制备5-HT_2C受体激动剂的方法

专利名称：制备5-HT_2C受体激动剂的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备(R)-S-氯-I-甲基-2，3，4，5-四氢_1Η_3_苯并氮杂草(Iorcaserin)的方法和中间体，所述(R) _8_氯-I-甲基-2, 3,4, 5-四氢-1Η-3-苯并氮杂草(lorcaserin)为5-羟色胺(5-HT)受体调节剂，用于治疗例如中枢神经系统障碍如肥胖症。
背景技术：
5-羟色胺(5-HT)神经传递在健康和精神障碍的生理过程中都发挥重要作用。例如，在摄食行为的调节中牵涉5-HT。5-HT被认为是通过以下方式发挥作用诱导饱胀或饱足感，从而尽早停止进食并消耗较少卡路里。已经证明，5-HT对5-HT2。受体的刺激作用在控制进食和在d-芬氟拉明的抗-肥胖症作用中发挥重要作用。由于5-HT2。受体在脑中(特别是在边缘结构(limbic structure)、维体外通路(extrapyramidal pathway)、丘脑和下丘脑即PVN和DMH中，并且主要是在脉络丛中)高密度表达和在外周组织中低密度表达或不存在，因此选择性5-HT2。受体激动剂可为更有效且安全的抗-肥胖症药物。此外，5-HT2。敲除的小鼠超重，并伴有认知受损和癫痫发作敏感性。因此，5-HT2。被认为是广泛接受的用于治疗肥胖症、精神障碍和其他障碍的受体祀标。参见,例如Halford et al. , SerotonergicDrugs Effects on Appetite Expression and Use for the Treatment of Obesity,Drugs2007 ；67 (I) :27_55 ；Naughton et al. , A Review Of The Role Of Serotonin ReceptorsIn Psychiatrics. HumanPsychopharmacology(2000),15(6),397-415。(R) -8-氯-I-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂草盐酸盐(Iorcaserin盐酸盐)为5-HT2C受体激动剂并表现出降低动物模型和人肥胖的效力。 得到(R) _8_氣-I-甲基-2, 3,4, 5_四氧-1H-3-苯并氣杂卓、其相关盐、对映异构体、结晶形式和中间体的各种合成路线在WO 2003/086306、W02005/019179、WO2006/069363,WO 2007/120517,WO 2008/070111 和 WO 2009/111004 中报道，将每篇文献全文并入本申请作为参考。Iorcaserin与其他药物(包括但不限于芬特明(phentermine))的组合和所述组合在治疗中的用途在WO 2006/071740中披露，将WO 2006/071740全文并入本申请作为参考。2009 年 12 月，Arena Pharmaceuticals, Inc.向 FDA 提交了一份针对 Iorcaserin的新药申请(或NDA)。所述NDA的提交基于来自Iorcaserin临床开发项目的大量数据包，所述Iorcaserin临床开发项目包括18个临床试验，共计8，576名患者。关键的3期临床试验项目对被治疗长达两年的近7，200名患者进行评价，并且证明，Iorcaserin始终能产生显著的体重减轻，具有极好的耐受性。约三分之二的患者实现至少5%的体重减轻，并且超过三分之一的患者实现至少10%的体重减轻。平均而言，患者减掉17至18磅或减掉了他们体重的约8%。与安慰剂相比,次级终点包括机体组成(body composition)、脂质、心血管风险因素和血糖参数(glycemic parameter)得到增强。此外,心率和血压降低。Iorcaserin未增加心瓣病(cardiac valvulopathy)的风险。Iorcaserin提高生命质量,并且无抑郁或自杀想法的预兆。超过安慰剂5%的唯一不良事件为轻度或中毒短暂头痛。基于常规的BMI 25，首次三期试验中的患者减掉他们过重体重的约三分之一。对于第二次三期试验中的上四分位数(top quartiIe)患者,其减掉的平均体重为35磅或体重的16%。鉴于不断需要用于治疗与5_HT2C受体相关的化合物，出现了(R)-S-氯-I-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂草，其为重要的新化合物。因此，需要得到用于制备(R)-8-氯-I-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂草的中间体的新且更有效的途径。本申请描述的方法和化合物满足这些和其他需要。

发明内容
本发明的方法和中间体用于制备2-氯-N_(4-氯苯乙基)丙-I-胺及其盐(化合物 VI)
权利要求
1.制备化合物的方法，所述化合物选自2_氯-N_(4-氯苯乙基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐，所述化合物具有以下结构
2.权利要求I的方法，其中所述第一氯化剂包括亚硫酰氯。
3.权利要求I或2的方法，其中2-(4-氯苯基)こ醇或其盐与所述第一氯化剂的所述反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的。
4.权利要求I至3中任ー项的方法，其中2-(4-氯苯基)こ醇或其盐与所述第一氯化剂的所述反应是在约50°C至约75°C的温度进行的。
5.权利要求I至4中任ー项的方法，其中所述第一氯化剂与所述2-(4-氯苯基)こ醇或其盐的摩尔比为约I. 2 : I至约1:1。
6.权利要求I至5中任ー项的方法，其中2-(4-氯苯基)こ醇或其盐与所述第一氯化剂的所述反应是在第一催化剂存在下进行的，其中所述第一催化剂包括N，N-ニ甲基甲酰胺。
7.权利要求6的方法，其中所述2-(4-氯苯基)こ醇或其盐与所述第一催化剂的摩尔比为约25 I至约5 I。
8.权利要求6的方法，其中所述2-(4-氯苯基)こ醇或其盐与所述第一催化剂的摩尔比为约20 I。
9.权利要求I至8中任ー项的方法，其中I-氯-4-(2-氯こ基)苯与I-氨基丙-2-醇或其盐的所述反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的。
10.权利要求I至8中任ー项的方法，其中I-氯-4-(2-氯こ基)苯与I-氨基丙-2-醇或其盐的所述反应是在甲苯存在下进行的。
11.权利要求9或10的方法，其中I-氯-4-(2-氯こ基)苯与I-氨基丙-2-醇或其盐的所述反应是在约75°C至约100°C的温度进行的。
12.权利要求9至11中任ー项的方法，其中所述I-氨基丙-2-醇或其盐与所述1_氯_4_(2-氯こ基)苯的摩尔比为约5 : I。
13.权利要求I至12中任ー项的方法，其中所述第二氯化剂包括亚硫酰氯。
14.权利要求13的方法，其中所述1-(4-氯苯こ基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应包括通过以下方式形成反应混合物，所述方式为将所述1-(4-氯苯こ基氨基)丙-2_醇加至所述第二氯化剂中。
15.权利要求13的方法，其中所述1-(4-氯苯こ基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应包括通过以下方式形成反应混合物，所述方式为将所述第二氯化剂加至所述1-(4-氯苯こ基氨基)丙-2-醇中。
16.权利要求15的方法，其中所述加入花费约I小时或更短。
17.权利要求15的方法，其中进行所述加入的速度是使在所述加入过程中所述反应混合物基本无固体析出物。
18.权利要求I至17中任ー项的方法，其中1-(4-氯苯こ基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的。
19.权利要求I至17中任ー项的方法，其中1-(4-氯苯こ基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在第一卤代溶剂存在下进行的，其中所述第一卤代溶剂包括氯苯。
20.权利要求I至17中任ー项的方法，其中1-(4-氯苯こ基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在第二非质子性溶剂存在下进行的，其中所述第二非质子性溶剂包括甲苯。
21.权利要求I至20中任ー项的方法，其中1-(4-氯苯こ基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在约50°C至约75°C的温度进行的。
22.权利要求I至21中任ー项的方法，其中所述第二氯化剂与所述1-(4-氯苯こ基氨基)丙-2_醇或其盐的摩尔比为约2 : I至约I : I。
23.权利要求I至22中任ー项的方法，其中1-(4-氯苯こ基氨基)丙-2-醇或其盐与第二氯化剂的所述反应是在基本不存在酰胺催化剂的情况下进行的。
24.制备化合物的方法，所述化合物选自2-氯-N-(4-氯苯こ基)丙-1-胺(化合物VI)和其盐
25.制备化合物的方法，所述化合物选自2_氯-N_(4-氯苯乙基)丙-I-胺(化合物VI)和其盐
26.制备化合物的方法，所述化合物选自2_氯-N_(4-氯苯乙基)丙-I-胺(化合物VI)和其盐
27.权利要求25或26的方法，其中I-(4-氯苯乙基氨基)丙_2_醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的。
28.权利要求25或26的方法，其中I-(4-氯苯乙基氨基)丙_2_醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在第一卤代溶剂存在下进行的，其中所述第一卤代溶剂包括氯苯。
29.权利要求25或26的方法，其中1-(4_氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在第二非质子性溶剂存在下进行的，其中所述第二非质子性溶剂包括甲苯。
30.权利要求24至29中任一项的方法，其中所述第二氯化剂包括亚硫酰氯。
31.权利要求24至30中任一项的方法，其中I-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐与所述第二氯化剂的所述反应是在约50°C至约75°C的温度进行的。
32.权利要求24至31中任一项的方法，其中所述第二氯化剂与所述1-4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇或其盐的摩尔比为约2 : I至约I : I。
33.权利要求24至32中任一项的方法，其中I-(4-氯苯乙基氨基)丙_2_醇或其盐与第二氯化剂的所述反应是在基本不存在酰胺催化剂的条件下进行的。
34.制备I-(4-氯苯乙基氨基)丙-2-醇(化合物V)或其盐的方法
35.权利要求34的方法，其中I-氯-4-(2-氯乙基)苯与I-氨基丙-2-醇或其盐的所述反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的。
36.权利要求34的方法，其中I-氯-4-(2-氯乙基)苯与I-氨基丙-2-醇或其盐的所述反应是在甲苯存在下进行的。
37.权利要求34至36中任一项的方法，其中I-氯-4-(2-氯乙基)苯与I-氨基丙-2-醇或其盐的所述反应是在约75°C至约100°C的温度进行的。
38.权利要求34至37中任一项的方法，其中所述I-氨基丙-2-醇或其盐与所述I-氯-4-(2-氯乙基)苯的摩尔比为约5 : I。
39.制备I-氯_4_(2-氯乙基)苯(化合物III)的方法
40.权利要求39的方法，其中所述第一氯化剂包括亚硫酰氯。
41.权利要求39或40的方法，其中2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与所述第一氯化剂的所述反应是在基本不存在溶剂的情况下进行的。
42.权利要求39或40的方法，其中2-(4-氯苯基)乙醇或其盐与所述第一氯化剂的所述反应是在第一非质子性溶剂存在下进行的，其中所述第一非质子性溶剂包括甲苯。
43.权利要求39至42中任一项的方法，其中2-(4_氯苯基)乙醇或其盐与所述第一氯化剂的所述反应是在约50°C至约75°C的温度进行的。
44.权利要求39至43中任一项的方法，其中所述第一氯化剂与所述2-(4_氯苯基)乙醇或其盐的摩尔比为约I. 2 I至约I : I。
45.权利要求39至44中任一项的方法，其中2-(4_氯苯基)乙醇或其盐与所述第一氯化剂的所述反应是在第一催化剂存在下进行的，其中所述第一催化剂包括N，N-二甲基甲酰胺。
46.权利要求39至43中任一项的方法，其中所述2-(4_氯苯基)乙醇或其盐与所述第一催化剂的摩尔比为约20 I。
47.化合物，其选自2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-I-胺(化合物VI)和其盐，其中浓度为40mg/mL的所述化合物的甲醇溶液在约300nm至约350nm具有约O. 100AU或更低的最大UV吸收，其中所述化合物为单结晶的。
48.通过权利要求I至33中任一项的方法制备的化合物，其选自2_氯-N-(4-氯苯乙基)丙-I-胺(化合物VI)和其盐，其中浓度为40mg/mL的所述化合物的甲醇溶液在约300nm至约350nm具有约O. 100AU或更低的最大UV吸收，并且其中所述方法不包括对选自下面的所述化合物进行重结晶2_氯-N-(4-氯苯乙基)丙-I-胺(化合物VI)和其盐。
49.权利要求48或49的化合物，其中所述最大UV吸收为约O.050AU或更小。
全文摘要
本发明涉及用于制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(lorcaserin)的方法和中间体，所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(lorcaserin)为用于治疗例如中枢神经系统障碍如肥胖症的5-羟色胺(5-HT2C)受体调节剂。
文档编号C07C211/29GK102648170SQ201080036466
公开日2012年8月22日 申请日期2010年6月17日 优先权日2009年6月18日
发明者J.A.德马泰, M.A.哈德, M.卡洛斯, M.马希亚斯, R.O.卡斯特罗, S.M.肖, T.常, 卢晓雄 申请人:艾尼纳制药公司