专利名称：阿哌沙班中间体1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种阿哌沙班中间体1-(4-硝基苯基)-2_哌啶酮的合成方法。
背景技术：
阿哌沙班(apixaban)属于氨基苯并卩惡唑类化合物,是一种高选择性,可逆的凝血酶因子Xa抑制剂，最先由百时美-施贵宝研发，2007年辉瑞与百时美-施贵宝达成协议共同开发。2011年被欧洲药品监管机构批准用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。另外，阿哌沙班还可以用于治疗心房颤动(AF)患者以预防中风。阿哌沙班(apixaban)
的结构式如下:
权利要求
1.一种阿哌沙班中间体1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的合成方法，其特征在于以对硝基苯胺和齒代戊酰氯在相转移催化剂的存在下，在无机碱的水溶液和非质子溶剂的混合体系中，经过一体化反应生成1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮；所述的相转移催化剂为冠醚、环糊精、聚乙二醇类化合物或季铵盐类化合物；非质子溶剂选自氯苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2 二氯乙烷以及四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于卤代戊酰氯选自5-氯戊酰氯、5-溴戊酰氯或5-碘戊酰氯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于相转移催化剂为季铵盐类化合物。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于无机碱为氢氧化钟。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于对硝基苯胺、无机碱以及卤代戊酰氯之间的摩尔比为 1.0: 2.5: 1.3-1.0: 3.5: 1.6。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于相转移催化剂与对硝基苯胺的质量比为1: 100-1: 10。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于水与非质子溶剂的体积比为.1.0: 1.0-1.0: 10.0o
全文摘要
本发明公开了一种阿哌沙班中间体1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的合成方法。以对硝基苯胺和卤代戊酰氯在相转移催化剂的存在下，在无机碱的水溶液和非质子溶剂的混合体系中，经过一体化反应生成1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮。本发明工艺条件合理，操作简单，反应收率高，生产成本低，基本无三废排放。
文档编号C07D211/76GK103159670SQ20111042795
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月16日 优先权日2011年12月16日
发明者杨敏, 齐彦兴, 闫亮, 李静, 杨军 申请人:中国科学院兰州化学物理研究所