专利名称：肿瘤靶向药物Combretastatin A4衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型肿瘤祀向药物Combretastatin Α4衍生物及其制备方法，以及它们作为药物的应用和包含它们的组合物。本发明属于医药技术领域。
背景技术：
目前，微管蛋白结合剂为临床应用最为有效地一类抗癌药物，一般是通过对微管的解聚或稳定作用而发挥其抗癌功效。微管是细胞的重要成分，构成有丝分离器，关系到细胞运动、附着和胞内转运。长春碱类药物，尤其是长春新碱和长春碱，已在临床应用多年；近年来又发现长春瑞宾可用于治疗乳腺癌，而该类新药长春富宁也已进入临床开发阶段，这类药物为抗有丝分裂剂，可抑制有丝分裂组装。此外，另一临床活性药物紫杉醇则是通过促进形成稳定的非功能性微管而发挥抗癌作用，所以应用具有完全不同作用机制的药物干预 微管蛋白同样能有效治疗癌症。然而，现有的这些药物虽具有临床活性，但缺乏对晚期癌症病人的疗效，且有损正常的组织。近年来，从非洲灌木柳树皮中分离得到的一种多羟基二苯乙烯天然化合物Combretastatin备受关注,其中由Oxigene公司进一步临床开发的Combretastatin Α4已取得可喜进展。Combretastatin Α4是Combretastatin家族中活性最好、结构最简单的一个化合物。研究表明，其抗肿瘤机制可能是通过与微管蛋白的快速结合来实现其抗有丝分裂的作用；另一方面，也有研究报道该化合物能靶向破坏肿瘤细胞，而对正常组织的血管无破坏作用。Combretastatin Α4的基本结构是两个苯环通过一个烯键相连接，其中有三个甲氧基的苯环称为A环，另一个称为B环，其化学名为顺式-1-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-(3'-羟基-4'-甲氧苯基)乙烯，可与秋水仙碱竞争微管蛋白上的结合位点。现有公开出版物，例如美国专利4，996，237 ;5，561，122及5，674，906对现有技术的I, 2_ 二苯乙烯衍生物均有描述，J. Med. Chem. 2004年47期描述了 3，4，5-三甲氧基苯基结构的衍生物。尽管Combretastatin A4在体外具有细胞毒活性和抗微管蛋白聚合活性，但其顺式二苯乙烯结构不稳定，易异构化成反式构型，而顺式构型较反式构型更具抗微管活性。构效关系表明Combretastatin A4的结构中两个苯环处于顺式构型是保持活性的首要条件，因此人们引入四元环、五元环、六元环及稠杂环等刚性环取代乙烯基而得到一系列的类似物，避免了二苯乙烯异构化的问题，且在很大程度上保持了 Combretastatin A4的细胞毒活性和抗微管活性；其次，Combretastatin A4结构中的A环即3，4，5-三甲氧基苯基也是保持其高度细胞毒活性所必须的。
发明内容
本发明的目的是在Combretastatin A4结构中的乙烯基引入五元环如咪唑、卩惡唑及噻唑等刚性环取代的基础上，将A环改成4位取代的3，5- 二甲氧基苯基，以筛选出具有良好微管蛋白抑制活性的化合物。Combretastatin A4结构中的A环即3，4，5_三甲氧基苯基是保持其高度细胞毒活性所必须的，但本发明人现已发现A环具有4位取代的3，5- 二甲氧基苯基，同样表现出较好的体外抗肿瘤活性，且具有良好的微管蛋白抑制作用。本发明的目的提供一组新型肿瘤祀向药物Combretastatin A4衍生物,具有A环含4位取代的3，5- 二甲氧基苯基结构的咪唑、噁唑及噻唑类化合物，具有以下通式I所示的结构
(I)
或其磷酸酯、磺酸酯或它们的药学上可接受的盐、糖苷类衍生物、溶剂化物，其中
A为N、0或S ;
当A为O或S时，R1不存在；
CHh
当 A 为 N 时，R1 为 H、CH3> C4H9' 、、、、
/=\JrsssX /=/=X'—《 CHi
\_J /~\Jb-CH,"
或一Toh ；
R2 为 Η、F、Cl、Br、I、OCH3> OH、NO2, NH2, CF3> OCF3> OCHF2 或-NHCH3 ；
R3选自
f^-OH ifWNH2 fSΓ °Η
Vi， " 4，X；
OC HsOCHg6CH3OCHaOCHa
wAnhs (Vjhs Ρ 0cF A
T M 03y NH2 HO^OH
OCH3OCHgOlHsOCHaOCHg
關 yVhπ Λ 人 f V ιΛη Y ^h2 V^no2 ν^ΝΗ2
1UCF3OCFqCdΛ/-Γ-
OCH3’■uur3OCF权利要求
1.一种如通式I所示的化合物及由此化合物形成的磷酸酯、磺酸酯或药学上可接受的盐、糖苷类衍生物、溶剂化物
2.如权利要求I所述的化合物，其特征在于R3选自
3.如权利要求I或2所述的化合物，其特征在于当A为N吋，R1为—<Qhcf3、
4.如权利要求I所述的化合物，其特征在干A 和 R1 —起为 O、NH 或-NCH3 ；R2 为 F、Cl、Br、I、OH、NO2, NH2, OCF3> OCHF2 ； R3选自
5.选自下列的化合物或其磷酸酯、磺酸酯或它们的药学上可接受的盐、糖苷类衍生物、溶剂化物
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于所述的药学上可接受的盐为通式I化合物的盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、枸櫞酸盐、磺酸盐或氨基酸盐。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于所述的药学上可接受的盐为通式I化合物的磷酸酯或磺酸酯的碱金属盐、碱土金属盐或单氨丁三醇盐。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其磷酸酯、磺酸酯或它们的药学上可接受的盐、糖苷类衍生物、溶剂化物的制备方法，其特征在于包括以下步骤 O下式中的亚胺类化合物与异腈类化合物在混合溶剂中(如こ醇及四氢呋喃)，并在碱性条件(如碳酸钾)、一定温度下(常温或回流)反应得到通式I所示的化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐 其中，A为N，R1, R2, R3如权利要求1-4中任ー项所定义； 或者 2)下式中的亚胺类化合物与异腈类化合物在混合溶剂中(如こ醇及四氢呋喃)，并在碱性条件(如碳酸钾或叔丁醇钾)、一定温度下(常温或回流)反应，产物脱去苄基，得到A为N，R1为H时的通式I化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐， 其中，R2> R3如权利要求1-4中任ー项所定义； 或者 3)下式中的醛类化合物或硫醛类化合物与异腈类化合物在混合溶剂中(如こ醇及四氢呋喃)，并在碱性条件(如碳酸钾)、一定温度下(常温或回流)反应得到A为O或S时通式I所示的化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐，
9.根据权利要求8中所述的制备方法，其特征在于步骤4)包括 a)将所得的磷酸酯或磺酸酯转化为其碱金属或碱土金属的盐； 或者 b)与单氨丁三醇成盐； 或者 c)任选地将步骤a)或b)所得的盐转化为其它的盐。
10.ー种药物组合物，包含权利要求1-7任一项所述的化合物、其磷酸酯、磺酸酯或它们的药学上可接受的盐、糖苷类衍生物、溶剂化物。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、其磷酸酯、磺酸酯或它们的药学上可接受的盐、糖苷类衍生物、溶剂化物或权利要求10所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
12.—种如下式所示的亚胺类化合物 其中，R选自
全文摘要
本发明涉及一组A环含4位取代的3,5-二甲氧基苯基的咪唑、噁唑及噻唑类肿瘤靶向药物CombretastatinA4衍射物，其磷酸酯、磺酸酯或它们的药学上可接受的盐、糖苷类衍生物、溶剂化物。药理活性筛选试验表明化合物具有较好的体外抗肿瘤活性及良好的微管蛋白抑制作用。
文档编号C07D413/04GK102863388SQ201110422678
公开日2013年1月9日 申请日期2011年12月16日 优先权日2011年7月5日
发明者王勇, 张仓, 刘晓蓉, 张雁, 王云云, 张文萍 申请人:南京圣和药业有限公司