生育酚的制备的制作方法

专利名称：生育酚的制备的制作方法
交叉参考相关的申请本申请要求优选权美国临时申请系列号60/091868题目“维生素生产方法”，1998.7.6提交。
本发明的领域本发明涉及生产生育酚和相关化合物的一般方法，特别是涉及生产生育酚和某些生育酚衍生物，包括γ-生育酚的方法。 1=d-生育酚1a=d-α生育酚R1=R2=R3=CH31b=d-β生育酚R1=R3=CH3,R2=H1c=d-γ生育酚R1=H,R2=R3=CH31d=d-δ生育酚R1=R2=H,R3=CH3本发明的背景天然存在的生育酚化合物家族包括许多同系的生育酚1，和tocotrienols2。 2=tocotrienols这些化合物在芳环甲基的数目和位置方面，以及侧链的不饱和程度上有差别。
天然存在的生育酚(d-α生育酚，Ⅰa)是对人和动物重要的营养补充品，在商业上它是通过从多种植物油分离得到的，或是通过较少取代的生育酚化合物，例如相关的天然存在的d-γ生育酚Ⅰb的环甲基化半合成得到的。生育酚的一个重要来源是化学合成，它提供d,1-α生育酚3。商业上可得的3的样品典型地是由在2,4′，和8′位的光学异构体的混合物组成的。 3=d,1-α生育酚D,L-γ生育酚4，与3的差别仅在芳环上有或没有5-甲基取代基。 4=d,1-α生育酚3和4提供Ⅰa生物活性的大部分，并由于较低的成本和更高的可得性而被广泛应用。其它生育酚也已经显示具有对动物和人具有重要的抗氧化剂和生育酚活性，已被包括在许多现代的市售营养补品中。有关生育酚化学的一般讨论，见L.Machlin,ed.,“VitaminE:AComprehensive Treatise”,Marcel Dekker,NY,1980。
已知，d,1-α-生育酚3可通过三甲基对苯二酚在酸存在下与植醇或异植醇反应得到。制备生育酚和tocotrienols的其它已知技术由S.Kasparek在Machlin′s Treatise的第2章pp.8-65中作了综述。Kasparek文章的140-166参考资料提供了制备化合物3的其它方法的主要参考。
Kabbe和Heitzer报道了d,1-α-生育酚3的多步合成(Synthesis888,1978)两个已知化合物(2-乙酰基-3,5,6-三甲基对苯二酚和法呢基丙酮5)缩合产生4-苯并二氢吡喃酮tocotrienol化合物6，它的结构列在下面的图式Ⅰ中。
图式1 化合物6的4-酮基(a)用硼氢化钠还原成相应的醇，(b)该醇被脱水产生四-烯，和(c)该四-烯的4个碳-碳双键被氢化产生d,1-α-生育酚3。可是从4-苯并二氢吡喃酮三烯醇生产α-生育酚的Kabbe等人的多步方法在工业上是不受欢迎的，因为要消耗化学计算量的昂贵的硼氢化物试剂，并会产生不受欢迎的硼酸盐，要采用多步反应和各种溶剂，以及装备和操作费用高。Kabbe等人没有建议一个可以采用的比较简单的方法。
多步连续显然是需要的，至少在制备α-生育酚的情况下。本发明者已经发现，三甲基-4-苯并二氢吡喃酮化合物6不能通过直接催化氢化可察觉地转化成α-生育酚，进行化合物6直接氢化的意图已经导致替代的饱和酮7的形成(如在图式2中所说明和在对比实施例中所介绍的)。7没有发生进一步的氢化，没有可察觉量的3产生。
图式2 在“γ”系列化合物(即7,8-二甲基生育酚和tocotrienols)中，γ-生育酚4,由Jacob,Steiger,Todd和Wilcox(J.Chem.Soc.1939,542)，通过2,3-二甲基对苯二酚的单苯甲酸酯在氯化锌存在下与植基溴化物反应，接着除去苯甲酸酯产生低收率(22％)的γ-生育酚，而被首次化学合成。最近，Lane,Qureshi和Salser的U.S.P.5591772报告从天然源中分离出7,8-二甲基-4-苯并二氢吡喃酮三烯醇化合物8(其结构列于图式3中)。
图式3 Pearce等人(J.Med.Chem.37,526-541,1994)采用Kabbe和Heitzer的方法合成外消旋形式的化合物8，并部分还原它，见图式3。2-2酰基-5,6-二甲基对苯二酚9，和法呢基丙酮5，缩合产生化合物8，然后8的4-酮基被化学还原，除去化学计算量的氢化铝试剂，产生γ-tocotrienol衍生物10。Lane等人和Pearce等人没有建议一个转化4-苯并二氢吡喃酮化合物8为γ-生育酚4的方法。用氢化铝转化化合物8为化合物10，然后转化成γ-生育酚，化合物4，需要附加的还原步骤，生产α-生育酚的Kabbe方法有许多缺点。
因此，除了为制备或分离与生育酚家族化合物相关的化合物的各种已知方法外，仍然需要生产生育酚衍生物的更简单和更有效的方法。
本发明的概述根据本发明的目的，正如实施方案和广泛说明的，本发明一方面涉及一种制备生育酚化合物的方法，包括在至少一种氢供体和一种催化剂存在下，4-苯并二氢吡喃酮三烯醇在各 种条件下，经过足够的时间还原成至少一些生育酚化合物。 其中R2和R3是甲基或氢，和PG是氢或可除去的保护基。
本发明进一步提供了通过氢化制备γ-生育酚的方法，包括在一个装有一种溶剂和兰尼镍催化剂的反应器中，在压力从大约400至大约750psig，温度从大约135℃至大约200℃下，和H2进行反应，历时从大约1至大约10小时。 鉴于Kabbe等人建议直接氢化4-苯并二氢吡喃酮化合物6生产α-生育酚的失败，和本发明者试图通过直接氢化6去生产α-生育酚的失败，特别出乎意料和惊奇地是通过本方法可以高收率生产与α-生育酚的差别仅在芳环的5-位上少一个甲基的γ-生育酚。
本发明的其它好处部分地显示在以下的说明书中，部分是从说明书中显而易见的，或可以通过本发明的实践而学会。本发明的好处将通过权利要求中特别指出的要素和结合来实现和获得，这可理解为前面的一般说明和以下的详细说明都仅是作例证和解释，并不是限制本发明。
优选实施方案的说明通过参考本发明的优选实施方案的以下详细说明和所包括的实施例，可以更容易理解本发明。
术语的定义和使用在公开和介绍本发明化合物，组合物和方法之前，要理解在此所用的术语只是为了叙述具体的实施方案的目的，并不是去限制。
必须注意，正如在说明书和附加的权利要求中所用的单数的形式包括复数的被谈到的事物，除非上下文清楚地另有说明。例如芳香化合物包括各种芳香化合物的混合物，药物载体包括2种或多种这些载体的混合物，等。
在此，范围常常表达为从“大约”一个具体值，和/或至“大约”另一个具体值，当这样的范围被表达时，另一个实施方案包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当数值被表达为近似值时，通过使用先行词大约。范围的每个终点即有与另一个终点相关的意义，又有与另一个终点独立的意义。
在本说明书和权利要求中，将使用许多术语，它们被具有定义为以下含义保护基(PG)，为了本发明的目的被定义为能在化学上连接于酚氧原予的取代基，并随后通过可预知的方法从酚氧原子上除去(或化学的，活体外的，或活体内的)。在T.W.Green,Tohn Wiley和Sons的Protective Groups in Organic Synthesis,1981,PP.10-86(在此列入参考)中，可以找到许多可能的保护基实例。
还原剂，为了本发明的目的被定义为任一种化合物或成分，它能够提供或转移一个或多个电子到另一个化合物或成分上。还原剂可以提供或也可以不提供氢核到另一个化学成分。
氢供体，为了本发明的目的被定义为能够供给或转移氢核给被还原的化合物或成分的化合物或成分。氢供体可以供给或也可以不供给电子到化合物或成分上。氢供体可以供给或转移氢核给与不同数目电子相结合的另一个化合物或成分(包括酸的氢，H+，没有相结合的电子；中性氢，如H,H-供体，或H2，其中供体大约提供每个氢核一个相结合的电子；或作为氢化物的氢，H-，每个氢核大约具有2个相结合的电子)。
术语“链烯烃”或“烯烃”，正如在此所用的意指具有1-4个碳-碳双键，不包括作为芳环的一部分的任何碳-碳双键的2-24个碳原子的含碳化合物或官能团。优选的这类链烯烃或烯烃含有2-12个碳原子。不对称的结构例如(AB)C=C(CD)包括E和Z异构体。可以假定在结构式中不对称链烯烃是存在的，或可以明确地用符号=来表示。
一个化学化合物的残基，如在说明书和权利要求中所用的。指的是在特定的反应图式或化学产物中，能产生化学化合物的部分，不管这部分实际上是否从该化学化合物获得。因此，在聚酯中乙二醇残基指的是一个或多个在聚酯中的-OCH2CH2O-单位，不管乙二醇是否被用于制备聚酯。类似地，在化合物中的酚残基指的是具有单键连接于作为芳环一部分的碳原子上的氧的芳基，不管该残基是否通过反应酚或其酯反应得到该化合物而获得。
在说明书和权利要求中提及的在组合物或物品中一种特殊的成分或组分的重量计份数，意味着该成分或组分和在组合物或物品中任一种其它的成分或组分之间的重量关系，对于该组合物或物品都用重量份来表达。因此，在含有2份重量计的组分X和5份重量计的组分Y的化合物中，X和Y是以重量比2∶5存在，它们是以这种比例存在，不管在该化合物中是否含有其它的组分。
一种组分的重量百分数，除非特别有相反的说明，都是以该组分包括在其中的剂型或组合物的总重量为基础的。
“任意选择的”或“任意选择地”意指随后叙述的事件或情况，其可以出现或可以不出现。这种说明包括所说的事件或情况出现的实例和没有出现的实例。例如，词组“任意选择取代的低级烷基”意指该低级烷基可被取代或可不被取代，这种说明包括未被取代的低级烷基和取代的低级烷基。
文中提到的一个化合物或特性的“有效量”术语是指能够表现该化合物或特性的功效的量，对于该化合物用有效量表达。正如下面将要指出的，所需要的准确量取决于所考虑的可变物，例如所采用的化合物和所观察到的工艺条件，将随方法而变化。因此，要指出一个准确的“有效量”是不可能的，可是，本领域的普通技术人员从其常规经验就可确定适当的有效量。
讨论本发明提供了制备生育酚化合物的方法，它包括在至少一种氢供体和催化剂存在下，在各种条件下，经过足够的时间将4-苯并二氢吡喃酮三烯醇原料至少还原成某些生育酚化合物 其中R2和R3是甲基或氢，和PG是氢或保护基。生育酚化合物可以有任意混合的在2,4′和8′碳原子的光学异构体。
在一个优选的实施方案中，保护基和连接于保护基的氧形成C2-C25酯基，在这些实施方案中，保护基含有羧酸的酰基部分。羧酸的酰基部分可以来自C2-C25羧酸，或优选C2-C12羧酸。能形成的酯基实例包括，但不限于乙酸酯基，丙酸酯基，丁二酸酯基，苯甲酸酯基，脂肪酸酯基，氨基酸酯基，等。
在优选的实施方案中，4-苯并二氢吡喃酮三烯醇原料包括 和生育酚化合物包括 在本发明的以上方法中，4-苯并二氢吡喃酮三烯醇原料在至少一种氢供体和至少一种催化剂存在下被还原。特别是，4-苯并二氧吡喃酮三烯醇原料的三个碳-碳双键和碳-氧双键被还原。碳-碳双键和碳-氧双键可依任何顺序被还原。还原步骤可以通过取代起始原料，形成带有不同的杂原子取代基的中间体来完成。具有连接于4-苯并二氢吡喃酮三烯醇的碳骨架上的不同取代基的中间体(短暂的和稳定的)可以被包括在还原的过程中。优选所有的碳-碳和碳-氧双键经过单一的还原方法同时被还原。
在还原过程中的某些时刻，具有要被还原的双键的碳原子被提供了新的碳氢键。因此，为了提供所需的氢核，还原过程至少需要一种氢供体。在还原的过程中，电子的来源也必须由还原剂来供应。氢供体可以起到或也可以不起到供应所需电子的还原剂的作用。在许多实施方案中，氢供体为还原步骤供应电子，并起到还原剂的作用。如果氢供体不为还原步骤供应电子，那么必须提供单独的还原剂以便为还原步骤供应电子，许多还原剂，或氢供体，或还原剂和氢供体的混合物可被使用。更加优选地，仅在也供应电子的单一氢供体存在的情况下发生还原，因此不需要单独的还原剂。
在本方法的另一个优选实施方案中，还原是经氢化。为本发明的目的，氢化被定义为一种还原的方法。其中双键被2个碳氢键所替代，氢原子(既具有氢核又具有电子)从催化剂转移到碳原子上。
为氢化反应的氢供体不需要含有H2。事实上，这是本领域已知的，碳-碳双键和碳-氧双键可以经过“转移氢化”反应被还原。转移氢化不使用H2作为氢供体。转移氢化反应的许多氢供体是已知的，它包括，但不限于肼，醇，和硅烷。
最优选的氢供体是H2，即氢气。H2可以在从大约常压至大约3000psig的压力下存在，优选H2在从100psig至大约1000psig的压力下存在。最优选H2在从大约400psig至大约750psig的压力下存在。
在本发明中，4-苯并二氢吡喃酮三烯醇原料的还原在至少一种催化剂存在下发生。催化剂是加速或改进化学反应的速度或选择性的化合物或组合物，这种催化剂化合物或组合物基本没有消耗。
在一组实施方案中，催化剂包括兰尼镍，兰尼钴，铜铬铁矿，或其混合物。在一个特别优选的实施方案中，催化剂包括兰尼镍。正如本领域熟知的，每种这类催化剂的每一种可以含有或可以不含有少量的改性剂或促进剂材料，例如另一种过渡金属，硫化物或卤化物。兰尼镍是使用H2作为氢供体的氢化反应特别优选的催化剂。
在另外的实施方案中，方法的催化剂至少含有一种过渡金属，过渡金属盐，过渡金属复合物，或其混合物，在这些实施方案中，过渡金属，过渡金属盐，或过渡金属复合物可以含有铬、钼、钨、锰、铼、铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯、铂，或铜。在优选的实施方案中，过渡金属，过渡金属盐，或过渡金属复合物可以含有镍，钯，铂，钌，铑，铼，或铬。
优选的过渡金属盐包括带正电荷的过渡金属铁，它可以是氯化物，氟化物，溴化物，碘化物，硝酸盐，磷酸盐，硫酸盐，羧酸盐，乙酰丙酮化物，氢氧化物，等作为负电荷的相反离子。
本方法的催化剂的过渡金属组分典型地以4-苯并二氢吡喃酮三烯醇原料的摩尔数为基础的从大约0.000001至大约10摩尔％的量存在，或更优选从大约0.5摩尔％至大约1.0摩尔％的量存在。
在优选的一组实施方案中，组成催化剂的过渡金属，过渡金属盐，或过渡金属复合物是分散在或结合在至少一种载体材料上，适合于本领域的许多种载体材料是已知的，包括，但不限于以下组成的载体材料碳，活性炭，二氧化硅，氧化铝，二氧化钛，氧化锆，沸石，聚合物，硫酸钡，或硫酸钙，当载体材料是聚合物时，优选具有适宜连接于过渡金属盐或复合物的官能团的有机聚合物或树脂。
在含有载体的催化剂的实施方案中，过渡金属，过渡金属盐，或过渡金属复合物的含量为基于载体材料重量的从大约0.1至大约10％。
还原4-苯并二氢吡喃酮三烯醇原料的本方法可在没有溶剂的情况下进行。另外，本方法也可在至少一种溶剂，或溶剂混合物存在下进行。适宜于还原反应的多种溶剂是本领域已知的，包括，但不限于水，C1-C12醇，C2-C20醚，C1-C12酯，或仅含有碳和氢的烷基或芳基C5-C25化合物。优选的溶剂包括，但不限于甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丁醇，乙酸乙酯，乙二醇和乙二醇醚，丙二醇和丙二醇醚，等。
4-苯并二氢吡喃酮三烯醇的还原，在各种条件下进行足够的时间，形成至少某些生育酚化合物。适宜的条件和反应时间，取决于4-苯并二氢吡喃酮三烯醇的性质，还原反应的类型和氢供体的量，催化剂，反应器设计和各种其它因素，可以很宽地变动，这是本领域技术人员都明了的。
使用高反应性还原剂，例如甲硼烷，氢化铝，或硅烷的还原反应可在低于室温，包括低至-78℃，或高至250℃的温度下进行。当还原反应包括氢化时，氢化作用典型地在大约50℃至大约250℃进行。优选氢化作用在大约135℃至大约200℃进行。
本发明的方法可以在间歇反应器，或连续反应器中进行。催化剂可被溶解在反应介质中，作为在反应介质中的浆液存在，在流动床中存在，或在固定床中存在，适宜的反应时间取决于还原反应的其它参数，可在宽范围内变动，典型的反应时间是从大约0.5至大约48小时。在某些优选的实施方案中，反应时间从大约1至10小时。
在一个实施方案中，本发明的方法另外包括从被保护的生育酚衍生物去除保护基，形成具有结构如下结构的生育酚， 其中R2和R3是氢或甲基。
在某些本发明的实施方案中，4-苯并二氢吡喃酮三烯醇原料是通过缩合法呢基丙酮 与下式的2-乙酰基对苯二酚得到的 其中R2和R3是甲基或氢，和PG是氢或保护基。
在另一个本发明的实施方案中，法呢基丙酮是通过以下方法生产的，包括(a)法呢醇与卤化剂反应产生法呢基卤化物，(b)法呢基卤化物在碱存在下与乙酰乙酸酯缩合产生法呢基乙酰乙酸酯；和(c)法呢基乙酰乙酸酯水解和脱羧，以便产生法呢基丙酮。
本实施方案的法呢醇起始原料可通过本领域已知的常规有机化学方法来提供；或者法呢醇可从天然资源或微生物资源分离，这可以通过现代生物技术的方法加以改进，如在本申请要求给予优先权的U.S．临时申请系列号60/091686，题目为“维生素的生产方法”中介绍，用于转变醇为烷基卤化物的各种卤化剂是本领域已知的。PBr3是用于转变法呢醇为法呢基溴化物(一种优选的法呢基卤化物)的优选卤化剂。乙酰乙酸酯与烷基卤化物的缩合，所得的取代乙酰乙酸酯的水解和脱羧是本领域所熟知的。甲基乙酰乙酸酯和乙基乙酰乙酸酯是优选的与法呢基卤化物缩合的乙酰乙酸酯。
在一个非常优选的实施方案中，本发明提供了通过氢化制备γ-生育酚的方法， 包括和H2在压力从大约400至大约750psig下，在含有溶剂和兰尼镍催化剂的反应器中，在从大约135℃至大约200℃的温度下反应大约1至大约10小时。本发明的起始化合物采用有机合成化学家一般知道的其它技术很容易合成。制造和衍生芳香化合物的适当的试验方法，介绍于例如在上面背景部分中引用的参考文献中，这些公开已并入它们的一般技术和它们的合成技术的参考。制造特定的和优选的本发明化合物的方法在下面的实施例1和2中详细介绍。
试验提出以下实施例是为了向本领域的普通技术人员提供在此要求的化合物是如何制造和评价的完全公开和介绍，实施例纯粹是作为本发明的例证，并不是打算限制本发明的范围。已经努力去保证在数字(例如数量，温度等)方面的准确性，但还会有些错误和偏差。除非另有说明，份是重量计的份，温度是℃，或在室温，和压力是在大气压或接近大气压。
实施例1本实施例说明d,1-γ-生育酚的生产18.9g(0.0446摩尔)的7,8-二甲基-4-苯并二氢吡喃酮tecotrienol8在200ml乙醇中的溶液与2g(湿乙醇重量)兰尼镍催化剂相混合，并在搅拌下，用500psig H2，在150℃氢化7小时，反应被冷却，放空，滤去催化剂，滤液在真空下脱去溶剂，留下18.9g亮黄色粘稠的油状产品，产品通过质子NMR，质谱和红外光谱分析确定为γ-生育酚；定量气相气谱检测发现组成为97.07重量％的γ-生育酚4，其余的是乙醇。收率为理论量的98.9％。
实施例2本实施例是一个比较实施例，用以说明实施例1制备γ-生育酚的方法不能制备α-生育酚。
4.2g 4-苯并二氢吡喃酮6在200ml乙醇中的溶液与2g(湿重)兰尼镍催化剂相混合，并在150℃，用500psig H2，搅拌下氢化7小时，如在实施例1中所述进行后处理，产生6.1g黄色浆状物，通过质子NMR分析显示没有与烯烃的存在相一致的峰。观察到的质子共振(四重峰，j=12hz,2.66ppm)与3位的亚甲基，α对羰基相一致；红外分析显示羰基的存在(1663cm-1)和质谱显示m/e444(计算值对Ⅱ,444)，气相气谱分析在粗产品中没有检出任何α-生育酚的存在。
本申请涉及到的各种出版物都作为参考。这些出版物的介绍全盘引入了本发明的参考，以便更全面地介绍本发明所属领域的状况。
对于本领域的技术人员显而易见的是，没有违背本发明的范围或精神的情况下可在本发明中作各种改进和变动，对于本领域的技术人员来说，从说明书所考虑和在此公开的本发明的实践，本发明的其它实施方案也将是显而易见的。说明书和实施例仅为了作为例证，本发明的范围和精神通过以下权利要求经以确定。
权利要求
1．制备生育酚的方法，包括在至少一种氢供体和至少一种催化剂存在下，在各种条件下，还原4-苯并二氢吡喃酮三烯醇原料，经过足够的时间至少产生某些生育酚化合物。
其中R2和R3是甲基或氢，和PG是氢或保护基。
2．权利要求1的方法，其中保护基和连接于保护基的氧形成C2-C25酯基。
3．权利要求1的方法，其中4-苯并二氢吡喃酮三烯醇原料的组成为 和生育酚化合物的组成为
4．权利要求1的方法，其中还原在单一的氢供体存在下发生。
5．权利要求1的方法，其中氢供体也是还原剂。
6．权利要求1的方法，其中还原是通过氢化反应。
7．权利要求6的方法，其中氢化是转移氢化。
8．权利要求4的方法，其中氢供体是在大约大气压至大约3000psig压力下的H2。
9．权利要求4的方法，其中氢供体是在100psig至大约1000psig压力下的H2。
10．权利要求4的方法，其中氢供体是在从大约400psig至大约750psig压力下的H2。
11．权利要求1的方法，其中催化剂包括兰尼镍，兰尼钴，铜铬铁矿，或其混合物。
12．权利要求1的方法，其中催化剂是兰尼镍。
13．权利要求1的方法，其中催化剂至少含有一种过渡金属、过渡金属盐、过渡金属复合物，或其混合物；其中过渡金属、过渡金属盐，或过渡金属复合物含有铬，钼，钨，锰，铼，铁，钌，锇，钴，铑，铱，镍，钯，铂，或铜。
14．权利要求13的方法，其中过渡金属、过渡金属盐，或过渡金属复合物含有镍，钯，铂，钌，铑，铼，或铬。
15．权利要求13的方法，其中过渡金属、过渡金属盐，或过渡金属复合物存在的量是基于4-苯并二氢吡喃酮三烯醇原料的摩尔数的从大约0.000001至大约10摩尔％。
16．权利要求13的方法，其中过渡金属、过渡金属盐，或过渡金属复合物是分散在或连接在至少一种载体材料上。
17．权利要求16的方法，其中载体材料包括碳，活性炭，二氧化硅，氧化铝，二氧化钛，氧化锆，沸石，聚合物，硫酸钡，或硫酸钙。
18．权利要求16的方法，其中过渡金属、过渡金属盐，或过渡金属复合物含有大约0.1至大约10％(重量)的催化剂。
19．权利要求4的方法，其中氢化反应是在至少一种溶剂存在下进行。
20．权利要求19的方法，其中溶剂包括醇，醚，酯或烃。
21．权利要求19的方法，其中溶剂包括甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，乙酸乙酯，或其混合物。
22．权利要求4的方法，其中氢化反应在从大约50℃至大约250℃的温度下进行。
23．权利要求4的方法，其中氢化反应在从大约135℃至大约200℃的温度下进行。
24．权利要求4的方法，其中反应时间是从大约0.5至大约48小时。
25．权利要求1的方法，另外包括从生育酚衍生物除去保护基，形成结构如下的生育酚， 其中R2和R3是氢或甲基。
26．权利要求1的方法，其中4-苯并二氢吡喃酮三烯醇原料是通过缩合法呢基丙酮与下式的2-乙酰基对苯二酚得到的， 其中R2和R3是甲基或氢，和PG是氢或可除去的保护基。
27．权利要求26的方法，其中法呢基丙酮是通过以下方法生产的，包括(a)法呢醇与卤化剂反应产生法呢基卤化物；(b)法呢基卤化物在碱存在下与乙酰乙酸酯缩合产生法呢基乙酰乙酸酯；和(c)法呢基乙酰乙酸酯水解和脱羧，以便产生法呢基丙酮。
28．通过氢化制备γ-生育酚的方法，包括 在大约400至大约750psig压力下，在含有溶剂和兰尼镍催化剂的反应器中，在大约135℃至大约200℃的温度下，和H2反应大约1至大约10小时。
全文摘要
本发明提供了通过还原各种4－苯并二氢吡喃酮三烯醇原料,生产生育酚家族的生育酚化合物的方法。在优选的实施方案中,本发明提供了制备和氢化4－苯并二氢吡喃酮三烯醇成为γ－生育酚的方法。
文档编号C07B61/00GK1315947SQ99810387
公开日2001年10月3日 申请日期1999年7月1日 优先权日1998年7月6日
发明者J·A·许尔特 申请人:伊斯曼化学公司