专利名称：制备(完全外消旋)－α－生育酚的方法
技术领域：
本发明涉及通过用酸催化三甲基氢醌(TMHQ)与异植醇(IP)或植醇(PH)在溶剂中缩合来生产(完全外消旋)-α-生育酚的新方法。已知(完全外消旋)-α-生育酚(或现有技术中大部分表示为“d,1-α-生育酚”)是2,5,7,8-四甲基-2-(4’,8’,12’-三甲基-十三烷基)-6-苯并二氢吡喃醇(chromanol)(α-生育酚)的非对映体混合物,它是维生素E中活性最强并且在工业上最为重要的一种。
文献中记载了多种通过将TMHQ与IP或PH在催化剂或催化剂系统的存在下在溶剂或溶剂系统中缩合来生产“d,1-α-生育酚”(在以下综述的文献中如此命名)的方法。这些方法可以追溯到Karrer等,Bergel等以及Smith等的研究工作[参见《瑞士化学学报》(Helv.Chim.Acta)21,520-(1938),《自然》(Nature)142,36-(1938)以及《科学》(Science)88,37-(1938)和《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)61,2615-(1939)]。Karrer等人用TMHQ和植基溴化物在无水氯化锌(ZnCl2；Lewis酸)的存在下合成了d,l-α-生育酚，而Bergel和Smith等人则使用了TMHQ和PH作为原料。随后进行了一些改进，例如采用其它的溶剂和Lewis酸。在Karrer等人研究的基础上，于1941年开发出了一种有价值的生产d,l-α-生育酚的方法，该方法是以TMHQ与IP在催化剂系统ZnCl2/盐酸(HCl)的存在下进行缩合为基础(美国专利2,411,969)。随后的出版物例如日本专利公开说明书54380/1985、64977/1985和226979/1987[化学文摘(C.A.)103.123731s(1985),C.A.103,104799d(1985)和C.A.110,39217r(1989)]描述了在存在锌和/或ZnCl2以及布朗斯台德酸(质子酸)例如氢卤酸如HCl、三氯乙酸、乙酸等，特别是ZnCl2/HCl作为催化剂系统的条件下进行该缩合反应。这些以及其它公开的以ZnCl2与布朗斯台德酸组合为特征的方法的缺点是酸的腐蚀性，以及由于需要大量ZnCl2进行催化所造成的含有锌离子的废水污染。
在德国专利960720和1015446以及美国专利3,444,213中描述了通过将TMHQ与植基氯化物、PH或IP在三氟化硼(BF3)或其乙醚合物(BF3·Et2O)的存在下反应生产d,l-α-生育酚的方法。但是，BF3也有腐蚀性。
此外，在欧洲专利公开说明书(EP)100471中描述了TMHQ与IP或PH在存在Lewis酸例如ZnCl2、BF3或三氯化铝(AlCl3)和强酸例如HCl以及胺盐作为催化剂系统的条件下的缩合反应。在较早的专利公开说明书DOS 2606830中，在与TMHQ在ZnCl2的存在下进行缩合之前，将IP或PH用氨或胺预处理。这两种情况均存在腐蚀性的问题。
另一种有价值的从TMHQ和IP生产d,l-α-生育酚的方法包括使用分离的TMHQ-BF3或-AlCl3复合物以及以硝基化合物为特征的溶剂混合物(DOS 1909164)。该方法由于其反应条件温和而在很大程度上避免了不利副产物的形成。以IP和使用的溶剂混合物二氯甲烷/硝基甲烷计，d,l-α-生育酚的收率为77％。但是，使用这样的溶剂混合物是不利的。
在Bull.Chem.Soc.Japan 50,2477-2478(1977)中公开了通过将TMHQ与IP用金属离子(Zn2+、Sn2+和Sn4+)的阳离子交换树脂复合物缩合生产d,l-α-生育酚的方法；除了其它缺点外，该方法所给出的产物收率也不理想。
在美国专利3,459,773中描述了使用大网络离子交换剂例如Amberlyst15作为TMHQ与IP缩合的催化剂。但是，不能以所需的纯度得到d,l-α-生育酚。
EP 603695描述了通过在酸性催化剂例如ZnCl2/HCl和离子交换剂的存在下使TMHQ与IP或PH缩合在液态或超临界的二氧化碳中生产d,l-α-生育酚的方法。报道的收率不理想。
DOS 2160103和美国专利3,789,086描述了在由氯化亚铁(Ⅱ)、金属铁和HCl气体或水溶液组成的催化剂系统存在下的缩合反应。与上述使用ZnCl2/HCl的方法相比，其优点是形成的副产物较少。但是，同样存在腐蚀问题以及氯化物的污染。
对于TMHQ与IP缩合生成d,l-α-生育酚的一种有价值的替代形式是使用三氟乙酸或其酸酐作为催化剂(EP 12824)。虽然该方法避免了HCl，但催化剂较为昂贵。
在《反应动力学催化剂通讯》(React.Kinet.Catal.Lett.)47(1),59-64(1992)中首先描述了使用杂多酸12-钨磷酸或12-钨硅酸作为TMHQ与IP缩合的催化剂。可以用各种溶剂以大约90％的收率得到d,l-α-生育酚。
文献[EP 658552；《日本化学学会通报》(Bull.Chem.Soc.Japan)68,3569-3571(1995)]中报道的另一种合成d,l-α-生育酚的方法是使用钪、钇或镧系元素的氟磺酸盐、硝酸盐或硫酸盐例如三氟甲磺酸钪作为缩合的催化剂。该方法使用最多约10％过量的IP，收率高达98％。
使用用例如氯化钪和其它金属盐(钇、镧等)处理的离子交换的膨润土、蒙脱石或滑石粉作为TMHQ与IP或PH缩合的催化剂的缺点是需要大量的催化剂[EP 677520；《日本化学学会通报》(Bull.Chem.Soc.Japan)69,137-139(1996)]。
根据EP 694541的实施例，当使用诸如碳酸酯、脂肪酸酯和某些混合溶剂系统作为溶剂时，可以以高收率和高的产物纯度完成TMHQ与IP的缩合生成α-生育酚，其举例描述的催化反应通过ZnCl2/HCl来完成。该方法的缺点是，除了锌离子会对废水造成污染外，通常还需要使用大“催化量”的ZnCl2。
根据WO 97/28151的描述，酸催化的TMHQ与IP的缩合可以在环状碳酸酯或α-内酯溶剂中进行。优选的催化剂是原硼酸和草酸、酒石酸或柠檬酸的混合物或三氟化硼醚合物。
WO 98/21197描述了用双(三氟甲基磺酰基)胺或其金属盐选择性地与强布朗斯台德酸一起作为催化剂，在非质子溶剂例如脂肪族和环状酮或酯和芳香烃中从TMHQ和IP生产d,l-α-生育酚的方法。
从以上综述可以看出，大部分已知的方法均存在较多的缺点。在所有使用酸性催化剂如三氟化硼的方法中均会出现腐蚀性的问题。使用三氟化硼加合物还会出现毒性的问题，并且当使用铁或锌时，金属离子还会对废水造成污染，这在现在已经不能接受了。在某些方法中，不利的副产物例如植基甲苯和氯植醇的形成是特别严重的问题。
本发明的目的是提供一种通过将三甲基氢醌与异植醇或植醇在催化剂和溶剂的存在下缩合生产(完全外消旋)-α-生育酚的方法，该方法不存在已知方法的缺点。为此，使用的催化剂必需没有腐蚀性或者腐蚀作用大大降低、无毒、不会污染环境并且可以以高的收率尽可能地选择性地催化所需的反应。此外，催化剂还应当能够在小的真正催化量显示其活性，并且易于分离以及可以反复使用多次。
本发明的目的通过在所谓的CH-酸性化合物或其金属盐、特别是三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲烷或金属三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲基化物的存在下在有机溶剂中完成三甲基氢醌与异植醇或植醇的缩合反应来实现的。
在以下反应方案中对缩合反应进行了表述，其中仅给出了与IP的反应。
反应方案 因此，本发明通过催化三甲基氢醌与异植醇或植醇的缩合来生产(完全外消旋)-α-生育酚的方法的特征在于，在存在如下通式的三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲烷或金属三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲基化物作为催化剂的条件下在有机溶剂中进行缩合反应，[(R1SO2)3C]xR2Ⅰ其中R1表示全氟烷基CnF2n+1或五氟苯基，R2表示质子或选自阳离子形式的硼、镁、铝、硅、钪、钛、钒、氧钒基、锰、铁、钴、镍、铜、锌、钇、锆、铑、钯、银、锡、镧、铈、镨、钕、铕、镝、镱、铪、铂和金的金属阳离子，n表示1至10的整数，x表示质子的相应化合价(1)或金属阳离子的相应化合价(1、2、3或4)。
某些式Ⅰ的CH-酸性化合物及其金属盐是已知化合物。在《无机化学》(Inorg.Chem.)27,2135-2137(1988)中，K.Seppelt和L.Turowsky首次描述了三(三氟甲磺酰基)甲烷，(CF3SO2)3CH，及其四种盐，即钾盐、铷盐、银盐和铯盐的制备。在美国专利5,273,840中描述了(CF3SO2)3CH的锂盐和其它金属盐以及其它的三(全氟烷烃磺酰基)甲基化物及其制备方法。F.J.Waller等人也对Seppelt和Turowsky的工作进行了发展，他们在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)64 2910-2913(1999)中描述了另一种制备(CF3SO2)3CH及其铯盐的方法，以及相应的钪盐和镱盐的制备方法。在《合成通讯》(Synlett)1999,No.12,1990-1992中,J.Nishikido等人一般性地描述了钪、钇以及镧系元素(Ⅲ)三(全氟丁磺酰基)甲基化物配合物的制备方法。涉及这些以及其它的金属三(全氟烷烃磺酰基)甲基化物制备方法的其它文献包括美国专利5,554,664和该文献以及上述其它文献中所提到的许多参考文献。
以上式Ⅰ所包括的在本发明的方法中用作催化剂的三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲烷或其金属盐可以按照上述公开的方法制备，或者，当这些甲烷或其金属盐仍是未知的时，按照类似的方法制备。
对于金属三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲基化物(金属盐)，在本发明的方法中可将该催化剂与作为助催化剂的强布朗斯台德酸一起使用。在所述催化剂系统中所含的布朗斯台德酸可以是无机酸或有机酸，例如硫酸、磷酸和对甲苯磺酸。当使用式Ⅰ的锂盐(R2是锂阳离子)作为催化剂时，特别优选使用布朗斯台德酸作为助催化剂。
可用于本发明的溶剂是极性或非极性有机溶剂。适宜的极性溶剂包括脂肪族和环状的酮，例如异丁基甲基酮和二乙基酮以及环戊酮和异佛尔酮；脂肪族和环状的酯，例如乙酸乙酯和乙酸异丙酯以及γ-丁内酯、碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯。适宜的非极性溶剂包括脂肪族烃，例如己烷、庚烷和辛烷，以及芳香族烃，例如苯、甲苯和二甲苯。缩合可以在单一的溶剂相例如甲苯中进行，或在双相溶剂系统例如碳酸亚乙酯和己烷中进行。
该方法可以在约60℃至约150℃，优选约100℃至约120℃的温度下方便地进行。
此外，反应混合物中的三甲基氢醌与异植醇/植醇的摩尔比可以为约1.3∶1至约2.5∶1，优选约1.5∶1至约2.2∶1，首选约2∶1。
式Ⅰ催化剂的用量使得催化剂与摩尔量较少的离析物(三甲基氢醌或异植醇/植醇)(通常为异植醇或植醇)的摩尔比可以为约0.1∶100至约2∶100，即约0.1摩尔％至约2摩尔％。
每10mmol异植醇或植醇(无论使用哪种)可以使用约10-100ml,优选约30-60ml有机溶剂。
如果反应在双相溶剂系统、特别是由极性溶剂例如环状碳酸酯如碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯和非极性溶剂例如脂肪族烃例如己烷组成的溶剂系统中进行，则非极性溶剂与极性溶剂的体积比可以为约0.3∶1至约5∶1，优选约1∶1至约3∶2。
此外，反应可以在惰性气氛、优选氮气或氩气氛下进行。
实际的反应通常持续约0.2-20小时，优选约0.5-1小时。
本发明的方法可以分批进行或连续进行，操作方式通常非常简单，例如，将异植醇或植醇本身或以溶液的形式分批加入到三甲基氢醌和催化剂的悬浮液或溶液中。加入异植醇或植醇的速率并不十分关键。可以将异植醇/植醇经0.5至5小时连续加入。在异植醇/植醇加料结束以及经过了适当的反应时间后，通过有机化学常用的方法进行处理。
如需要，可将制得的(完全外消旋)-α-生育酚通过常规方法转变成它的乙酸酯、琥珀酸酯、聚(氧乙烯)琥珀酸酯、烟酸酯和其它已知的应用形式[参见，例如《乌耳曼氏工业化学百科全书》(Ullmann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry)，第5版，Vol.A 27,484-485页(VCH Verlagsgesellschaft mbH,D-69451 Weinheim,1996)]。
本发明的方法可以使所用的催化剂易于分离并反复使用数次。
使用本发明方法中所用催化剂的优点是，除了(完全外消旋)-α-生育酚的收率高之外，还避免了腐蚀性、避免了重金属离子对废水的污染、具有高的选择性并且在反应后能够很容易地从混合物中分离出制得的(完全外消旋)-α-生育酚。
通过以下实施例对本发明的方法进行描述实施例1将5.23g(33mmol)三甲基氢醌(TMHQ)悬浮/溶解在50ml甲苯中，然后加入6.8mg三(三氟甲磺酰基)甲烷并将混合物加热至约100℃。于搅拌下经约60分钟向加热的混合物中分批加入6ml(16.5mmol)异植醇。随后，将反应混合物于100℃继续搅拌30分钟，然后经GC测定证实反应已经结束。
为了分离反应中所形成的粗(完全外消旋)-α-生育酚，减压蒸出溶剂。
经气相色谱(GC)分析，由此制得了6.52g(91.7％理论收率)(完全外消旋)-α-生育酚。
如需要，可将粗产物通过常规方式转变成其乙酸酯。
实施例2将7.69g(49.5mmol)三甲基氢醌悬浮/溶解在由50ml庚烷和40ml碳酸亚乙酯组成的两相溶剂系统中，然后加入13.6mg三(三氟甲磺酰基)甲烷并将混合物加热至约95℃。经约20分钟向搅拌加热的混合物中分批加入11.88ml(33mmol)异植醇。随后，将反应混合物于95℃继续搅拌30分钟，然后经GC测定证实反应已经结束。
为了分离反应中所形成的粗(完全外消旋)-α-生育酚，通过减压浓缩蒸出庚烷。然后将剩余的碳酸亚乙酯相冷却至约80℃并用50ml新鲜的庚烷萃取。相分离后，将含有产物的庚烷相在20mbar(2kPa)下于40℃减压蒸发。(如需要，分离出的含有催化剂的碳酸亚乙酯相可以重复使用)。
经GC分析，由此制得了13.27g(96.6％理论收率)(完全外消旋)-α-生育酚。
如需要，可将粗产物通过常规方法转变成其乙酸酯。
实施例3按照与实施例2所述类似的方式，用40ml碳酸亚丙酯代替40ml碳酸亚乙酯作为助溶剂，得到13.27g(93.4％理论收率)(完全外消旋)-α-生育酚。
实施例4将7.69g(49.5mmoL)三甲基氢醌于90℃下溶于40ml碳酸亚乙酯。加入50ml庚烷后，向混合物中加入0.52g(1.0mmol)三(三氟甲磺酰基)甲基银[(CF3SO2)3CAg]。然后经20分钟于94℃下向混合物中加入11.88ml(33mmol)异植醇。搅拌30分钟后，将混合物用50ml新鲜的庚烷萃取。(如需要，在相分离后可将碳酸酯相重复使用)。将庚烷相在20mbar(2kPa)下于40℃减压浓缩，将粗产物通过GC分析。(完全外消旋)-α-生育酚的收率为12.79g(90％理论收率)。
实施例5将7.69g(49.5mmol)三甲基氢醌于90℃下溶于40ml碳酸亚乙酯。加入50ml庚烷后，向混合物中加入0.17g(0.33mmol)三(三氟甲磺酰基)甲基银。然后经20分钟于94℃下向混合物中加入11.88ml(33mmol)异植醇。搅拌30分钟后，蒸出庚烷，将反应混合物冷却至80℃并将碳酸亚乙酯相用50ml新鲜的庚烷萃取。(如需要，在相分离后可将碳酸亚乙酯相重复使用)。将庚烷相在20mbar(2kPa)下于40℃减压浓缩，将粗产物通过GC分析。(完全外消旋)-α-生育酚的收率为12.43g(87.5％理论收率)。
实施例6
将7.69g(49.5mmol)三甲基氢醌于90℃下溶于40ml碳酸亚乙酯。加入50ml庚烷后，向混合物中加入0.69g(0.33mmol)三(三氟甲磺酰基)甲基锆([(CF3SO2)3C]4Zr)。然后经20分钟于94℃下向混合物中加入11.88ml(33mmol)异植醇。搅拌30分钟后，蒸出庚烷，将反应混合物冷却至80℃并将碳酸亚乙酯相用50ml新鲜的庚烷萃取。(如需要，在相分离后可将碳酸亚乙酯相重复使用)。将庚烷相在20mbar(2kPa)下于40℃减压浓缩，将粗产物通过GC分析。(完全外消旋)-α-生育酚的收率为12.8g(90.06％理论收率)。
实施例7将7.69g(49.5mmol)三甲基氢醌于90℃下溶于40ml碳酸亚乙酯。加入50ml庚烷后，向混合物中加入0.292g(0.33mmol)三(三氟甲磺酰基)甲基铜([(CF3SO2)3C]2Cu)。然后经20分钟于94℃下向混合物中加入11.88ml(33mmol)异植醇。搅拌30分钟后，蒸出庚烷，将反应混合物冷却至80℃并将碳酸亚乙酯相用50ml庚烷萃取。(如需要，在相分离后可将碳酸亚乙酯相重复使用)。将庚烷相在20mbar(2kPa)下于40℃减压浓缩，将粗产物通过GC分析。(完全外消旋)-α-生育酚的收率为13.33g(93.80％理论收率)。
实施例8将4.4g(28.3mmol)三甲基氢醌于90℃下溶于23ml碳酸亚乙酯。加入30ml庚烷后，加入0.16g(0.18mmol)氧钒基三(三氟甲磺酰基)甲基化物([(CF3SO2)3C]2VO)。然后经20分钟于94℃下向混合物中加入6.8ml(18.9mmol)异植醇。搅拌30分钟后，蒸出庚烷，将反应混合物冷却至80℃并将碳酸酯相用30ml庚烷萃取。(如需要，在相分离后可将碳酸亚乙酯相重复使用)。将庚烷相在20mbar(2kPa)下于40℃减压浓缩，将粗产物通过GC分析。(完全外消旋)-α-生育酚的收率为7.46g(91.7％理论收率)。
实施例9将7.69g(49.5mmol)三甲基氢醌于90℃下溶于40ml碳酸亚乙酯。加入50ml庚烷后，加入0.582g(0.33mmol)三(三氟甲磺酰基)甲基锡([(CF3SO2)3C]4Sn)。然后经20分钟于94℃下向混合物中加入11.88ml(33mmol)异植醇。搅拌30分钟后，蒸出庚烷，将反应混合物冷却至80℃并将碳酸酯相用30ml庚烷萃取。(如需要，在相分离后可将碳酸亚乙酯相重复使用)。将庚烷相在20mbar(2kPa)下于40℃减压浓缩，将粗产物通过GC分析。(完全外消旋)-α-生育酚的收率为12.74g(89.67％理论收率)。
权利要求
1.通过酸催化的三甲基氢醌与异植醇或植醇的缩合来生产(完全外消旋)-α-生育酚的方法，其特征在于，在存在如下通式的三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲烷或金属三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲基化物作为催化剂的条件下在有机溶剂中进行缩合反应，[(R1SO2)3C]xR2Ⅰ其中R1表示全氟烷基CnF2n+1，或五氟苯基，R2表示质子或选自阳离子形式的硼、镁、铝、硅、钪、钛、钒、氧钒基、锰、铁、钴、镍、铜、锌、钇、锆、铑、钯、银、锡、镧、铈、镨、钕、铕、镝、镱、铪、铂和金的金属阳离子，n表示1至10的整数，x表示质子相应化合价(1)或金属阳离子的相应化合价(1、2、3或4)。
2.权利要求1的方法，其中，使用脂肪族或环状的酮、脂肪族或环状的酯，或脂肪族或芳香族的烃作为有机溶剂。
3.权利要求2的方法，其中的溶剂是异丁基甲基酮、二乙基酮、环戊酮、异佛尔酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、γ-丁内酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯或二甲苯。
4.权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，用作催化剂的式Ⅰ的三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲烷或金属三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲基化物的量为约0.1摩尔％至约2摩尔％，以三甲基氢醌或异植醇/植醇中摩尔量较少的物质的用量计。
5.权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，除了式Ⅰ的金属三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲基化物外，还使用布朗斯台德酸作为助催化剂，优选硫酸、磷酸或对甲苯磺酸。
6.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，每10mmol异植醇或植醇，无论使用哪种，使用约10-100ml，优选约30-60ml有机溶剂。
7.权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，反应在约60℃至约150℃，优选约100℃至约12(℃的温度下进行。
8.权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，反应混合物中三甲基氢醌与异植醇/植醇的摩尔比为约1.3∶1至约2.5∶1，优选约1.5∶1至约2.2∶1，首选约2∶1。
9.权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中，将异植醇或植醇本身或以溶液的形式分批加入到三甲基氢醌和催化剂的悬浮体或溶液中。
全文摘要
本发明公开了通过酸催化的三甲基氢醌与异植醇或植醇的缩合来生产(完全外消旋)－α－生育酚的方法,其特征在于,在存在三(全氟烷烃磺酰基或五氟苯磺酰基)甲烷或其金属盐作为催化剂的条件下在有机溶剂中进行缩合反应。除了所述的金属盐外,还可以使用布朗斯台德酸例如硫酸、磷酸或对甲苯磺酸作为助催化剂。该方法的产物是维生素E中活性最强的一种。
文档编号C07B61/00GK1314354SQ01111398
公开日2001年9月26日 申请日期2001年3月16日 优先权日2000年3月17日
发明者W·邦拉思, A·哈斯, E·霍普曼, T·内奇尔, H·波林 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司