专利名称：具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸及其制备方法
具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸及其制备方法
技术领域
本发明属于有机药物化学领域，具体涉及具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸及其制备方法。
背景技术：
流感是流感病毒引起的急性呼吸道传染病。自1997年中国香港报道了人类第一例感染H5N1型病毒的禽流感死亡病例以来，该病毒已在中国、越南、泰国和荷兰等国流行， 具有高致病性和高死亡率的特点，目前在我国流行的A型禽流感病毒为H5N1亚型。如今，全世界正面临着禽流感大流行的危险，尤其要警惕禽流感病毒的抗原性变异，或它与目前人群中流行的A型禽流感病毒发生基因重配，形成重配株，而造成人类流感暴发。因此，禽流感是一种人禽共患的高致病传染性疾病，不仅在世界范围引起了重视，也是我国重点预防与控制的一种传染性疾病。
禽流感虽然影响大，但抗禽流感病毒的药物发展缓慢，品种较少。A型禽流感病毒已对金刚烷胺产生了耐药性，进口的达菲是目前国内外治疗禽流感唯一有效的药物，但国外已出现了达菲耐药性的报道。因此寻找结构新颖、新靶点和高效低毒的抗禽流感病毒药物是摆在药物工作者面前的重大难题。
棉酚是锦葵科植物棉花的根、茎和种子所含的一种黄色多元酚类化合物，是一对具有手性的阻旋型旋光异构体。棉酚在棉籽中含量为0. 15 1. 8%，在棉根皮中含量为0. 56 3%。有文献[1_3]报道棉酚对A型和B型流感病毒也有较强的抑制作用，棉酚抗A 和B型流感病毒可能与其作用于病毒蛋白壳有关。从结构上看，棉酚不同于目前临床使用的抗禽流感病毒药物，如金刚乙脘和达菲，因此，棉酚对于解决禽流感病毒的耐药性是有帮助的。棉酚的甲酰基不是抗病毒活性的必需基团，但与棉酚的毒性有关，对其改造可降低毒性M。目前还没有关于手性棉酚酸抗禽流感病毒的报道。
文中涉及的参考文献如下[1]S. A. VIchkanova, L. V. Goryunova. Antibiotiki, 1968, 828.[2]Baram, N. I. ； Ismailov, Α. I. ； Ziyaev, Kh. L. ； Rezhepov, K. Zh. Chem. Nat. Compd. 2004，40，199-204.[3]A.G. Rakhmanova, V. A. Isakov, Yu. I. Kiselev, Ε. V. Stepanova, V. V. Turtin. Interferon-92 [Russian], S. V. Prozorovakii, ed. , Moscow (1992).[4]Lin, T. S. ； Schinazi, R. F. ； Zhu, J. ； Birks, Ε. ； Carbone, R. ； Si, Y. ； Wu, K. ； Huang, L. ； Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 1993, 46, 251-255。发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明通过对棉酚的醛基进行改造，寻找到一种抗禽流感病毒活性更强、毒性更小的手性棉酚酸及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案一、一种具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸，包括左旋棉酚酸和右旋棉酚酸，其中 左旋棉酚酸((-)_棉酚酸)的结构式如下
权利要求
1.具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸，其特征在于包括左旋棉酚酸和右旋棉酚 酸，其中，左旋棉酚酸的结构式如下
2.如权利要求1所述的具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤步骤一，(“)-1，1’ ,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚或(+) -1，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚的制备将左旋棉酚或右旋棉酚溶于有机溶剂中，并向有机溶剂中滴加有机酸酸酐或酰 氯，再加入4-二甲氨基吡啶得到反应液，将得到的反应液于室温下充分搅拌后倒入 去离子水中，有絮状物析出，经萃取、洗涤、干燥后，蒸馏除去溶剂，经柱层析后即得到 (-)-I，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚或(+) -1，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚；步骤二，(-) -1，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚酸或(+) -1，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚酸 的制备将步骤一所得的(_)-1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚或(+)-1，1，，6，6，，7，7，-六乙 酰棉酚在冰浴下溶于有机溶剂中，并加入NaH2PO4和双氧水得到反应液；将氧化剂溶于 水后加入反应液中，并将反应液于室温下充分搅拌后加入冰水混合物中，并将反应液 的PH值调至3-5，有固体析出，经萃取、洗涤、干燥后，蒸馏除去溶剂，经重结晶后即得到 (-)-I，1’ ,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚酸或(+) -1，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚酸； 步骤三，左旋棉酚酸或右旋棉酚酸的制备将步骤二所得的(-)-1, 1，,6,6', 7，7'-六乙酰棉酚酸或(+)-1, 1，,6,6', 7，7’ -六乙酰棉酚酸溶于有机溶剂中，并加入Na2CO3或NaOH水溶液得到反应液，将反应液于加热回流条 件下反应l_24h后，将反应液的pH值调至3-5，有固体析出，经萃取、洗涤、干燥后，蒸馏除去 溶剂，经重结晶后即得到左旋棉酚酸或右旋棉酚酸。
3.根据权利要求2所述的具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸的制备方法，其特征在于步骤一中，所述左旋棉酚或右旋棉酚与所述有机溶剂的用量为每克左旋棉酚或右旋棉酚采用广200毫升有机溶剂来溶解；所述的左旋棉酚或右旋棉酚与所述的有机酸酸酐或酰氯的摩尔比为1 :6 12 ；所述的左旋棉酚或右旋棉酚与所述的4- 二甲氨基吡啶的摩尔比为1 :0. 1 5 ；所述的左旋棉酚或右旋棉酚与所述的去离子水的用量为每克左旋棉酚或右旋棉酚采用广200毫升去离子水；步骤二中，所述的(_)-1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚或(+)-1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚与所述的有机溶剂的用量为每克㈠-1，1’，6，6’，7，7’ -六乙酰棉酚或(+)_1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚采用1 200毫升有机溶剂来溶解；所述的 (-)-1, 1’ ,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚或(+)-1, 1，,6,6', 7，7，_六乙酰棉酚与所述的NaH2PO4的摩尔比为1 1 5 ；所述的(-)-1，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚或(+) _1，1，，6，6，，7，7，-六乙酰棉酚与所述的双氧水中过氧化氢的摩尔比为1 :1 12 ；所述的(_)_1，1'，6，6'，7，7'-六乙酰棉酚或(+)-1, 1，,6,6', 7，7'-六乙酰棉酚与所述的氧化剂的摩尔比为1 :2 12 ；所述的(-)-1, 1，,6,6', 7，7'-六乙酰棉酚或(+)-1, 1，,6,6', 7，7'-六乙酰棉酚与所述的冰水混合物的用量为每克(“)-I，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚或(+) -1，1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚采用广200毫升冰水混合物；步骤三中，所述的(_)-1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚酸或(+)-1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚酸与所述的有机溶剂的用量为每克(_)_1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚酸或(+)_1，1’，6，6’，7，7’-六乙酰棉酚酸采用1 200毫升有机溶剂来溶解；所述的 (-)-1, 1’ ,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚酸或(+)-1, 1，,6,6', 7，7，-六乙酰棉酚酸与所述的 Na2CO3或NaOH水溶液中Na2CO3或NaOH的摩尔比为1 :8 18。
4.根据权利要求2所述的具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸的制备方法，其特征在于步骤一中，所述的萃取是采用乙酸乙酯萃取，所述的洗涤是采用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层至乙酸乙酯层的PH值为中性，所述的干燥是采用无水硫酸钠干燥，所述的柱层析以硅胶为填充料，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，并且石油醚和乙酸乙酯的体积比为4 1 ；步骤二和步骤三中，所述的萃取是采用乙酸乙酯萃取，所述的洗涤是采用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层至乙酸乙酯层的PH值为中性，所述的干燥是采用无水硫酸钠干燥，所述的重结晶以石油醚和丙酮作为溶剂。
5.根据权利要求2或3所述的具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸的制备方法，其特征在于步骤一中所述的有机酸酸酐为醋酐或丙酐，酰氯为乙酰氯或丙酰氯。
6.根据权利要求2或3所述的具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸的制备方法，其特征在于步骤二中所述的氧化剂为亚氯酸钠。
7.根据权利要求2或3所述的具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙腈、丙酮、吡啶、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸作为抗禽流感病毒药物有效成分的应用。
全文摘要
本发明公开了具有抗禽流感病毒活性的手性棉酚酸及其制备方法，本发明手性棉酚酸包括左旋棉酚酸和右旋棉酚酸，其中，左旋棉酚酸和右旋棉酚酸的结构式分别如下 , ；其制备方法为以左旋棉酚或右旋棉酚为原料，将左旋棉酚或右旋棉酚的酚羟基经乙酰化保护，然后氧化其醛基，最后脱乙酰化，即可得到左旋棉酚酸和右旋棉酚酸。本发明手性棉酚酸对H5N1禽流感病毒A/VietNam/1194/2004有很强的抑制活性。
文档编号C07C51/347GK102516071SQ20111042330
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月16日 优先权日2011年12月16日
发明者吴叔文, 杨健, 田波, 陈刚 申请人:武汉大学