专利名称：一种降血脂药物及其关键中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种合成条件优化的依泽替米贝(式I)的制备方法，以及关键中间体的精制纯化方法。同时本发明还涉及提高关键中间体不对称还原构型的选择性，以及ー种常压催化加氢脱苄基保护基的方法。
权利要求
1.一种制备化合物8的方法，其主要特征在于利用化合物7和7’(内酰胺开环产生的杂质)的碱性存在差异，采用逐次分批酸化将化合物7准确酸化成8游离出来，而杂质V仍以单钠盐或双钠盐形式残留在水中。
2.如权利要求I所述的化合物8的制备方法，其特征在于选用的酸为无机酸盐酸、硫酸或磷酸中的一种或几种的混合物。
3.如权利要求I所述的化合物8的制备方法，其特征在于选用的酸为有机酸对甲基苯磺酸、乙酸或丙酸中的一种或几种的混合物。
4.一种制备化合物9的方法，其特征在于高纯度的化合物8溶解于二氯甲烷中，在催化量的DMF作用下与氯化亚砜或草酰氯反应得到酰氯化合物，再与格氏试剂溴化对氟苯基镁在氯化锌和四(三苯基膦)钯存在下在惰性溶剂中偶联得到芳香酮化合物9。惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯及其混合物。
5.如权利要求4所述的化合物9的制备方法，其特征在于惰性溶剂为二氯甲烷。
6.如权利要求4所述的化合物9的制备方法，其特征在于惰性溶剂为四氢呋喃。
7.如权利要求4所述的化合物9的制备方法，其特征在于将粗品油状物通过晶种诱导在低级醇甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物中进行精制。
8.如权利要求4所述的化合物9的制备方法，其特征在于将粗品油状物通过晶种诱导在甲醇中精制。
9.一种制备化合物10的方法，其主要特征在于化合物9与还原剂硼烷二甲硫醚在催化量的三氟乙酸酐存在下于惰性溶剂中对化合物9中羰基进行不对称还原，高选择性地得到高纯度化合物10。
10.如权利要求9所述的化合物10的制备方法，其主要特征选用的惰性反应溶剂为四氢呋喃、二氯乙烷，氯仿，二氯甲烷、甲苯或二甲苯中一种或几种混合物。
11.如权利要求9所述的化合物10的制备方法，其主要特征选用的惰性反应溶剂为二氯甲烷。
12.如权利要求9所述的化合物10的制备方法，其主要特征选用的惰性反应溶剂为四氢呋喃。
13.如权利要求9所述的化合物10的制备方法，其特征在于将反应后得到的粗品油状物用溶剂精制得到高纯度晶体，精制溶剂选用乙酸乙酯、四氢呋喃/正己烷混合溶剂、乙酸乙酯/正己烷混合溶剂或乙醇/正己烷混合溶剂。
14.一种制备依泽替米贝的方法，其主要特征在于化合物10在适宜溶剂中使用氢氧化钯/碳常压下氢化还原脱苄基保护基。
15.如权利要求14所述的方法制备依泽替米贝，氢氧化钯/碳的用量相对于化合物10为 10-20% O
16.如权利要求14所述的方法制备依泽替米贝，其特征在于加入适量乙酸催化。
17.如权利要求14所述的方法制备依泽替米贝，其特征在于反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或氯仿。
18.如权利要求14所述的方法制备依泽替米贝，其特征在于反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
19.如权利要求14所述的方法制备依泽替米贝，其特征在于反应温度为10-30°C。
20.如权利要求14所述的方法制备依泽替米贝，其特征在于所得粗品选用甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或几种与水的混合物进行重结晶。
21.如权利要求20所述的方法制备依泽替米贝，所得粗品选用异丙醇、甲醇中的一种或几种与水的混合物进行重结晶。
全文摘要
本发明涉及适用于工业化生产的一种降血脂药物及其关键中间体的制备方法。本发明涉及一种降血脂药物的制备方法，以及关键中间体的精制纯化方法。同时本发明还涉及提高关键中间体不对称还原构型的选择性，以及一种常压催化加氢脱苄基保护基的方法。
文档编号C07D205/08GK102675177SQ20111017657
公开日2012年9月19日 申请日期2011年6月28日 优先权日2011年6月28日
发明者孙光祥, 殷学治, 王兵 申请人:常州制药厂有限公司