专利名称：一种制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及D，L- α -生育酚乙酸酯的制备方法。
背景技术：
维生素E是生育酚类化合物的总称。其中D，L- α -生育酚是α _生育酚的外消旋混合物，在维生素E的多种同系物中，其生物活性最大，广泛应用在医药、保健品、食品、化妆品等领域。由于D，L- α -生育酚容易被氧化，为了防止氧化而便于储存与应用，一般将其酯化，转化成D，L- α -生育酚乙酸酯。现有人工合成的D，L- α -生育酚乙酸酯，均是以三甲基氢醌(C9H12O2)和异植物醇(C2tlH4tlO)为原料，在缩合剂的催化作用下，通过缩合反应制备而成。现有缩合催化剂(催化体系)已经有很多，例如，美国专利号为Μ11969、名称为《合成消方宠生育 )白勺方法〉〉(((Process for the preparation of synthetic dl-tocopherols)))白勺技术方案用氯化锌和盐酸(ZnCl2/HCl)来作为缩合催化剂，并将它们溶解于溶剂苯(C6H6)中来进行催化；公开号为EP0012824A1、名称为《制备α —生育酚的方法和该方法所用的新中间体》(((Process for the manufacture of alpha-tocopherol and novel intermediate in this process》)的技术方案用三氟乙酸(CF3C00HC2HF3A)作为缩合催化剂；公开号为 CN1237163A、名称为《d，1_ α -生育酚的制备方法》的技术方案用双_(三氟甲基磺酰基)胺 [HN(SO2CF3)2]来作为缩合催化剂，并将它们溶解于溶剂甲苯(C7H8)中来进行催化。然而，这些方法却存在不同缺陷，例如氯化锌/盐酸催化体系对反应设备有较强的腐蚀性，在所产生的废水中又含较多的锌离子和氯离子，其废水处理费用就较高。三氟乙酸、双-(三氟甲基磺酰基)胺催化剂价格昂贵，且产品纯度不高，难于工业化应用。
发明内容
本发明的目的是，提供一种对反应设备的腐蚀较轻、避免产生含锌离子和氯离子的废水，且能降低废水处理成本，且其催化剂成本也相对较低，并能提高产品纯度的制备 D, L-α-生育酚乙酸酯的方法。为实现所述目的，提供这样一种制备D，L- α -生育酚乙酸酯的方法，与现有技术相同的方面是，它是以三甲基氢醌和异植物醇为原料，以进行缩合反应的方法，其改进之处是，所述缩合反应的催化剂为浓硫酸和五氧化二磷，本方法的步骤如下
(1)在o°c状态下，将浓硫酸缓慢加入乙酸乙酯中，并让它们充分混合；其中，乙酸乙酯纯度为99.5% ；以待加的三甲基氢醌为参照，浓硫酸与三甲基氢醌的质量比为1.5 2.0， 乙酸乙酯三甲基氢醌=IOmL Ig ；
(2)在步骤(1)所得溶液中，加入五氧化二磷，并让充分混合；其中，以待加的三甲基氢醌为参照，三甲基氢醌五氧化二磷=Ig 0. 30 0. 35g ；
(3)将三甲基氢醌溶解于步骤(2)所得溶液中，并充分混合；
(4)将异植物醇逐渐滴加进步骤(3)所得溶液中；其中，异植物醇与三甲基氢醌质量比为2. 0 2. 5，滴加过程的时间为2h ；(5)在步骤(4)之后，从0°C开始，升高温度到40 70°C，并在保温状态下让三甲基氢醌和异植物醇进行缩合反应，反应时间为池；
(6)在步骤(5)反应结束后，首先降温到常温状态，然后对缩合产物减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，接着进行分离、提纯，以得含游离生育酚粗品的溶液；
(7)将所得含游离生育酚粗品的溶液从常温状态升温至90°C，并向该溶液中依次加入无水乙酸钠、硼氢化钠和乙酸酐；接着将温度升高至130°C，并在保温状态下搅拌，反应时间3h，以得含D，L-α -生育酚乙酸酯的混合液；其中，三种组份的加入量，以步骤(3)加入的三甲基氢醌基准，每Ig三甲基氢醌需加入无水乙酸钠0. 010g，硼氢化钠0. 15g，乙酸酐 2. 5g ；
从上述步骤(1)到步骤(7)，均在氮气保护状态下进行；
(8)将步骤(7)最后所得的混合液，进行分离、提纯，得到D，L-α-生育酚乙酸酯。从方案中可以看出，本发明是将浓硫酸和五氧化二磷来作为合成D，L-α -生育酚的缩合催化剂的，且其溶剂也只是用的乙酸乙酯，因此，与采用氯化锌/盐酸为催化剂的现有技术相比较，因本发明催化剂中不含氯离子，而大大地降低了对反应设备的腐蚀程度；因本发明催化剂中不含氯离子、锌离子，而极大地降低了对其废水的处理费用。与催化剂为双-(三氟甲基磺酰基)胺的现有技术相比较，不但本发明中催化剂的成本较低，其用量也较少，而且产品的纯度也较高，故，尤其适宜工业化大生产。验证表明，本发明方法所制备 D, L-α-生育酚乙酸酯的产率也较高。下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1——本发明流程图。
具体实施例方式一种制备D，L-α-生育酚乙酸酯的方法，它是以三甲基氢醌和异植物醇为原料， 以进行缩合反应的方法，在本发明中(参考图1)，所述缩合反应的催化剂为浓硫酸^2SO4) 和五氧化二磷(P2O5),本方法的步骤如下
(1)在o°c状态下，将浓硫酸缓慢加入乙酸乙酯(CH3COOCH2CH3)中，并让它们充分混合； 其中，乙酸乙酯纯度为99. 5% ；以待加的三甲基氢醌为参照，浓硫酸与三甲基氢醌的质量比为1. 5 2. 0，乙酸乙酯三甲基氢醌=IOmL Ig ；
本领域技术人员清楚，浓硫酸的浓度为18.4mol/L (或质量浓度98%)。在本步骤(1) 中，将浓硫酸先与溶剂乙酸乙酯充分混合，且是在0°C及搅拌下缓慢加入浓硫酸的，这样能够减少浓硫酸引起的局部碳化的现象，从而保证产品的色度。故，所述“缓慢”的速率或加完浓硫酸的时间，应当以满足实际产品的色度要求为准。(2)在步骤(1)所得溶液中，加入五氧化二磷，并让充分混合；其中，以待加的三甲基氢醌为参照，三甲基氢醌五氧化二磷=Ig 0. 30 0. 35g ；
(3)将三甲基氢醌溶解于步骤(2)所得溶液中，并充分混合；
(4)将异植物醇逐渐滴加进步骤(3)所得溶液中；其中，异植物醇与三甲基氢醌质量比为2. 0 2. 5，滴加过程的时间为2h ；(5)在步骤(4)之后，从0°C开始，升高温度到40 70°C，并在保温状态下让三甲基氢醌和异植物醇进行缩合反应，反应时间为池(本领域技术人员清楚，在升温过程中，应当保证反应正常进行、并取得最佳效果。例如，要避免升温过快而导致的副产物生成和/或局部温度升高而引起产品碳化严重等——下同。本步骤的升温速度在10°C /min左右为宜)；
(6)在步骤(5)反应结束后，首先降温到常温状态，然后对缩合产物减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，接着进行分离、提纯，以得含游离生育酚粗品的溶液；
(7)将所得含游离生育酚粗品的溶液从常温状态升温至90°C(升温速度在10°C / mi η左右)，并向该溶液中依次加入无水乙酸钠(CH3COONa )、硼氢化钠(NaBH4)和乙酸酐 [(CH3CO)2O];接着将温度升高至130°C (升温速度在5°C /min左右)，并在保温状态下搅拌， 反应时间3h，以得含D，L-α-生育酚乙酸酯的混合液；其中，三种组份的加入量，以步骤(3) 加入的三甲基氢醌基准，每Ig三甲基氢醌需加入无水乙酸钠0. 010g，硼氢化钠0. 15g，乙酸酐 2. 5g ；
从上述步骤(1)到步骤(7)，均在氮气保护状态下进行；
(8)将步骤(7)最后所得的混合液，进行分离、提纯，得到D，L-α-生育酚乙酸酯。上述步骤(6)和步骤(8)所说的“分离、提纯”过程，完全可以采用本领域技术人员熟知的方法。本具体实施方式
说的“分离、提纯”过程如下。步骤(6)所述的分离、提纯按照如下步骤进行
(6-1)在回收过乙酸乙酯后的溶液中加入石油醚(也可以是洗涤反应容器后的石油醚)，其中，石油醚的沸程为60 90°C，以待加的三甲基氢醌为参照，石油醚三甲基氢醌 =IOmL Ig;将它们充分混合后静置、分层；然后将其下层作为弃除的待处理废液；
(6-2)在上层的石油醚相中加入容积百分数为75%的甲醇洗涤，然后静置、分层，并将下层甲醇洗涤液收集起来以待回收甲醇(通常通过减压蒸馏方式来回收甲醇)；
(6-3)在所得的上层石油醚相加入石灰水洗涤，直至洗出液pH=7后静置、分层；下层洗涤液作为废水待处理；
(6-4)将所得的上层石油醚相进行减压蒸馏，在回收石油醚的同时，得含游离生育酚粗品的溶液。步骤(8)所述的分离、提纯按照如下步骤进行
(8-1)将步骤(7)所得含D，L-α -生育酚乙酸酯的混合液进行减压蒸馏，以回收乙酸
酐；
(8-2)在回收了乙酸酐后的含D，L-α -生育酚乙酸酯的混合液加入石油醚(也可以是洗涤反应容器后的石油醚)，其中，石油醚的沸程为60 90°C，以待加的三甲基氢醌为参照，石油醚三甲基氢醌=IOmL Ig;将它们充分混合后静置、分层，然后将其下层作为弃除的待处理废液；
(8-3)在上层的石油醚相中加入容积百分数为75%的甲醇洗涤，然后静置、分层，并将下层甲醇洗涤液收集起来以待回收甲醇(通常也是通过减压蒸馏方式来回收甲醇)；
(8-4)在所得的上层石油醚相加入石灰水洗涤，直至洗出液pH=7后静置、分层；下层洗涤液作为废水待处理；
(8-5)将所得的上层石油醚相进行减压蒸馏，在回收石油醚的同时，得D，L-α -生育酚乙酸酯。
本发明通过了实验室的试验验证，验证结果见“验证表”。验证表内各例三甲基氢醌的质量均为2. 5g，其余原料、化学药品均按照前述具体实施方式
各步骤的配比或配比范围选取。因只有固定配比的原料、化学药品，均是以三甲基氢醌为基准计算的，故，在验证表中，仅仅列出了其配比为范围值的原料、化学药品。各例试验结束后，用气相色谱仪(型号为GCllOO)检测生成的D，L-α -生育酚乙酸酯，并根据原料三甲基氢醌和异植物醇的用量计算D，L- α -生育酚乙酸酯的产率；纯度则是根据D，L-α -生育酚乙酸酯的检出量与实际得到D，L-α -生育酚乙酸酯的产量，相比较后来计算出的。验证表权利要求
1.一种制备D，L- α -生育酚乙酸酯的方法，它是以三甲基氢醌和异植物醇为原料，以进行缩合反应的方法，其特征在于，所述缩合反应的催化剂为浓硫酸和五氧化二磷，本方法的步骤如下(1)在o°c状态下，将浓硫酸缓慢加入乙酸乙酯中，并让它们充分混合；其中，乙酸乙酯纯度为99. 5% ；以待加的三甲基氢醌为参照，浓硫酸与三甲基氢醌的质量比为1.5 2.0， 乙酸乙酯三甲基氢醌=IOmL Ig ；(2)在步骤(1)所得溶液中，加入五氧化二磷，并让充分混合；其中，以待加的三甲基氢醌为参照，三甲基氢醌五氧化二磷=Ig 0. 30 0. 35g ；(3)将三甲基氢醌溶解于步骤(2)所得溶液中，并充分混合；(4)将异植物醇逐渐滴加进步骤(3)所得溶液中；其中，异植物醇与三甲基氢醌质量比为2. 0 2. 5，滴加过程的时间为2h ；(5)在步骤(4)之后，从0°C开始，升高温度到40 70°C，并在保温状态下让三甲基氢醌和异植物醇进行缩合反应，反应时间为池；(6)在步骤(5)反应结束后，首先降温到常温状态，然后对缩合产物减压蒸馏，蒸出乙酸乙酯，接着进行分离、提纯，以得含游离生育酚粗品的溶液；(7)将所得含游离生育酚粗品的溶液从常温状态升温至90°C，并向该溶液中依次加入无水乙酸钠、硼氢化钠和乙酸酐；接着将温度升高至130°C，并在保温状态下搅拌，反应时间3h，以得含D，L-α -生育酚乙酸酯的混合液；其中，三种组份的加入量，以步骤(3)加入的三甲基氢醌基准，每Ig三甲基氢醌需加入无水乙酸钠O.OlOg，硼氢化钠0. 15g，乙酸酐 2. 5g；从上述步骤(1)到步骤(7)，均在氮气保护状态下进行；(8)将步骤(7)最后所得的所述混合液，进行分离、提纯，得到D，L-α-生育酚乙酸酯。
2.根据权利要求1所述制备D，L-α-生育酚乙酸酯的方法，其特征在于，步骤(6)所述的分离、提纯按照如下步骤进行(6-1)在回收过乙酸乙酯后的溶液中加入石油醚，其中，石油醚的沸程为60 90°C， 以待加的三甲基氢醌为参照，石油醚三甲基氢醌=IOmL Ig;将它们充分混合后静置、分层；然后将其下层作为弃除的待处理废液；(6-2)在上层的石油醚相中加入容积百分数为75%的甲醇洗涤，然后静置、分层，并将下层甲醇洗涤液收集起来以待回收甲醇；(6-3)在所得的上层石油醚相加入石灰水洗涤，直至洗出液pH=7后静置、分层；下层洗涤液作为废水待处理；(6-4)将所得的上层石油醚相进行减压蒸馏，在回收石油醚的同时，得含游离生育酚粗品的溶液。
3.权利要求1或2所述所述制备D，L-α-生育酚乙酸酯的方法，其特征在于，步骤(8) 所述的分离、提纯按照如下步骤进行(8-1)将步骤(7)所得含D，L-α -生育酚乙酸酯的混合液进行减压蒸馏，以回收乙酸酐；(8-2)在回收了乙酸酐后的含D，L- α -生育酚乙酸酯的混合液加入石油醚，其中，石油醚的沸程为60 90°C，以待加的三甲基氢醌为参照，石油醚三甲基氢醌=IOmL Ig ；将它们充分混合后静置、分层，然后将其下层作为弃除的待处理废液；(8-3)在上层的石油醚相中加入容积百分数为75%的甲醇洗涤，然后静置、分层，并将下层甲醇洗涤液收集起来以待回收甲醇；(8-4)在所得的上层石油醚相加入石灰水洗涤，直至洗出液pH=7后静置、分层；下层洗涤液作为废水待处理；(8-5)将所得的上层石油醚相进行减压蒸馏，在回收石油醚的同时，得D，L-α -生育酚乙酸酯。
全文摘要
一种制备D,L-α-生育酚乙酸酯的方法，它是以三甲基氢醌和异植物醇为原料，以进行缩合反应的方法。本发明所用缩合反应的催化剂为浓硫酸和五氧化二磷，溶剂采用了乙酸乙酯，并以向让乙酸乙酯中依次加入浓硫酸、五氧化二磷、三甲基氢醌，之后再逐渐加进异植物醇的步骤，来先制得含游离生育酚粗品的溶液；接着再用依次加入无水乙酸钠、硼氢化钠和乙酸酐的方法来对游离生育酚粗品进行酯化。整个过程在调温、控温，氮气保护状态下进行。最后通过分离、提纯，得到D,L-α-生育酚乙酸酯。本发明降低了生产过程中催化剂对设备的腐蚀，并降低废水的产生量，反应条件温和，副产物少，催化剂价格便宜，因此本发明具有对环境污染小、综合成本显著降低的优点。
文档编号C07D311/72GK102351831SQ20111026744
公开日2012年2月15日 申请日期2011年9月9日 优先权日2011年9月9日
发明者刘仁龙, 刘作华, 吴春霞, 孙大贵, 孙瑞祥, 左赵宏, 李明川, 杜军, 牟天明, 范兴, 陶长元 申请人:重庆大学