无水乙醇中，加入Pd-C， 50psi，室温25。C反应10 15h，滤除 钯碳，蒸干溶剂，用水和氯仿萃取，蒸干水相，用乙醇结晶得无色透明晶体即为1-脱氧野 尻毒素；还原剂Pd-C用量为通式1化合物用量的0.02 0.05倍。
8、 依照权利要求1所述通式1化合物在制备(R)-l,2-二苯基乙醇和(S)-l,2-二苯基乙醇中的 应用，其特征在于，通过如下方法合成将N-(R,S)-l，2-二苯基-2-羟基-乙基-l-脱氧野尻毒素或N-(S,R)-l,2-二苯基-2-羟基-乙 基-l-脱氧野尻毒素溶于无水乙醇中，加入Pd-C， 50psi，室温25。C反应10 15h，滤除钯 碳，蒸干溶剂，用水和氯仿萃取，蒸干水相，用乙醇结晶得无色透明晶体即为1-脱氧野尻 毒素；蒸干有机相得(R)-l，2-二苯基乙醇和(S)-l,2-二苯基乙醇；还原剂Pd-C用量为N-(R，S)-l,2-二苯基-2-羟基-乙基-l-脱氧野尻毒素或N-(S,R)-l，2-二苯基-2-羟基-乙基小脱氧野 尻毒素的0.02 0.05倍。
全文摘要
本发明公开了一类1-脱氧野尻毒素衍生物，同时提供了这类化合物的制备方法，即以天然廉价D-葡萄糖为原料合成二羰基-D-葡萄糖，然后与胺发生烯胺双还原反应，高收率、立体选择性得到1-脱氧野尻毒素衍生物，该衍生物作为有机合成或药物合成的中间体和手性助剂，可用于有机物或药物的手性合成。本发明还公开了1-脱氧野尻毒素的全合成，具有立体控制、操作简便、条件温和、高收率等优点，可工业化生产。
文档编号C07D211/00GK101195602SQ20071030006
公开日2008年6月11日 申请日期2007年12月25日 优先权日2007年12月25日
发明者刘宏民, 张红雨, 赵玉芬 申请人:郑州大学