专利名称：乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法及其药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法及其药物用途。
背景技术：
外周神经病变有多种类型，总体特征为一根或多根神经干的感觉和运动神经功能失调。引起外周神经病变的原因有多种，包括糖尿病性外周神经病变、化疗药物的神经毒性引起的外周神经病变以及HIV感染引起的外周神经病变等。糖尿病性外周神经病变是由于糖尿病所引起的多种神经系统病变，是糖尿病慢性并发症中发病率最高的一种。糖尿病人由于血糖长期过高，从而使神经系统发生变性，另外再加上糖尿病微血管病变造成的局部缺氧，最终导致神经细胞和神经纤维被破坏，并出现糖尿病神经病变相应的症状。主要包括中枢性和外周性神经病变两大类，其中以外周性神经病变比较常见。糖尿病性外周性神经病变包括脑神经病变、运动神经病变、感觉神经病变以及植物神经病变4种。颅神经病变在临床上较为少见，病人可出现眼肌麻痹，其中以动眼神经不全麻痹最为常见，症状一般在出现后6-12周左右可逐渐缓解。外周运动神经对称性多发性病变临床症状以运动障碍为主，表现为全身乏力，肌肉萎缩，上肢最常受累的神经为臂丛神经及正中神经，下肢则以坐骨神经、股神经、闭孔神经的损害较多见。外周感觉神经对称性多发性病变临床上主要表现为双侧对称的远端感觉障碍，如出现双下肢麻木、针刺感或烧灼样感觉异常，甚至会出现刀割样疼痛、自发性疼痛或闪电痛，但当受到冷热刺激或刺伤等外界刺激时，反而没有异常的感觉。症状一般是下肢比上肢重。植物神经病变临床表现包括交感神经或副交感神经异常相关的症状，如排汗功能障碍，主要表现为头面部和躯干多汗，四肢不出汗，又或者半身出汗；出现胃肠功能紊乱的病人会经常感到腹胀，并且会有大便失常，便秘和腹泻交替等症状；而有血管运动障碍的病人心率会一直很快，仰卧时血压高但起立后血压马上下降，甚至会出现头晕、跌倒；另外，有的病人会出现排尿障碍或小便滴漓不尽，甚至阳痿和不育等症状。糖尿病性外周神经病变治疗方法较多，但尚无被充分肯定的特效药物。化疗引起的外周神经病变是较严重的临床问题。它的发作可能严重影响癌症患者的生活质量并引起长期不适。常用的抗肿瘤药物如长春生物碱，紫杉醇，钼化合物和沙利度胺引起累积的剂量依赖性毒性，有时引起永久毒性。尽管实际意义的剂量限制很少，药物引起的感觉和运动神经病变具有临床意义，可能会致残，引起永久性不适对患者的生活质量产生负面影响。此外，高剂量的化疗和高强度的给药增加了神经病变的危险。紫杉烷类单剂量和累积剂量给药引起对称性外周感觉神经功能障碍，特征为大纤维的敏感度下降(震颤)，频率大于小纤维的敏感度(疼痛，温度)。深腱反射常受到影响导致远端踝反射的下降或消失。轻度的感觉症状通常随着剂量的减少而改善，但较严重的神经症状会持续较长时间，即使停止治疗。运动神经病变很少被认识。紫杉醇的神经病变作用在短时间输注给药后最为突出，随着给药强度的增加更为频繁，如每周定期给药，而目前每周给药被认为是紫杉醇最成功的给药方法。顺钼引起外周感觉神经轴突性神经病变影响大直径和小直径感觉纤维。在累积给药300mg/m2后通常引起典型的临床迹象和症状，且神经病变会持续数年。目前，最有效控制药物引起的神经病变的方法是限制总剂量，或减少单次剂量或在症状缓和时停药。然而，数年来人们都在试图用药物干涉来防止或减轻化疗引起的神经病变。CIPN的各种临床实践仅限于对感觉异常和疼痛的对症治疗。这些方法，包括离子通道阻滞剂和三环抗抑郁药，成功率非常有限。最近，在大型临床试验中评价了 0RG2766，阿米斯丁，还原型谷胱甘肽，钙和镁输注及谷氨酰胺的作用。结果不相一致，需要进一步对这些方法进行评价。HIV感染引起的神经病变，1型人类免疫缺陷病毒(HIV-I)感染可能通过逆转录病毒的神经毒性直接影响或通过危害免疫系统而间接影响中枢和外周神经系统。关于外周神经系统损伤，5%和20%的HIV-I患者表现出外周神经病变，事实上，在尸检中所有的HIV-I 病例都能监测到外周神经损伤。抗HIV-I药物，尤其是去羟肌苷(DDI)，扎西他滨(DDC)和司他夫定(d4T)可能引起多发性神经病变。HIV-I感染可能引起不同形式的外周神经病变 末梢对称性多发性外周神经病变(DSP)，伴有疼痛，感觉异常，灼烧感和远肢麻木。脱髓鞘炎症性多发神经病变，伴有肌无力和远肢感觉损伤。多重单一神经病变，伴有感觉-运动神经病变病灶。渐进性神经根病变，伴有远肢肌无力，疼痛和感觉异常及尿潴留。针对于上述外周神经病变，普遍使用的治疗方法都有较大的副作用，因此需要寻找一种能够有效治疗这些疾病的有效方法。乙酰左卡尼汀盐酸盐，又名乙酰肉毒碱盐酸盐，英文名称L-Acetyl carnitine Hydrochloride
权利要求
1.一种乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，其特征在于，其采用如下步骤(1)制备左卡尼汀碱的乙酸溶液在氮气存在的条件下，将乙酸与左卡尼汀碱混合搅拌，乙酸与左卡尼汀碱的质量比为1 0.6-1.2;(2)制备酰化试剂在氮气存在的条件下，将盐酸与乙酰氯混合搅拌，盐酸与乙酰氯的质量比为1:2-4;(3)制备乙酰左卡尼汀盐酸盐将上述左卡尼汀碱的乙酸溶液与酰化试剂混合进行酰化反应，取反应溶液进行高效液相色谱分析，当左卡尼汀碱的剩余量小于或等于原来自身质量的5%时，进行结晶、离心过滤、洗涤、干燥得乙酰左卡尼汀盐酸盐。
2.根据权利要求1所述乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)的温度条件为40-45 °C。
3.根据权利要求1所述乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中酰化反应的初始温度维持在30°C以下，结晶所用的试剂为乙酸乙酯，左卡尼汀碱与乙酸乙酯的质量比为1 1-4，结晶温度为3-7°C。
4.根据权利要求1所述乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中洗涤所用的试剂为乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中干燥温度为50-80°C，时间为25-40小时。
6.一种乙酰左卡尼汀盐酸盐的药物用途，其特征在于，以乙酰左卡尼汀盐酸盐为有效成分的药物用于治疗外周神经干或神经根的机械性和炎症性损伤。
全文摘要
本发明涉及一种乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法及其药物用途，其制备步骤为(1)将乙酸与左卡尼汀碱混合搅拌制备左卡尼汀碱的乙酸溶液，乙酸与左卡尼汀碱的质量比为1∶0.6-1.2；(2)将盐酸与乙酰氯混合搅拌制备酰化试剂，盐酸与乙酰氯的质量比为1∶2-4；(3)将上述左卡尼汀碱的乙酸溶液与酰化试剂混合进行酰化反应制备乙酰左卡尼汀盐酸盐，本发明方法易于操作、无废气产生、成本较低。以乙酰左卡尼汀盐酸盐为有效成分的药物用于治疗外周神经干或神经根的机械性和炎症性损伤，效果良好。
文档编号C07C227/18GK102432483SQ201110284998
公开日2012年5月2日 申请日期2011年9月23日 优先权日2011年9月23日
发明者张国辉, 戴向荣, 李小羿, 杨中强 申请人:李氏大药厂(香港)有限公司