专利名称：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及药物中间体的合成，更具体涉及3-环丙基甲氧基-4- ニ氟甲氧基苯甲酸的制备。
背景技术：
磷酸ニ酯酶4(PDE4)是參与免疫、炎性和呼吸道平滑肌细胞中cAMP代谢的主要酶。由于cAMP可导致支气管平滑肌松弛和肺部炎症反应，因此抑制TOE4可減少炎症介质的释放，进而抑制如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。TOE4存在两种形式的同エ酶，即H-PDE4和L-PDE4，对前者的抑制会导致胃肠不良反应，而对后者的抑制则可产生预期的治疗作用。近来，对TOE4的抑制已被确认为治疗呼吸道疾病的一个新靶点，PDE4选择性抑制剂在临床前研究中表现出扩张支气管、消炎双重作用。罗氟司特(Roflumilast)，化学名为3_ (环丙基甲氧基)-N-(3，5_ ニ氯吡啶-4-基)-4- ( ニ氟甲氧基)苯甲酰胺，商品名为Daxas ，其结构式如下
权利要求
1.式I所示3-环丙基甲氧基-4-ニ氟甲氧基苯甲酸的制备方法
2.如权利要求I所述的制备方法，其中所述非质子极性溶剂选自丙酮、N，N-ニ甲基甲酰胺、ニ甲基亚砜、环丁砜、こ睛、甲基吡啶、1，4_ ニ氧六环、六甲基磷酰胺和ニ甲基こ酰胺中的ー种或几种。
3.如权利要求I所述的制备方法，其中所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的ー种或几种。
4.如权利要求I所述的制备方法，其中所述步骤(I)和步骤(2)中所述碱的用量分别为式II和式III化合物摩尔量的I. 0-5. O倍。
5.如权利要求I所述的制备方法，其中所述式IV所示一氯ニ氟こ酸或其珩生物选自ー氯ニ氟こ酸钠和ー氯ニ氟こ酸こ酷。
6.如权利要求I所述的制备方法，其中所述氧化剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、过氧化氢、次氯酸钠和亚氯酸钠。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中所述氧化剂选自亚氯酸钠和过氧化氢。
8.如权利要求I所述的制备方法，其中所述加热条件为50°C—150°C。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中所述加热条件为70°C—110°C。
全文摘要
本发明提供一种3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(式I化合物)的制备方法。将3-卤代-4-羟基苯甲醛(式II化合物)与环丙甲醇在碱的存在下反应生成式III化合物；然后将式III化合物在碱的存在下与一氯二氟乙酸或其洐生物(式IV化合物)反应，生成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；将该化合物进一步氧化，生成所需制备的式I化合物。本发明反应选择性好，反应收率高，使用的试剂低成本，反应条件温和，操作安全，可控；整个反应过程中没有加入高毒性试剂和溶剂，符合环保要求，非常适于工业化的生产应用。
文档编号C07C51/285GK102690194SQ201110071808
公开日2012年9月26日 申请日期2011年3月24日 优先权日2011年3月24日
发明者熊龙启 申请人:上海通远生物科技有限公司