专利名称：制备(R)α-硫辛酸盐的方法、其制剂以及在含有该盐的片剂形式的药物组合物中的用途的制作方法
技术领域：
Ct-硫辛酸(lipoic acid或thioctic acid)为已知的，并且由于其众多的性质而广泛用于治疗。在其结构中，二硫戊环的位置3中碳原子上不对称中心的存在，产生了两种相应的(R)和(S)对映异构体，已显示这两种对映异构体具有不同的受关注的药理学性质。在本领域中已知涉及a -硫辛酸的众多出版物在欧洲专利0318891号中描述和要求保护的含有盐形式的a-硫辛酸作为活性成分与氨丁三醇或碱性氨基酸的可注射的溶液。美国专利6，271，254号描述了以原样或药物可接受的盐形式含有(R)或(S)对映 异构形式的a-硫辛酸的药物组合物；当与a-硫辛酸及其对映异构体形式显示的活性相比时，已证实含有(R)和(S) a-硫辛酸盐的所述组合物具有较高程度的抗炎和止痛活性。作为能与(R)或(S) a-硫辛酸一起提供药理学上可接受的盐的物质，提到了几种化合物，例如氢氧化铵、被烷基胺或氧基烷基胺任选取代的碱性氨基酸、亚烷基二胺、饱和的环状氨基化合物、N-甲基葡糖胺、肌酸和氨丁三醇。在饱和的环状氨基化合物中，特别提到了哌啶、哌嗪、吡咯烷和吗啉，但是仅提到了这些盐的氨丁三醇(R)或(S) a-硫辛酸盐的可注射的溶液的制备。美国专利申请2004/0225007 Al描述了两种具有不同物理化学性质的新形式的(R)硫辛酸的氨丁三醇盐的制备。WO 2010/151008 A2描述了通过硫辛酸在丙酮中的溶液和哌嗪在丙酮中的溶液反应来制备哌嗪二硫辛酸盐。该专利还一般性地说明了含有哌嗪二硫辛酸盐作为活性成分的可用于治疗糖尿病性多发神经炎和其他病理学的药物组合物适宜地配制成胶囊、颗粒剂、粉末、乳液剂、混悬剂、糖浆剂等的通有描述。片剂形式的药物组合物仅涉及(R)或(S)对映异构形式的a-硫辛酸。实际上，a -硫辛酸，甚至其(R)对映异构体，对光、温度和湿度不稳定，并在压缩过程中经历物理化学转变，降低了片剂在胃环境中的释放，这可能是其经口吸收差的原因之一。具有相同的定性-定量组成的常用赋形剂(如一水合乳糖、滑石、硬脂酸镁等)的片剂在酸性环境中的溶解速度和总释放取决于冲头(drift)压缩力(通过片剂的断裂负荷得到证实)，并且对于(R) a -硫辛酸及对于其盐是不同的。发明概述现已发现，并且其为本发明的目标，具有以下结构式的(R) a-硫辛酸盐具有受关
注的物理化学性质，其效果有利地影响含有该盐的片剂的溶液分布
权利要求
1.制备具有以下结构式的(R)a-硫辛酸盐和含有所述盐作为活性成分的片剂形式的相应的药物组合物的方法
2.权利要求I的方法，其特征在于，分离的结晶化合物的密度为约0.5-0. 6g/mL，并且适于通过直接压缩来制备片剂。
3.权利要求I和权利要求2的方法，其特征在于，将混合物加热至包含在40到60°C之间的温度，并将溶液冷却至包含在0到_5°C之间的温度。
4.权利要求1-3的方法，其特征在于，所述氮有机碱选自哌嗪、半胱胺、胱胺和二氮杂双环[2，2，2]辛烷，并且n表示2。
5.一种片剂形式的用于经口给予的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有根据前述权利要求得到的(R) a-硫辛酸盐。
6.权利要求4的药物组合物，其特征在于，所述(R)a-硫辛酸的盐为(R) a-硫辛酸哌 嗪盐(2 : I)。
全文摘要
本发明描述了一种使用氮有机碱制备(R)α-硫辛酸的盐的方法以及含有该盐作为活性成分的片剂形式的相应的药物组合物，所述氮有机碱选自哌嗪、半胱胺及其相应的二硫化物、胱胺和二氮杂双环[2，2，2]辛烷。
文档编号C07D339/04GK102796073SQ20111037179
公开日2012年11月28日 申请日期2011年11月10日 优先权日2011年11月10日
发明者M·博萨, C·坎塔贝尼 申请人:Cbb网络股份有限公司