专利名称：Cd127结合蛋白的制作方法
技术领域：
本发明涉及特异性结合人IL-7受体(⑶127)的α链的抗原结合蛋白，特别是免疫球蛋白。本发明还涉及用所述蛋白质治疗疾病或病症的方法，包含所述蛋白质的药物组合物及其制造方法。本发明的其他方面由下述详述将是显而易见的。
_2]
背景技术：
多发性硬化(MS)是影响中枢神经系统的慢性炎性脱髓鞘疾病。在MS中，认为浸润炎性免疫细胞涉及少突神经胶质细胞的破坏，所述少突神经胶质细胞是负责产生且维持称为髓鞘的脂肪层的细胞。MS导致髓磷脂的变薄或完全丧失。当髓磷脂丧失时，神经元可以不再有效传导其电信号，导致众多神经功能障碍。具有MS的个体产生自体反应性T细胞，其参与沿着神经纤维的髓鞘的炎性病变形成。具有活动性MS的患者的脑脊液含有活化T细胞，其浸润脑组织且引起特征性炎性病变，破坏髓磷脂。虽然多发性硬化症状和病程可以从 个人到个人不等，但存在三种主要形式的疾病-复发缓解型MS、继发进展型MS和原发进展型MS。在MS的早期阶段，炎性攻击经过剧烈加强的疾病活性的短间隔发生。这些发作随后为恢复和缓解期。在缓解期过程中，在神经系统病变中的局部肿胀消退，免疫细胞变得更不活跃或失活，并且髓磷脂产生细胞使轴突再髓鞘化。神经信号传导改善，并且由炎症引起的无能力变得更不严重或完全消失。疾病的这个时期称为复发缓解型MS (RRMS)。但该病变并不完全治愈。某些作为“慢性”病变保留，这通常具有缺乏免疫细胞的脱髓鞘核心区。随着时间过去，此类病变中心的细胞大部分死亡，尽管炎症通常在其边缘处继续。脑可以充分适应某些神经元的丧失，并且永久性无能力可能很多年不发生。然而，超过50%具有MS的患者最终进入进行性恶化阶段，称为继发进展型(SPMS)。在这个阶段，该疾病不再良好响应缓解疾病的药物，并且患者的无能力稳定恶化。来自MS自然过程中早期的神经元破坏暗示SPMS的进行性无能力可能是累积的神经元丧失的结果，其最终压倒脑的代偿能力。原发进展型MS是一类多发性硬化，其中不存在复发，但经过数年时期，存在躯体和认知功能的逐步丧失。具有复发缓解型多发性硬化的患者中的治疗目标是减少复发的频率与严重度(且从而预防加重)以及预防或推迟疾病的进展期的发作。为了达到这个目的，尤其是在过去，已使用免疫调节或免疫抑制药物，但由于有限的功效和相当大的毒性，它们从未获得普遍接受。例如，大型随机化对照试验已用干扰素β-la、干扰素β-Ib和乙酸格拉默成功执行。改变的自身免疫T细胞应答和免疫系统的调节网络的功能障碍在人自身免疫病理学例如MS和类风湿性关节炎中起重要作用(Kuchroo等人,(2002)Annu. Rev. Immunol.20:101-123 ;Sospedra和Martin(2005)Annu. Rev. Tmmunol. 23 :683-747 ;Toh和Miossec(2007) Curr. Opin. Rheumatol. 19:284-288)。尽管MS的病因学和发病机理仍是未知的，但它一般视为自身免疫病理学，其中致病潜力的自身反应性T细胞例如ThI和Th17细胞被认为起重要作用。存在这些效应T细胞在疾病过程期间在体内活化且可归于中枢神经系统(CNS)炎症的证据。还存在这些T细胞介导在疾病的活跃期过程中在EAE和MS病变中髓磷脂表达细胞的破坏。另一方面，在检查中通常保持致病性ThI和Th17细胞的调节性T细胞(Tms)在具有MS的患者中是缺陷的，进一步使免疫系统朝向促炎状态倾斜。这些分开的团体近期报道了在具有或不具有MS的总共17，947个供体中全基因组单核苷酸多态性(SNPs)扫描的结果。在扫描334，923 SNPs后，他们发现在具有MS易感性的人IL-7受体α链(IL-7Ra )中非同义编码SNP的非常显著关联(总体P=2. 9xl0_7)。SNP对应于在⑶127 (也称为IL-7Ra )的外显子6中从T到C的变化。这个变化增强在RNA剪接过程中外显子6跳过的机率，导致可溶形式的⑶127。此外，⑶127和IL-7 RNAs在MS患者的脑脊液(CSFs)中的表达相对于具有其他神经障碍的患者的CSFs明显更高。IL-7和IL-7受体(IL-7R)已知主要在胸腺环境中的T细胞和B细胞发育和稳态中起重要作用。事实上，胸腺基质细胞、胎儿胸腺和骨髓是IL-7生产部位。IL-7受体由两个亚基组成，CD127和共同链(Y链或￥(3)，其由11^-2、几-4、11^-9、几-15和IL-21的受体共享。
CD127 也称为 IL-7 受体 a (IL_7Ra)和 p90 IL-7R。人 CD127 (Swiss Prot 登记号P16871)具有总共459个氨基酸(20种信号序列)。它包含219氨基酸胞外区、25氨基酸跨膜区和195氨基酸胞内区。如本文使用的(例如对于抗体表位的描述)，在CD127内的残基编号基于全长蛋白质，包括信号序列残基。CD127可以以四种同种型存在，同种型H20(Swissprot登记号P16871-1)具有下述氨基酸序列(包括信号序列)
MTILGTTFGM VFSLLQWSG ESGYAQNGDL EDAELDDYSF SCYSQLEVNG SQHSLTC義FE
DPDVN了了亂E FE1CGALVEV KCLNFRKLQE IYRETKKFL UGKSNiCVK VGEKSLTCKK
IDLTTIVKPE APFDLSVIYR EGANDFWTF NTSHLQKKYV KVLMHDVAYR QEKDENKWTH
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FGRDSSLTCL AGNVSACDAP fLSSSRSLDC RESGKNGPHV YQDLLLSLGT TNSTLPPPFS
LQSGILTLNP VAQGQPIITS LGSNQEEAYV TMSSFYQNQ (SEQ ID NO: 1)
⑶127还在胸腺基质衍生的淋巴细胞生成素(TSLP)的受体中发现。TSLP受体是⑶127和细胞因子受体样因子2 (CRLF2)的异源二聚体。IL-7和IL-7R的结合活化多重信号传导途径，包括JAK激酶I和3的活化，导致Stat5的磷酸化和活化。这个途径对于胸腺发育T细胞前体的存活是关键的，因为Stat5活化是诱导抗细胞凋亡蛋白质Bcl-2和阻止促细胞凋亡蛋白质Bax进入线粒体内所需的。另一个IL-7R介导的途径是PI3激酶的活化，导致促细胞凋亡蛋白质Bad的磷酸化及其细胞质保留。⑶127在外周静止和记忆T细胞中表达。T细胞存活和稳态的IL-7调节机制和外周中IL-7的来源并未完全理解。此外，它在自身免疫疾病中致病性T细胞的分化和功能中的潜在作用研究甚少且在很大程度上是未知的。存在暗示IL-7可能促成自身免疫疾病的发病机理的少数报道。近来,Liu和同事(Liu 等人，(2010)Nature Medicine 16:191-197)已描述了 IL-7在Th17存活和表达中的作用。鼠抗⑶127抗体(包括抗⑶127抗体IAll和6A3)及其在MS和其他自身免疫疾病的治疗中的作用已在PCT申请号PCT/US2009/053136中描述。
希望分离且开发结合和/或抑制人⑶127的生物学效应的进一步单克隆抗体。此类抗体可以是在治疗MS及其他炎性和自身免疫疾病和病症，特别是其中已牵涉致病性Th17细胞的那些中治疗上有用的。发明概沭
本发明提供了特异性结合CD127的抗原结合蛋白质。抗原结合蛋白质可以用于治疗方法中，特别是治疗或预防其中牵涉致病性TH17细胞的疾病中。抗原结合蛋白质可以结合⑶127且抑制例如中和⑶127的生物学功能。在第一个方面，本发明提供了抗原结合蛋白质，例如抗体，其包含下述互补决定区中的一到六个或其变体
⑴如SEQ ID NO:2中所示的CDRHl (ii)如 SEQ ID NO:3 中所示的 CDRH2
(iii^BSEQ ID NO:4或SEQ ID NO: 132 - SEQ ID NO: 137 中的任何中所示的CDRH3， (iv)如 SEQ ID NO:5 中所示的 CDRLl (V)如 SEQ ID NO:6 中所示的 CDRL2 (vi)如 SEQ ID N0:7 中所示的 CDRL3。在另一个方面，本发明提供了抗原结合蛋白质，例如抗体，其包含下述互补决定区中的一到六个或其变体
⑴如SEQ ID NO:39中所示的CDRHl
(ii)如SEQ ID NO:40 中所示的 CDRH2
(iii)如SEQ ID NO:41 中所示的 CDRH3，
(iv)如SEQ ID NO:42 中所示的 CDRLl (V)如 SEQ ID NO:43 中所示的 CDRL2 (vi)如 SEQ ID NO:44 中所示的 CDRL3。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质是抗体，任选嵌合、人源化或人抗体。抗体可以包含受体抗体构架中的一个或多个⑶R (来自供体抗体的SEQ ID NO:2-7或39-44)。受体抗体构架可以是人抗体。在一个方面，本发明提供了人源化抗体，其包括包含下述互补决定区中的一个或多个的重链可变区
⑴如SEQ ID NO:2中所示的CDRHl
(ii)如 SEQ ID NO:3 中所示的 CDRH2
(iii^BSEQ ID NO:4或SEQ ID NO: 132 - SEQ ID NO: 137 中的任何中所示的CDRH3，其中所述抗体进一步包含下述中的至少一个在重链可变区的位置66上的赖氨酸残基，在位置69上的苯丙氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基，和在位置71上的缬氨酸、精氨酸、丙氨酸或亮氨酸残基(根据Kabat编号)。在一个实施方案中，人源化抗体包含在位置69上的亮氨酸。在一个实施方案中，人源化抗体包含在位置71上的缬氨酸。在一个实施方案中，人源化抗体包含在位置69上的亮氨酸和在位置71上的缬氨酸。在一个实施方案中，人源化抗体包含在位置66上的赖氨酸、在位置69上的亮氨酸和在位置71上的缬氨酸。除上述点突变外，重链可变区可以具有人种系可变区的构架序列。例如，在一个实施方案中，重链可变区衍生自IGHV1_2人构架(SEQ ID NO:116)。因此，在另一个方面，本发明提供了在Vh构架中包含下述互补决定区中的一个或多个的抗体
⑴如SEQ ID NO:2中所示的CDRHl(ii)如 SEQ ID NO:3 中所示的 CDRH2
(iii^BSEQ ID NO:4或SEQ ID NO: 132 - SEQ ID NO: 137 中的任何中所示的CDRH3，其中Vh构架衍生自人种系Vh构架且包含下述中的至少一个在重链可变区的位置66上的赖氨酸残基，在位置69上的苯丙氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基，和在位置71上的缬氨酸、精氨酸、丙氨酸或亮氨酸残基(根据Kabat编号)。在一个实施方案中，重链Vh构架是IGHV1_2人构架(SEQ ID NO: 116)。本发明的抗体可以包含重链可变区，其包含⑶RHl (SEQ ID NO: 2)和⑶RH3 (SEQID N0:4);CDRH2 (SEQ ID N0:3)和 CDRH3 (SEQ ID N0:4);CDRH1 (SEQ ID N0:2)和 CDRH2(SEQ ID N0:3);或 CDRHl (SEQ ID N0:2)、CDRH2 (SEQ ID N0:3)和 CDRH3 (SEQ ID N0:4)。抗体可以包含SEQ ID NOs:10-17 (IAlI. HO Vh - 1A11.H7 VH)中的任何的重链可变区。在一个实施方案中，人源化抗体包含SEQ ID NO: 13 (1A11.H3 Vh)的重链可变区。在这些实施方案中的任何中，SEQ ID N0:4的CDRH3可以用如SEQ ID NO: 132 - SEQ ID NO: 137中的任何中所示的⑶RH3取代。可替代地，SEQ ID NO: 13的重链可变区可以包含选自N98D、N98E、F100bE、F100bH、FlOObI和FlOObV (Kabat)的一个或多个置换。在另一个实施方案中，重链可变结构域具有SEQ ID N0s:121、123、125、127、129或131的氨基酸序列。在一个实施方案中，重链可变区与SEQ ID NO: 16的轻链可变区配对。本发明还提供了抗体，其包括包含下述互补决定区中的一个或多个的轻链可变区
⑴如SEQ ID NO:5中所示的CDRLl
(ii)如SEQ ID NO:6 中所示的 CDRL2
(iii)如SEQ ID NO:7 中所示的 CDRL3，
其中所述抗体进一步包含下述中的至少一个在可变区轻链的位置45上的赖氨酸残基、在位置46上的脯氨酸残基、在位置47上的色氨酸残基、在位置58上的缬氨酸残基、在位置60上的缬氨酸残基、在位置70上的丝氨酸残基、和在位置71上的酪氨酸或苯丙氨酸残基(根据Kabat编号)。在一个实施方案中，抗体包含在位置46上的脯氨酸残基。在一个实施方案中，抗体包含在位置71上的酪氨酸残基。在一个实施方案中，抗体包含在位置46上的脯氨酸残基和在位置71上的酪氨酸残基。抗体可以包含轻链可变区，其包含CDRLl (SEQ ID NO:5)和CDRL3 (SEQ ID N0:7)；CDRL2 (SEQ ID N0:6)和 CDRL3 (SEQ ID N0:7);CDRL1 (SEQ ID N0:5)和 CDRL2 (SEQ IDN0:6);或 CDRLl (SEQ ID N0:5)、CDRL2 (SEQ ID N0:6)和 CDRL3 (SEQ ID N0:7)。抗体可以包含SEQ ID NOs :18-27 (1A11. LO Vk - 1A11.L9 V κ )中的任何的轻链可变区。在一个实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:22 (1A11.L4 Vk )的轻链可变区。在另一个方面，本发明提供了包含下述的抗体包含下述互补决定区中的一个、两个或三个的重链可变区
⑴如SEQ ID NO:2中所示的CDRHl
(ii)如 SEQ ID N0:3 中所示的 CDRH2(iii^BSEQ ID NO:4或SEQ ID NO: 132 - SEQ ID NO: 137 中的任何中所示的CDRH3，其中所述抗体进一步包含下述中的至少一个在重链可变区的位置66上的赖氨酸残基，在位置69上的苯丙氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基，和在位置71上的缬氨酸、精氨酸、丙氨酸或亮氨酸(根据Kabat编号)；
和包含下述互补决定区中的一个、两个或三个的轻链可变区
⑴如SEQ ID NO:5中所示的CDRLl
(ii)如SEQ ID NO:6 中所示的 CDRL2
(iii)如SEQ ID NO:7 中所示的 CDRL3，
其中所述抗体进一步包含下述中的至少一个在可变区轻链的位置45上的赖氨酸残基、在位置46上的脯氨酸残基、在位置47上的色氨酸残基、在位置58上的缬氨酸残基、在位置60上的缬氨酸残基、在位置70上的丝氨酸残基、和在位置71上的酪氨酸或苯丙氨酸残基(根据Kabat编号)。抗体可以包含CDRHl、CDRH2、CDRH3、CDRLl、CDRL2和CDRL3的任何组合，包括从一个重链⑶R和一个轻链⑶R到所述⑶Rs的所有六个(即所有3个重链和3个轻链⑶Rs)。在一个实施方案中，抗体包含CDRHl、CDRH2、CDRH3、CDRLl、CDRL2和CDRL3的所有六个。在一个实施方案中，抗体包含包含下述互补决定区的重链可变区
⑴如SEQ ID NO:2中所示的CDRHl
(ii)如 SEQ ID NO:3 中所示的 CDRH2
(iii^BSEQ ID NO:4或SEQ ID NO: 133 - SEQ ID NO: 138 中的任何中所示的CDRH3， 和包含下述互补决定区的轻链可变区
(iv)如SEQ ID NO:5 中所示的 CDRLl (V)如 SEQ ID NO:6 中所示的 CDRL2 (vi)如 SEQ ID NO:7 中所示的 CDRL3,
其中所述抗体进一步包含在重链可变区的位置69上的亮氨酸残基，和在轻链可变区的位置46上的脯氨酸残基。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包括包含SEQ ID NO: 13 (1A11. H3 Vh)的氨基酸序列或与SEQ ID NO: 13的氨基酸序列具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的氨基酸序列的重链可变区，或包含SEQ IDN0:121、123、125、127、129或131中的任何中所示的氨基酸序列的重链可变区，和包含SEQID N0:22 (1A11. L4 Vk )的氨基酸序列或与SEQ ID NO:22的氨基酸序列具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的氨基酸序列的轻链可变区。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含重链，其包含SEQ ID NO: 114的氨基酸序列或与SEQ ID NO: 114或SEQ ID NO: 118的氨基酸序列具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的氨基酸序列。在特定实施方案中，重链包含选自 N98D、N98E、F100bE、F100bH、FlOObI 和 FlOObV (Kabat)的一个或多个置换。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含轻链，其包含SEQ ID NO: 115的氨基酸序列或与SEQ ID NO: 115的氨基酸序列具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO: 114或118的氨基酸序列或与SEQ IDNO: 114或118的氨基酸序列具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID N0:115的氨基酸序列或与SEQ ID NO: 115的氨基酸序列具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、 95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的氨基酸序列。一个特定实施方案包含具有SEQID NO: 118的重链氨基酸序列和SEQ ID NO: 115的轻链氨基酸序列的抗原结合蛋白质。在另一个方面，本发明提供了抗原结合蛋白质，其包含下述中的一个或多个
⑴如SEQ ID NO: 2中所示的CDRHl或其变体CDR,
(ii)如SEQID NO:3中所示的CDRH2或其变体CDR,
(iii)如SEQ ID NO:4 中所示的 CDRH3 或其变体 CDR，或如 SEQ ID NO: 132 - SEQ IDNO: 137中的任何中所示的CDRH3，
(iv)如SEQID NO:5中所示的CDRLl或其变体CDR,
(V)如SEQ ID NO:6中所示的CDRL2或其变体CDR,
(vi)如SEQ ID NO:7中所示的CDRL3或其变体CDR,
进一步包含具有下述残基中的至少一个的重链构架
Ca)在位置2上的Val、Ile或Gly
(b)在位置4上的Leu或Val
(C)在位置 20 上的 Leu、lie、Met 或 Val
(d)在位置22上的Cys
Ce)在位置 24 上的 Thr、Ala、Val、Gly 或 Ser
(f)在位置26上的Gly
(g)在位置47上的Trp或Tyr
(h)在位置48 上的 lie、Met、Val 或 Leu
(i)在位置69 上的 lie、Leu、Phe、Met 或 Val (j)在位置 71 上的 Arg、Val、Ala 或 Leu
(k)在位置 78 上的 Ala、Leu、Val、Tyr 或 Phe (I)在位置80上的Leu或Met Cm)在位置90上的Tyr或Phe (η)在位置92上的Cys(ο)在位置 94 上的 Arg、Lys> Gly、Ser、His 或 Asn,
和/或具有下述残基中的至少一个的轻链构架
(P)在位置2上的Ile (q)在位置4上的Leu Cr)在位置23上的Cys (s)在位置35上的Trp (t)在位置36上的Tyr (U)在位置71上的Tyr或Phe (V)在位置88上的Cys (w)在位置98上的Phe，
其中所述抗原结合蛋白质能够结合CD127。 抗原结合蛋白质可以包含CDRHl、CDRH2、CDRH3、CDRLl、CDRL2和CDRL3的任何组合，包括从一个⑶R到所述⑶Rs (SEQ ID N0s:2-7)中的六个。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含所述CDRs (SEQ ID NOs:2-7)的所有六个。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含如上所述的重链构架和轻链构架区。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质是抗体，任选人源化或人抗体或其抗原结合片段。本发明的这个方面的一个或多个变体⑶Rs可以包含
(a)CDRHl (SEQ ID N0:2)的变体，其中
i.在位置32上的酪氨酸残基由异亮氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸或天冬氨酸置换；
ii.在位置33上的苏氨酸残基由酪氨酸、丙氨酸、色氨酸、甘氨酸、亮氨酸或缬氨
酸置换，
iii.在位置34上的甲硫氨酸残基由异亮氨酸、缬氨酸或色氨酸置换；和/或
iv.在位置35上的天冬酰胺残基由组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、酪氨酸或苏氨酸置换；
(b)CDRH2(SEQ ID N0:3)的变体，其中
i.在位置50上的亮氨酸残基由精氨酸、谷氨酸、色氨酸、酪氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸、天冬酰胺、赖氨酸或丙氨酸置换；
ii.在位置51上的异亮氨酸残基由亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸或天冬酰胺
置换；
iii.在位置52上的天冬酰胺残基由天冬酰胺、亮氨酸、丝氨酸或酪氨酸置换；
iv.在位置53上的酪氨酸残基由丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、赖氨酸、苏氨酸或天冬
酰胺置换；
V.在位置54上的天冬酰胺由丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、天冬酰胺或甘氨酸置换；
vi.在位置56上的缬氨酸由酪氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、丝氨酸或丙氨酸置换；和/或
vii.在位置58上的丝氨酸由赖氨酸、天冬酰胺、苏氨酸、精氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸或酪氨酸置换；(C)⑶RH3 (SEQ ID NO:4)的变体，其中在位置102上的缬氨酸由酪氨酸、组氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、天冬氨酸或甘氨酸置换；
(d)CDRLl (SEQ ID NO:5)的变体，其中
i.在位置29上的丝氨酸由缬氨酸置换；和/或
ii.在位置33上的甲硫氨酸由亮氨酸置换；和/或
(e)⑶RL3(SEQ ID NO:7)的变体，其包含下述置换中的一个或多个
i.在位置89上的谷氨酰胺由亮氨酸置换；
ii.在位置90上的谷氨酸由谷氨酰胺置换；
iii.在位置91上的色氨酸由酪氨酸置换；和/或
iv.在位置93上的酪氨酸由丝氨酸或精氨酸置换。抗原结合蛋白质可以包含SEQ ID NOs: 10-17 (IAlI. HO Vh - 1A11.H7 Vh)中的任何的重链可变区或SEQ ID N0:121、123、125、127、129或131中的任何的重链可变区。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含SEQ ID NO: 13 (1A11.H3 Vh)的重链可变区。抗原结合蛋白质可以包含SEQ ID NOs :18-27 (1A11. LO Vk - 1A11.L9 Vk)中的任何的轻链可变区。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含SEQ ID NO:22 (1A11.L4 Vk )的轻链可变区。在一个特定实施方案中，抗原结合蛋白质包含SEQ ID NO: 13 (1A11.H3 Vh)的重链可变区，和SEQ ID NO:22 (1A11.L4 Vk)的轻链可变区。在另一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含SEQ ID NO :114或SEQ ID NO: 118特别是SEQ ID NO: 118的重链，和SEQID N0:115的轻链。重链可以进一步包含下述置换中的任何N98D、N98E、F100bE、F100bH、FlOObI 和 FlOObV (Kabat)0在另一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含在CDRH3内的一个或多个点突变，并且其中与缺乏所述突变的抗原结合蛋白质相比较，所述抗原结合蛋白质具有对于IL-7R更高的结合亲和力。例如，在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含如SEQ ID NOs :132-137中所示的CDRH3。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含如SEQ ID NOs: 121、123、125、127、129或131中所示的重链可变区。在另一个方面，本发明提供了包含如下述中所示的重链可变结构域的抗原结合蛋白质
(a)SEQID NO: 11
(b)SEQID NO: 12
(c)SEQID NO:13
(d)SEQ ID NO: 14
(e)SEQID NO: 15
(f)SEQID NO: 16
(g)SEQID NO:17
(h)SEQ ID NO:121
(i)SEQ ID NO: 123(j) SEQ ID NO:125(k) SEQ ID NO:127(I) SEQ ID NO: 129(m) SEQ ID NO:131，
或与SEQ ID NOsill - 17之一具有70%或更多同一性的重链可变结构域，其中抗原结合蛋白质能够结合CD127。在一个实施方案中，重链可变结构域与SEQ ID NOs: 11 - 17之一具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含如SEQ ID NO: 13中所示的重链可变结构域，或与SEQ ID NO: 13具有70%或更大、75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的重链可变结构域。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质具有与SEQ ID NO: 115或SEQ ID NO: 118具有70%或更大、75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99% 或更大同一性的重链。在一个实施方案中，重链或重链可变结构域是SEQ ID NOs 11 - 17、121、123、125、127、129、131之一的变体，并且其中变异程度由下述中的一个或多个组成
i.在位置2上的Val、Ile或Gly
ii.在位置4上的Leu或Val
iii.在位置20 上的 Leu、lie、Met 或 Val
iv.在位置24 上的 Thr、Ala、Val、Gly 或 Ser
v.在位置47上的Trp或Tyr
vi.在位置48 上的 lie、Met、Val 或 Leu
vii.在位置69 上的 lie、Leu、Phe、Met 或 Val
viii.在位置71 上的 Arg、Val、Ala 或 Leu
ix.在位置78 上的 Ala、Leu、Val、Tyr 或 Phe
x.在位置80上的Leu或Met
xi.在位置90上的Tyr或Phe;和
xii.在位置94 上的 Arg、Lys> Gly、Ser、His 或 Asn。在另一个方面，本发明提供了抗原结合蛋白质，其包含如下述中所示的轻链可变结构域
(a)SEQID NO: 19
(b)SEQID NO:20
(c)SEQID N0:21
(d)SEQ ID NO:22
(e)SEQID NO:23
(f)SEQID NO:24
(g)SEQID NO:25
(h)SEQ ID NO:26
(i)SEQ ID NO:27
或与SEQ ID NOs :19 - 27之一具有70%或更多同一性的轻链可变结构域，其中抗原结合蛋白质能够结合CD127。
在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含如SEQ ID NO:22中所示的轻链可变结构域，或与SEQ ID N0:22具有70%或更多同一性的轻链可变结构域。在一个实施方案中，轻链可变结构域与SEQ ID NOs: 19 - 27之一具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质具有与SEQ ID NOs: 115具有70%或更大、75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的轻链。本发明考虑了所述重和轻可变结构域的任何配对。因此，在一个实施方案中，本发明还提供了包含下述重和轻链可变结构域组合中的任何一个的抗原结合蛋白质SEQ IDNO: 11的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO: 19,SEQ ID NO: 20,SEQID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID N0:26 或SEQ ID NO: 27中的任何一个的轻链可变结构域(或与SEQ ID NO: 19,SEQ ID NO: 20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26 或 SEQID NO: 27中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、或99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO: 12的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO: 19、SEQID NO:20,SEQ ID N0:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQID N0:26或SEQ ID NO:27中的任何一个的轻链可变结构域(或与SEQ ID NO: 19, SEQ IDNO:20,SEQ ID N0:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ IDNO:26或SEQ ID NO: 27中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、或99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO: 13的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO: 19、SEQID NO:20,SEQ ID N0:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQID N0:26或SEQ ID NO:27中的任何一个的轻链可变结构域(或与SEQ ID NO: 19, SEQ IDNO:20,SEQ ID N0:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ IDNO:26或SEQ ID NO: 27中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、或99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO: 14的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO: 19、SEQID NO:20,SEQ ID N0:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQID N0:26或SEQ ID NO:27中的任何一个的轻链可变结构域(或与SEQ ID NO: 19, SEQ IDNO:20,SEQ ID N0:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ IDNO:26或SEQ ID NO: 27中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、或99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO: 15的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO: 19、SEQID NO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQID NO:26或SEQ ID NO:27中的任何一个的轻链可变结构域(或与SEQ ID NO: 19, SEQ IDNO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ IDNO:26或SEQ ID NO: 27中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、或99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO: 16的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO: 19、SEQID NO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQID NO:26或SEQ ID NO:27中的任何一个的轻链可变结构域(或与SEQ ID NO: 19, SEQ IDNO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ IDNO:26或SEQ ID NO: 27中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、或99%或更大同一性的序列)；SEQ ID NO: 17的重链可变结构域(或与 其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更 大同一性的序列)，连同 SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26 或 SEQ ID NO:27 中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ IDNO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26 或 SEQ ID NO:27 中的任何具有 75% 或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、或99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO: 121的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO: 19、SEQID NO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQID NO:26或SEQ ID NO:27中的任何一个的轻链可变结构域(或与SEQ ID NO: 19, SEQ IDNO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ IDNO:26或SEQ ID NO: 27中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、或99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO: 123的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO: 19、SEQID NO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQID NO:26或SEQ ID NO:27中的任何一个的轻链可变结构域(或与SEQ ID NO: 19, SEQ IDNO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ IDNO:26或SEQ ID NO: 27中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、或99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO: 125的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO: 19、SEQID NO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQID NO:26或SEQ ID NO:27中的任何一个的轻链可变结构域(或与SEQ ID NO: 19, SEQ IDNO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ IDNO:26或SEQ ID NO: 27中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、或99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO: 127的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO: 19、SEQID NO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQID NO:26或SEQ ID NO:27中的任何一个的轻链可变结构域(或与SEQ ID NO: 19, SEQ IDNO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ IDNO:26或SEQ ID NO: 27中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、或99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO: 129的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO: 19、SEQID NO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQID NO:26或SEQ ID NO:27中的任何一个的轻链可变结构域(或与SEQ ID NO: 19, SEQ IDNO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26或SEQ ID NO: 27中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、或99%或更大同一性的序列)；或
SEQ ID NO: 131的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO: 19、SEQID NO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQID NO:26或SEQ ID NO:27中的任何一个的轻链可变结构域(或与SEQ ID NO: 19, SEQ IDNO:20,SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ ID NO:25,SEQ IDNO:26或SEQ ID NO: 27中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、或99%或更大同一性的序列)。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包括包含与SEQ ID NO: 13中所示的序列具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的氨基酸序列的重链可变结构域，和包含与SEQ ID NO: 22中所示的序列具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含如SEQ ID NO: 13中所示的重链可变结构域，和如SEQ ID N0:22中所示的轻链可变结构域。在另一个方面，本发明提供了抗原结合蛋白质，其包含下述互补决定区中的一个或多个
⑴如SEQ ID NO: 2中所示的CDRHl或其变体CDR,
(ii)如SEQID NO:3中所示的CDRH2或其变体CDR,
(iii)如SEQ ID NO:4 中所示的 CDRH3 或其变体 CDR，或如 SEQ ID NO: 132 - SEQ IDNO: 137中的任何中所示的CDRH3，
(iv)如SEQID NO:5中所示的CDRLl或其变体CDR,
(V)如SEQ ID NO:6中所示的CDRL2或其变体CDR,
(vi)如SEQ ID NO:7中所示的CDRL3或其变体CDR,
其中所述CDRs中的至少一个是变体CDR，并且其中所述抗原结合蛋白质能够结合CD127。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含如SEQ ID N0:6中所示的⑶RL2或其变体。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质包含至少如SEQ ID N0:4中所示的CDRH3或其变体⑶R。本发明的这个方面的变体⑶R可以包含
(f)CDRHl(SEQ ID N0:2)的变体，其中
i.在位置32上的酪氨酸残基由异亮氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸或天冬氨酸置换；
ii.在位置33上的苏氨酸残基由酪氨酸、丙氨酸、色氨酸、甘氨酸、亮氨酸或缬氨
酸置换，
iii.在位置34上的甲硫氨酸残基由异亮氨酸、缬氨酸或色氨酸置换；和/或
iv.在位置35上的天冬酰胺残基由组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、酪氨酸或苏氨酸置换；
(g)CDRH2(SEQ ID N0:3)的变体，其中
i.在位置50上的亮氨酸残基由精氨酸、谷氨酸、色氨酸、酪氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸、天冬酰胺、赖氨酸或丙氨酸置换；
ii.在位置51上的异亮氨酸残基由亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸或天冬酰胺
置换；
iii.在位置52上的天冬酰胺残基由天冬酰胺、亮氨酸、丝氨酸或酪氨酸置换；
iv.在位置53上的酪氨酸残基由丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、赖氨酸、苏氨酸或天冬
酰胺置换；
V.在位置54上的天冬酰胺由丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、天冬酰胺或甘氨酸置换；
vi.在位置56上的缬氨酸由酪氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、丝氨酸或丙氨酸置换；和/或
vii.在位置58上的丝氨酸由赖氨酸、天冬酰胺、苏氨酸、精氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸或酪氨酸置换；
(h)⑶RH3(SEQ ID NO:4)的变体，其中在位置102上的缬氨酸由酪氨酸、组氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、天冬氨酸或甘氨酸置换；
(i)CDRLl (SEQ ID N0:5)的变体，其中
i.在位置29上的丝氨酸由缬氨酸置换；和/或
ii.在位置33上的甲硫氨酸由亮氨酸置换；和/或
(j)⑶RL3 (SEQ ID NO:7)的变体，其包含下述置换中的一个或多个
i.在位置89上的谷氨酰胺由亮氨酸置换；
ii.在位置90上的谷氨酸由谷氨酰胺置换；
iii.在位置91上的色氨酸由酪氨酸置换；和/或
iv.在位置93上的酪氨酸由丝氨酸或精氨酸置换。在另一个方面，本发明提供了包含下述的抗原结合蛋白质
在重链可变结构域构架中包含下述的重链可变结构域
⑴如SEQ ID NO: 2中所示的CDRHl或其变体CDR,
(ii)如SEQ ID NO:3中所示的CDRH2或其变体CDR,(iii)如SEQ ID NO:4 中所示的 CDRH3 或其变体 CDR，或如 SEQ ID NO: 132 - SEQ IDNO: 137中的任何中所示的CDRH3，
其包含下述中的至少一个
Ca)在位置2上的Val、Ile或Gly
(b)在位置4上的Leu或Val
(C)在位置 20 上的 Leu、lie、Met 或 Val
(d)在位置22上的Cys
Ce)在位置 24 上的 Thr、Ala、Val、Gly 或 Ser
(f)在位置26上的Gly
(g)在位置47上的Trp或Tyr
(h)在位置48 上的 lie、Met、Val 或 Leu
(i)在位置69 上的 lie、Leu、Phe、Met 或 Val (j)在位置 71 上的 Arg、Val、Ala 或 Leu
(k)在位置 78 上的 Ala、Leu、Val、Tyr 或 Phe (I)在位置80上的Leu或Met Cm)在位置90上的Tyr或Phe (η)在位置92上的Cys
(ο)在位置 94 上的 Arg、Lys> Gly、Ser、His 或 Asn,
和在轻链可变结构域构架中包含下述的轻链可变结构域
(iv)如SEQID NO:5中所示的CDRLl或其变体CDR,
(V)如SEQ ID NO:6中所示的CDRL2或其变体CDR,
(vi)如SEQ ID NO:7中所示的CDRL3或其变体CDR,
其包含下述中的至少一个
Ca)在位置2上的Πθ
(b)在位置4上的Leu (C)在位置23上的Cys
(d)在位置35上的Trp Ce)在位置36上的Tyr Cf)在位置71上的Tyr或Phe
(g)在位置88上的Cys
(h)在位置98上的Phe，
其中所述抗原结合蛋白质能够结合CD127。本发明的这个方面的变体⑶R可以包含
(a)CDRHl (SEQ ID N0:2)的变体，其中
i.在位置32上的酪氨酸残基由异亮氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸或天冬氨酸置换；
ii.在位置33上的苏氨酸残基由酪氨酸、丙氨酸、色氨酸、甘氨酸、亮氨酸或缬氨
酸置换，
iii.在位置34上的甲硫氨酸残基由异亮氨酸、缬氨酸或色氨酸置换；和/或iv.在位置35上的天冬酰胺残基由组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、酪氨酸或苏氨酸置换；
(b)CDRH2(SEQ ID N0:3)的变体，其中
i.在位置50上的亮氨酸残基由精氨酸、谷氨酸、色氨酸、酪氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸、天冬酰胺、赖氨酸或丙氨酸置换；
ii.在位置51上的异亮氨酸残基由亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸或天冬酰胺
置换；
iii.在位置52上的天冬酰胺残基由天冬酰胺、亮氨酸、丝氨酸或酪氨酸置换； iv.在位置53上的酪氨酸残基由丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、赖氨酸、苏氨酸或天冬
酰胺置换；
V.在位置54上的天冬酰胺由丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、天冬酰胺或甘氨酸置换；
vi.在位置56上的缬氨酸由酪氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、丝氨酸或丙氨酸置换；和/或
vii.在位置58上的丝氨酸由赖氨酸、天冬酰胺、苏氨酸、精氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸或酪氨酸置换；
(c)⑶RH3(SEQ ID NO:4)的变体，其中在位置102上的缬氨酸由酪氨酸、组氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、天冬氨酸或甘氨酸置换；
(d)CDRLl (SEQ ID NO:5)的变体，其中
i.在位置29上的丝氨酸由缬氨酸置换；和/或
ii.在位置33上的甲硫氨酸由亮氨酸置换；和/或
(e)⑶RL3(SEQ ID NO:7)的变体，其包含下述置换中的一个或多个
i.在位置89上的谷氨酰胺由亮氨酸置换；
ii.在位置90上的谷氨酸由谷氨酰胺置换；
iii.在位置91上的色氨酸由酪氨酸置换；和/或
iv.在位置93上的酪氨酸由丝氨酸或精氨酸置换。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质是抗体，任选人源化或人抗体或其抗原结合片段。在另一个方面，本发明提供了抗体，其包括包含下述互补决定区中的一个、两个或三个的重链可变区
⑴如SEQ ID NO:39中所示的CDRHl
(ii)如SEQ ID NO:40 中所示的 CDRH2
(iii)如SEQ ID NO:41 中所示的 CDRH3，
其中所述抗体进一步包含下述中的至少一个在重链可变区的位置24上的缬氨酸、在位置27上的酪氨酸、在位置28上的丝氨酸、在位置29上的异亮氨酸、在位置30上的苏氨酸、在位置48上的甲硫氨酸、在位置49上的甘氨酸、在位置67上的异亮氨酸、在位置68上的丝氨酸、在位置71上的精氨酸、在位置73上的苏氨酸和在位置78上的苯丙氨酸(根据Kabat 编号)。在一个实施方案中，抗体包含在位置27上的酪氨酸、在位置30上的苏氨酸、在位置48上的甲硫氨酸、在位置67上的异亮氨酸和在位置71上的精氨酸中的至少一个、两个、三个、四个或所有五个。抗体可以包括包含CDRHl (SEQ ID N0:39)和 CDRH3 (SEQ ID N0:41);CDRH2 (SEQID N0:40)和 CDRH3 (SEQ ID N0:41) ;CDRH1 (SEQ ID N0:39)和 CDRH2 (SEQ ID N0:40)；或 CDRHl (SEQ ID N0:39)、CDRH2 (SEQ ID N0:40)和 CDRH3 (SEQ ID N0:41)的重链可变区。抗体可以包含 SEQ ID NOs:48-56 (6A3IGHV4_61. Hl Vh - 6A3IGHV4_61. H9)或 SEQ IDNOs:58-68 (6A3IGHV3-33. Hl Vh - 6A3 IGHV3-33. Hll)中的任何的重链可变区。本发明还提供了抗体，其包括包含下述互补决定区中的一个、两个或三个的轻链可变区
(iv)如 SEQ ID NO:42 中所示的 CDRLl (V)如 SEQ ID NO:43 中所示的 CDRL2 (vi)如 SEQ ID NO:44 中所示的 CDRL3,
其中所述抗体进一步包含
Ca)在可变区轻链的位置45上的谷氨酰胺残基和在位置70上的赖氨酸残基中的一个或两个，或
(b)在位置4上的亮氨酸、在位置31上的酪氨酸、在位置70上的甲硫氨酸、在位置85上的苏氨酸、在位置94上的酪氨酸、在位置100上的甘氨酸和在位置104上的缬氨酸中的一个或多个(根据Kabat编号)。在一个实施方案中，抗体包含在位置45上的谷氨酰胺残基和在位置70上的赖氨酸残基。在另一个实施方案中，抗体包含在位置4上的亮氨酸、在位置31上的酪氨酸、在位置70上的甲硫氨酸、在位置85上的苏氨酸、在位置94上的酪氨酸、在位置100上的甘氨酸和在位置104上的缬氨酸中的每一个。抗体可以包括包含CDRLl (SEQ ID N0:42)和 CDRL3 (SEQ ID N0:44);CDRL2 (SEQID N0:43)和 CDRL3 (SEQ ID N0:44);或 CDRLl (SEQ ID N0:42)和 CDRL2 (SEQ ID N0:43)；或 CDRLl (SEQ ID N0:42)、CDRL2 (SEQ ID N0:43)和 CDRL3 (SEQ ID NO:44)的轻链可变区。抗体可以包含 SEQ ID N0s:70-72 和 138(6Α3· LI Vk、6A3. L2 Vk、6A3. L3 Vk 和 6Α3·L27 Vk )中的任何的轻链可变区。在另一个方面，本发明提供了抗体，其包括包含下述互补决定区中的一个、两个或三个的重链可变区
⑴如SEQ ID NO:39中所示的CDRHl
(ii)如SEQ ID NO:40 中所示的 CDRH2
(iii)如SEQ ID NO:41 中所示的 CDRH3，
其中所述抗体进一步包含下述中的至少一个在重链可变区的位置24上的缬氨酸、在位置27上的酪氨酸、在位置28上的丝氨酸、在位置29上的异亮氨酸、在位置30上的苏氨酸、在位置48上的甲硫氨酸、在位置49上的甘氨酸、在位置67上的异亮氨酸、在位置68上的丝氨酸、在位置71上的精氨酸、在位置73上的苏氨酸和在位置78上的苯丙氨酸，和包含下述互补决定区中的一个、两个或三个的轻链可变区
⑴如SEQ ID NO:42中所示的CDRLl
(ii)如SEQ ID NO:43 中所示的 CDRL2
(iii)如SEQ ID NO:44 中所示的 CDRL3，其中所述抗体进一步包含
Ca)在可变区轻链的位置45上的谷氨酰胺残基和在位置70上的赖氨酸残基中的一个或两个；或
(b)在位置4上的亮氨酸、在位置31上的酪氨酸、在位置70上的甲硫氨酸、在位置85上的苏氨酸、在位置94上的酪氨酸、在位置100上的甘氨酸和在位置104上的缬氨酸中的一个或多个(根据Kabat编号)。 抗体可以包含CDRHl、CDRH2、CDRH3、CDRLl、CDRL2和CDRL3的任何组合，包括从一个重链和一个轻链⑶R到所述⑶Rs的所有六个。
在一个实施方案中，抗体包含包含下述互补决定区的重链可变区
⑴如SEQ ID NO:39中所示的CDRHl
(ii)如SEQ ID NO:40 中所示的 CDRH2
(iii)如SEQ ID NO:41 中所示的 CDRH3，
(iv)如SEQ ID NO:42 中所示的 CDRLl (V)如 SEQ ID NO:43 中所示的 CDRL2 (vi)如 SEQ ID N0:44 中所示的 CDRL3。其中所述抗体进一步包含下述中的至少一个
(a)在重链可变区的位置24上的缬氨酸、在位置27上的酪氨酸、在位置28上的丝氨酸、在位置29上的异亮氨酸、在位置30上的苏氨酸、在位置48上的甲硫氨酸、在位置49上的甘氨酸、在位置67上的异亮氨酸、在位置68上的丝氨酸、在位置71上的精氨酸、在位置73上的苏氨酸和在位置78上的苯丙氨酸；和/或
(b)
a.在可变区轻链的位置45上的谷氨酰胺残基和在位置70上的赖氨酸残基中的至少一个，或
b.在位置4上的亮氨酸、在位置31上的酪氨酸、在位置70上的甲硫氨酸、在位置85上的苏氨酸、在位置94上的酪氨酸、在位置100上的甘氨酸和在位置104上的缬氨酸中的一个或多个(根据Kabat编号)。本发明考虑了所述重和轻可变结构域的任何配对。因此，在一个实施方案中，本发明还提供了包含下述重和轻链可变结构域组合中的任何一个的抗原结合蛋白质SEQ IDNO:47的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO: 69,SEQ ID NO: 70,SEQID NO:71, SEQ ID N0:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与SEQ IDNO:69、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有 75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID N0:48的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID N0:71、SEQ ID N0:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID N0:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID N0:49的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO: 70,SEQ IDNO:71、SEQ ID NO:72,SEQ ID NO:73或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:73 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID N0:50的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任 何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO:51的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO:52的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO:53的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO:54的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO:55的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO:56的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO: 69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO:57的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或 与 SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO:58的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO:59的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID N0:60的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO:61的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID N0:62的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID N0:64的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID N0:64的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO:65的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO:66的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；
SEQ ID NO:67的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)；和
SEQ ID NO:68的重链可变结构域(或与其具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)，连同SEQ ID NO:69,SEQ IDNO:70,SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72或SEQ ID NO: 138中的任何一个的轻链可变结构域(或与 SEQ ID NO:69, SEQ ID NO:70, SEQ ID NO:71, SEQ ID NO:72 或 SEQ ID NO: 138 中的任何具有75%或更大、80%或更大、85%或更大、90%或更大、95%或更大、98%或更大、99%或更大同一性的序列)。在一个特定实施方案中，提供了抗原结合蛋白质，其包含具有如SEQ ID N0:53、54,55或56中所示的氨基酸序列的重链可变区，和具有如SEQ ID NO: 138中所示的氨基酸序列的轻链可变区。结合蛋白可以是抗体，特别是人源化或人抗体或其抗原结合片段。在另一个方面，本发明提供了嵌合抗体，其包含SEQ ID NO:28的可变重链结构域和SEQ ID NO:29的可变轻链结构域，或SEQ ID NO:73的可变重链结构域和SEQ ID NO:74的可变轻链结构域。 本发明的抗原结合蛋白质可以不抑制TSLP信号传导。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质不抑制TSLP信号传导。本发明还提供了编码本发明的抗原结合蛋白质的核酸分子。在一个实施方案中，本发明提供了 SEQ ID NO:30-38, SEQ ID NO: 75-113、SEQ ID NO: 119-120、以及 SEQ IDN0s:122、124、126、128和130的核酸分子。本发明还提供了包含如本文定义的核酸分子的表达载体，和包含如本文定义的表达载体的重组宿主细胞。表达载体可以包含SEQ IDNO:30-38, SEQ ID NO: 75-113、和 SEQ ID NO: 119-120、以及 SEQ ID NOs: 122、124、126、128和130中的任何一个或多个的核酸分子。在一个实施方案中，表达载体包含编码如上文描述的抗原结合蛋白质的核酸分子。在另一个实施方案中，本发明提供了包含如上文描述的表达载体的宿主细胞。在一个进一步的实施方案中，本发明提供了由如上文描述的宿主细胞表达的抗体。本发明还提供了用于产生本发明的抗原结合蛋白质的方法，所述方法包括培养如上文定义的宿主细胞和回收抗原结合蛋白质的步骤。本发明还提供了根据本发明的抗体或抗原结合蛋白质，其由包含编码根据本发明的抗体或抗原结合片段的核酸序列或序列的宿主细胞表达。本发明还提供了包含本发明的抗原结合蛋白质和药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。本发明还提供了治疗受自身免疫或炎性疾病折磨的受试者的方法，所述方法包括给受试者施用本发明的抗原结合蛋白质的步骤。本发明还提供了治疗受其中牵涉致病性Th17细胞的疾病折磨的受试者的方法，所述方法包括给受试者施用本发明的抗原结合蛋白质的步骤。本发明还提供了治疗受与IL-17表达上调相关的疾病折磨的受试者的方法，所述方法包括给受试者施用本发明的抗原结合蛋白质的步骤。特别地，自身免疫或炎性疾病、其中牵涉致病性Th17细胞的疾病或与IL-17表达上调相关的疾病可以是多发性硬化(MS)、SLE、类风湿性关节炎、Behcet’ s病或哮喘。在一个实施方案中，本发明的抗原结合蛋白质将用于治疗多发性硬化的方法中。可以通过施用本发明的抗原结合蛋白质治疗的其他疾病在本文中描述。本发明还提供了用于在治疗受下述疾病折磨的受试者中使用的如本文描述的抗原结合蛋白质自身免疫或炎性疾病；其中牵涉致病性TH17细胞的疾病；或与IL-17表达上调相关的疾病。本发明提供了如本文描述的抗原结合蛋白质在制造用于在治疗受下述疾病折磨的受试者中使用的药物中的用途自身免疫或炎性疾病；其中牵涉致病性TH17细胞的疾病；或与IL-17表达上调相关的疾病。本发明的其他方面和实施方案由于下述详述将是显而易见的。发明概沭
图I显示了抗IL7R mAb IAll H3L4对表达hIL_7R的HEK293细胞的补体依赖性细胞毒性。图2显示了在外周血单核细胞的存在下，人源化抗IL7R mAb IAll H3L4和Fe无 能的抗IL7R mAb (1A11 H3L4Fc)对表达hIL_7R的HEK293细胞的抗体依赖细胞介导的细
胞毒性。图3A和3B显示了在由两个分开的供体提供的人PBMC中通过IAll H3L4抑制IL-7诱导的STAT5磷酸化。图4A至4D显示了通过IAll H3L4抑制在分化的人Thl7细胞中IL-7诱导的IL-17生产(在4个不同供体中)。图5A至5E显示了 IAll H3L4不影响TARC (胸腺和活化调节趋化因子)的TSLP诱导。迸述
IL-7/IL-7R信号传导是定型Th17细胞在小鼠和人系统中的存活和扩增关键需要的，虽然与IL-6的那种相比较，它在TH17分化中的作用不是必需的(Liu等人，(2010) NatureMedicine 16:191-197)。令人惊讶的是，通过IL-7R拮抗对免疫系统的体内作用在EAE -用于多发性硬化的动物模型中是高度选择性的，影响Th17细胞和至较小程度的占优势地具有记忆表型的ThI细胞和少量TMg细胞。这种选择性看起来在通过IL-7R拮抗在EAE中再平衡致病性Th17细胞和TMg细胞的比率中起重要作用且可归于治疗功效。IL-7/IL-7R信号传导在TH17细胞存活和扩增中的作用支持IL-7R拮抗在人自身免疫疾病例如MS中的治疗功效。IL-7中和或IL-7R拮抗很可能具有独特的治疗优点。一方面，治疗提供区分致病性ThI和Th17细胞与Ireg和无关免疫细胞的选择性。另一方面，IL-7R拮抗的另外治疗优点涉及其对分化的Th17的存活和扩增的选择性作用，与Th17分化相反。可以想象靶向定型Th17的体内维持相比Th17分化在治疗背景下是更有效的。IL-7受体介导的信号传导的抑制因此提供了用于治疗自身免疫或炎性疾病的有希望的治疗干预。如本文使用的，术语IL-7R介导的信号传导意指当由其配体IL-7结合时，由IL_7受体复合物促成的生物学效应。IL-7R介导的信号传导因此包括但不一定限于IL-7诱导的STAT-5磷酸化、IL-7诱导的Th17细胞扩增和IL-7诱导的TH17细胞存活中的一种或多种或全部。鼠抗体IAll 和 6A3 在专利申请号 PCT/US2009/053136 (W02010/017468)中描述。这些抗体特异性结合人IL-7受体⑶127 (SEQ ID NO: I)的α链。这些抗体的可变结构域在 SEQ ID Ν0:8 和 9 (分别为 Vh，Vk IAlI)以及 SEQ ID NO:45 和 46 (分别为 Vh，Vk 6A3)中描述。
本发明提供了包含IAll或6A3的互补决定区(⑶Rs)中的一个或多个及其变体的抗原结合蛋白质。抗原结合蛋白质可以结合且中和IL-7R信号传导。在一个实施方案中，本发明提供了人源化抗体，其包含在人受体抗体中来自鼠抗体IAll或6A3 (供体抗体)的⑶Rs中的一到六个。如本文使用的，术语“抗原结合蛋白质”指抗体、抗体片段及其他蛋白质构建体，例如结构域，其能够结合CD127。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质是抗体。术语“抗体”在本文中以最广泛含义使用，以指具有免疫球蛋白样结构域的分子且包括单克隆、重组、多克隆、嵌合、人源化、双特异性和异源缀合物抗体；单可变结构域、结构域抗体、抗原结合片段、免疫学有效片段、单链Fv、双抗体、Tandabs 等(关于可替代“抗体”形式的概述，参见 Holliger 和 Hudson, Nature Biotechnology, 2005,第 23 卷，No. 9,1126-1136)。短语“单可变结构域”指抗原结合蛋白质可变结构域(例如Vh、Vhh、')，其特异性结合抗原或表位，不依赖于不同的可变区或结构域。 “结构域抗体”或“dAb”可以视为与能够结合抗原的“单可变结构域”相同。单可变结构域可以是人抗体可变结构域，但还包括来自其他物种例如啮齿类动物(例如如WO00/29004中公开的)、护士鲨和骆驼科动物(fe e7ii/)VHH dAbs的单个抗体可变结构域。骆驼科动物Vhh是免疫球蛋白单可变结构域多肽，其衍生自物种包括骆驼、美洲驼、羊驼、单峰骆驼和原驼，其产生天然缺乏轻链的重链抗体。此类Vhh结构域可以根据本领域可获得的标准技术进行人源化，并且此类结构域视为“结构域抗体”。如本文使用的，Vh包括骆驼科动物Vhh结构域。如本文使用的，术语“结构域”指折叠的蛋白质结构，其具有三级结构，不依赖于蛋白质的其余部分。一般地，结构域负责蛋白质的不连续功能性质，并且在许多情况下可以加入、去除或转移至其他蛋白质，而无蛋白质和/或结构域的剩余部分的功能丧失。“单可变结构域”是包含抗体可变结构域特有的序列的折叠的多肽结构域。它因此包括完全抗体可变结构域和经修饰的可变结构域，例如其中一个或多个环已替换为并非抗体可变结构域特有的序列，或已截短或包含N或C末端延长部分的抗体可变结构域，以及保留全长结构域的至少结合活性和特异性的可变结构域的折叠片段。结构域可以结合抗原或表位，不依赖于不同可变区或结构域。抗原结合片段可以借助于在非抗体蛋白质支架例如结构域上一个或多个CDRs的排列提供。非抗体蛋白质支架或结构域是已实施蛋白质工程的那种，以便获得与除其天然配体外的配体的结合，例如为选自下述的支架的衍生物的结构域CTLA-4 (Evibody);月旨质运载蛋白；蛋白A衍生分子例如蛋白A的Z结构域(亲和体，SpA)、A结构域(亲和性多聚体(Avimer) / Maxibody);热休克蛋白例如GroEl和GroES ;转铁蛋白(trans-body);锚蛋白重复蛋白(DARPin);肽适体；(型凝集素结构域(四连接素)；人Y -晶状体蛋白和人遍在蛋白(affilins) ；PDZ结构域；人蛋白酶抑制剂的蝎毒素kunitz型结构域；和纤连蛋白(adnectin);其已实施蛋白质工程，以便获得与除其天然配体外的配体的结合。CTLA-4 (细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)是主要在⑶4+ T细胞上表达的⑶28家族受体。它的细胞外结构域具有可变结构域样Ig折叠。对应于抗体的CDRs的环可以用异源序列取代，以赋予不同结合性质。改造为具有不同结合特异性的CTLA-4分子也称为EvibodieSo 关于进一步细节，参见 Journal of Immunological Methods 248( 1-2), 31-45(2001)。脂质运载蛋白是细胞外蛋白质的家族，其转运小疏水分子例如类固醇、胆色素、视黄素和脂质。它们具有刚性β_折叠二级结构，伴随在经典结构的开放末端上的许多环，其可以改造为结合不同祀抗原。Anticalins大小在160-180氨基酸之间，且衍生自脂质运载蛋白。关于进一步细节，参见 Biochim Biophys Acta 1482:337-350 (2000)、US7250297B1和 US20070224633。亲和体是衍生自金黄色葡萄球菌atfrem)的蛋白A的支架,其可以改造为结合抗原。结构域由约58个氨基酸的三螺旋束组成。文库已通过表面残基的随机化生成。关于进一步细节，参见Protein Eng. Des. Sel. 17,455-462 (2004)和EP1641818A1。亲和性多聚体是衍生自A结构域支架家族的多结构域蛋白。约35个氨基酸的天然结构域采取限定的二硫键合结构。多样性通过由A结构域家族显示出的天然变异的改 组生成。关于进一步细节，参见 Nature Biotechnology 23 (12), 1556 - 1561 (2005)和Expert Opinion on Investigational Drugs 16 (6),909-917 (2007 年 6 月)。转铁蛋白是单体血清转运糖蛋白。转铁蛋白可以通过在允许的表面环中插入肽序列例如一个或多个CDRs而改造为结合不同靶抗原。经改造的转铁蛋白支架的例子包括Trans-body ο 关于进一步细节，参见 J. Biol. Chem 274,24066-24073 (1999)。设计的锚蛋白重复蛋白(DARPins)衍生自锚蛋白，其为介导整合膜蛋白与细胞支架的附着的蛋白质家族。单个锚蛋白重复是由两个α-螺旋和β_转角组成的33残基基序。它们可以改造为通过下述结合不同靶抗原随机化在每个重复的第一个α-螺旋和转角中的残基；或肽序列例如一个或多个CDRs的插入。它们的结合界面可以通过增加分子数目得到增加(亲和力成熟的方法)。关于进一步细节，参见J. Mol. Biol. 332，489-503(2003)，PNAS 100(4)，1700-1705(2003)和 J. Mol. Biol. 369，1015-1028(2007)和 US20040132028A1。纤连蛋白是可以改造为结合抗原的支架。Adnectins由人纤连蛋白III型(FN3)的15个重复单位的第10个结构域的天然氨基酸序列主链组成。在β-夹心的一个末端上的三个环可以改造为使得Adnectin能够特异性识别目的治疗靶。关于进一步细节，参见 Protein Eng. Des. Sel. 18，435-444 (2005)，US20080139791、W02005056764 和US6818418B1。肽适体是组合识别分子，其由恒定支架蛋白质一般为硫氧还蛋白(TrxA)组成，其含有在活性部位插入的约束可变肽环。关于进一步细节，参见Expert Opin. Biol. Ther.5,783-797 (2005)。微体衍生自长度25-50个氨基酸的天然存在的微量蛋白，其包含3-4个半胱氨酸桥；微量蛋白的例子包括KalataBl和芋螺毒素和打结素(knottins)。微量蛋白具有可以改造为包括高达25个氨基酸而不影响微量蛋白的总体折叠的环。关于经改造的打结素结构域的进一步细节，参见W02008098796。其他结合结构域包括已用作支架以改造不同靶抗原结合性质的蛋白质，包括人Y -晶状体蛋白和人遍在蛋白(affilins)、人蛋白酶抑制剂的kunitz型结构域、Ras结合蛋白AF-6的PDZ结构域、蝎毒素(卡律蝎毒素(charybdotoxin))、C型凝集素结构域(四连接素)，在来自 Handbook of Therapeutic Antibodies (2007,由 Stefan Dubel 编辑)的第 7章-Non-Antibody Scaffolds 和 Protein Science 15:14-27 (2006)中综述。本发明的结合结构域可以衍生自这些可替代蛋白质结构域中的任何和嫁接到结构域上的本发明的⑶Rs的任何组合。抗原结合片段或免疫学有效片段可以包含部分重或轻链可变序列。片段是长度至少5、6、8或10个氨基酸。可替代地，片段是长度至少15、至少20、至少50、至少75或至少100个氨基酸。如本说明书自始至终与抗原结合蛋白质有关使用的术语“特异性结合”意指抗原结合蛋白质与CD127结合，而与其他(例如无关)蛋白质无结合或不显著结合-S卩，本文描述的抗原结合蛋白质和抗体可以特异性结合CD127。然而，该术语不排除抗原结合蛋白质还可以与来自其他物种的⑶127交叉反应的事实，例如鼠⑶127、食蟹猴(食蟹猴(Macacafascicularis))或绒猴⑶127。在一个实施方案中，抗原结合蛋白质结合食蟹猴和绒猴CD127。本文描述的抗原结合蛋白质可以结合人CD127，其亲和力是它们结合来自其他物种 的CD 127的至少2、5、10、50、100或1000倍亲和力。抗原结合蛋白质-CD127相互作用的结合亲和力或平衡解离常数(Kd)可以是100nM或更少、10 nM或更少、2 nM或更少或I nM或更少。可替代地，Kd可以是在5 - 10 nM之间；或在I - 2 nM之间。Kd可以是在I pM - 500 pM之间；或在500 pM - I nM之间。抗原结合蛋白质的结合亲和力通过结合速率常数(ka)和解离速率常数(kd)进行测定(Kd =kd/ka)。结合亲和力可以通过BIAcore 进行测量，例如通过用经由伯胺偶联而偶联到CM5芯片上的⑶127的抗原捕获和在这个表面上的抗体捕获。实施例4中所述的BIAcore 方法可以用于测量结合亲和力。可替代地，结合亲和力可以通过FORTEbio进行测量，例如通过用经由伯胺偶联而偶联到CM5针上的⑶127的抗原捕获和在这个表面上的抗体捕获。kd可以是lxlO—3 s—1或更少、Ixl0_4 s—1或更少或Ixl0_5 s—1或更少。kd可以是在lxlO—5 s—1 - lxlO—4 s—1之间；或在lxlO—4 s—1 - lxlO—3 s—1之间。缓慢kd可以导致抗原结合蛋白质-配体复合物的缓慢解离和配体的改善中和。对于本领域技术人员显而易见的是，术语“衍生的”不仅意欲定义在它是关于材料的物理来源意义上的来源，还意欲定义在结构上等同于材料但不源于参考来源的材料。因此，“在供体抗体中发现的残基”不一定需要已从供体抗体中纯化。分离的意指分子例如抗原结合蛋白质从它在自然界中发现的环境中去除。例如，分子可以是纯化的，远离它通常在自然界中与之一起存在的物质。例如，抗原结合蛋白质可以纯化至就含有抗原结合蛋白质的培养基而言至少95%、96%、97%、98%或99%或更多。本发明的抗原结合蛋白质和抗体可以是分离的抗原结合蛋白质和抗体。“嵌合抗体”指一类经改造的抗体，其含有与衍生自受体抗体的轻和重链恒定区结合的，衍生自供体抗体的天然存在的可变区(轻链和重链)。“人源化抗体”指具有一个或多个其CDRs衍生自非人供体免疫球蛋白的一类经改造的抗体，分子的剩余免疫球蛋白衍生的部分衍生自一种或多种人免疫球蛋白。此外，构架支持残基可以是改变的，以保存结合亲和力(参见例如，Queen等人Proc. Natl Acad SciUSA, 86:10029-10032 (1989)，Hodgson 等人 Bio/Technology，9:421 (1991))。合适的人受体抗体可以是选自常规数据库的那种，例如KABAT 数据库、Los Alamos数据库和瑞士蛋白质(Swiss Protein)数据库,其通过与供体抗体的核苷酸和氨基酸序列的同源性。特征在于与供体抗体(在氨基酸基础上)的构架区的同源性的人抗体可以是合适的，以提供重链恒定区和/或重链可变构架区用于插入供体CDRs。能够捐献轻链恒定或可变构架区的合适受体抗体可以以相似方式进行选择。应当指出受体抗体重和轻链无需源于相同受体抗体。现有技术描述了产生此类人源化抗体的几种方式，参见例如EP-A-0239400和EP-A-054951。术语“供体抗体”指将其可变区、一个或多个CDRs、或其他功能片段或其类似物的氨基酸序列贡献给第一个免疫球蛋白配偶体的抗体。供体因此提供了改变的免疫球蛋白编码区和所得到的表达的改变抗体，具有供体抗体的抗原特异性和中和活性特征。术语“受体抗体”指对于供体抗体异源的抗体，其将编码其重和/或轻链构架区和/或其重和/或轻链恒定区的所有(或任何部分)氨基酸序列贡献给第一个免疫球蛋白配偶体。人抗体可以是受体抗体。 术语“VH”和“VJ在本文中分别用于指抗原结合蛋白质的重链可变区和轻链可变区。Vk还用于指可变轻链结构域。“⑶Rs ”定义为抗原结合蛋白质的互补决定区氨基酸序列。这些是免疫球蛋白重和轻链的高变区。存在在免疫球蛋白的可变部分中的三个重链和三个轻链CDRs (或CDR区)。因此，如本文使用的，“⑶Rs”指所有三个重链⑶Rs、所有三个轻链⑶Rs、所有重和轻链⑶Rs或至少两个⑶Rs。本说明书自始至终，在可变结构域序列和全长抗体序列中的氨基酸残基根据Kabat编号常规进行编号，除非另有说明。类似地，在实施例中使用的术语“⑶R”、“⑶RL1”、“ CDRL2 ”、“ CDRL3 ”、“ CDRHl ”、“ CDRH2 ”、“ CDRH3 ” 遵循 Kabat 编号常规。关于进一步信息，参见 Kabat 等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest,第 4 版，U. S.Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987)。对于本领域技术人员显而易见的是，存在关于可变结构域序列和全长抗体序列中的氨基酸残基的可替代编号常规。还存在关于CDR序列的可替代编号常规，例如Chothia等人(1989) Nature 342 :877-883中所示的那些。抗体的结构和蛋白质折叠可以意指其他残基是⑶R序列的考虑部分，并且将由技术人员理解为这样。因此，术语“相应⑶R”在本文中用于指使用任何编号常规的CDR序列，例如表I中所示的那些。技术人员可获得的用于⑶R序列的其他编号常规包括“AbM”(University ofBath)和“接触” (University College London)法。可以测定使用 Kabat、Chothia、AbM 和接触法中的至少两种的最低限度重叠区，以提供“最低限度结合单位”。最低限度结合单位可以是⑶R的亚部分。下表I代表使用关于每个CDR或结合单位的每个编号常规的一个定义。Kabat编号方案在表I中用于编号可变结构域氨基酸序列。应当指出某些CDR定义可以取决于使用的个别出版物而改变。表I :<m]_
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|x|x|x|^|^|^如本文使用的，术语“抗原结合位点”指在抗原结合蛋白质上的位点，其能够特异性结合抗原。这可以是单结构域(例如，表位结合结构域)或单链Fv (ScFv)结构域,或它可以是如可以在标准抗体上发现的配对的VH/VL结构域。如本文使用的，术语“表位”指抗原与抗原结合蛋白质的特定结合结构域接触的那个部分。表位可以是线性的，包含来自抗原的基本上线性的氨基酸序列。可替代地，表位可以是构象或不连续的。例如，构象表位包含需要结构约束的元件的氨基酸残基。不连续表位包含由其他序列分开的氨基酸残基，即不在抗原的基本序列中的连续序列中。在抗原的三级和四级结构的背景下，不连续表位的残基彼此足够接近，以由抗原结合蛋白质结合。关于核苷酸和氨基酸序列，术语“等同的”或“序列同一性”指示在两个核酸或两个氨基酸序列之间的同一性程度，并且如果需要的话，当最佳比对且与合适的插入或缺失相比较时。在两个序列之间的同一性百分比是由序列共享的等同位置数目的函数(即%同一性=等同位置数目/位置总数目乘以100)，考虑到缺口数目和每个缺口的长度，所述缺口需要引入用于两个序列的最佳比对。在两个序列之间的序列比较和同一性百分比测定可以使用如下文描述的数学算法完成。在两个核苷酸序列之间的同一性百分比可以使用GCG软件包中的GAP程序进行测定，使用NWSgapdna. CMP矩阵以及缺口权40、50、60、70或80和长度权1、2、3、4、5或6。在两个核苷酸或氨基酸序列之间的同一'I"生百分比还可以使用E. Meyers和W. MillerCComput. Appl. Biosci. ,4:11-17 (1988))的算法进行测定，所述算法已掺入ALIGN程序(版本2. O)内，使用PAMl20权重残基表、缺口长度罚分12和缺口罚分4。此外，在两个氨基酸序列之间的序列同一性可以使用 Needleman 和 Wunsch (J. Mol. Biol. 48:444-453 (1970))算法进行测定，所述算法已掺入GCG软件包中的GAP程序内，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵，以及缺口权16、14、12、10、8、6或4和长度权1、2、3、4、5或6。在一种方法中，多核苷酸序列可以等同于如本文描述的参考多核苷酸序列(参见例如SEQ ID NO :30-39, SEQ ID NO: 76-105)，其是100%等同的，或它可以包括与参考序列相比较高达特定整数数目的核苷酸改变，例如至少50、60、70、75、80、85、90、95、98或99%等同的。此类改变选自至少一个核苷酸缺失、置换包括转换和颠换、或插入，并且其中所述改变可以在参考核苷酸序列的5’或3’末端位置上或在那些末端位置之间的任何地方出现，个别散布在参考序列中的核苷酸中或在参考序列内的一个或多个邻接基团中。核苷酸改变数目通过下述进行测定将如本文描述的参考多核苷酸序列(参见例如SEQ ID NO :30-39,SEQ ID N0:76-105)中的核苷酸总数目乘以各自同一性百分比的数目百分比(除以100)，且从如本文描述的参考多核苷酸序列(参见例如SEQ ID NO :30-39, SEQ ID N0:76_105)中的所述核苷酸总数目中扣除那个乘积，或
nn < xn - (xn.y),
其中nn是核苷酸改变数目，Xn是如本文描述的参考多核苷酸序列(参见例如SEQ IDNO :30-39, SEQ ID NO: 76-105)中的核苷酸总数目，并且y对于50%是O. 50，对于60%是O. 60，对于70%是O. 70，对于75%是O. 75，对于80%是O. 80，对于85%是O. 85，对于90%是O. 90，对于95%是O. 95，对于98%是O. 98，对于99%是O. 99，或对于100%是I. 00。·是关于乘法运算符的符号，并且其中X1^Py的任何非整数乘积四舍五入为在从χη中扣除其之前的最近整数。类似地，多肽序列可以等同于如本文描述的多肽参考序列(参见例如SEQ IDNO: 1-29, SEQ ID N0:40_75)，其是100%等同的，或它可以包括与参考序列相比较高达特定整数数目的氨基酸改变，从而使得％同一性小于100%，例如至少50、60、70、75、80、85、90、95、98或99%等同的。此类改变选自至少一个氨基酸缺失、置换包括保守和非保守置换、或插入，并且其中所述改变可以在参考多肽序列的氨基或羧基末端位置上或在那些末端位置之间的任何地方出现，个别散布在参考序列中的氨基酸中或在参考序列内的一个或多个邻接基团中。对于给定％同一性的氨基酸改变数目通过下述进行测定将由如本文描述的多肽参考序列(参见例如SEQ ID NO: 1-29、SEQ ID N0:40_75)编码的多肽序列中的氨基酸总数目乘以各自同一性百分比的数目百分比(除以100)，且从如本文描述的多肽参考序列(参见例如SEQ ID NO: 1-29、SEQ ID NO:40-75)中的所述氨基酸总数目中扣除那个乘积，或:na < xa- (xa.y)，
其中na是氨基酸改变数目，Xa是如本文描述的参考多肽序列(参见例如SEQ IDNO: 1-29、SEQ ID NO: 40-75)中的氨基酸总数目，并且y对于50%是O. 50，对于60%是O. 60，对于70%是O. 70，对于75%是O. 75，对于80%是O. 80，对于85%是O. 85，对于90%是O. 90，对于95%是O. 95，对于98%是O. 98，对于99%是O. 99，或对于100%是I. 00。·是关于乘法运算符的符号，并且其中13和y的任何非整数乘积四舍五入为在从Xa中扣除其之前的最近整数。
%同一性可以跨越序列的全长或其任何片段进行测定；并且连同或不连同任何插入或缺失。术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”各自指包含两个或更多个氨基酸残基的分子。肽可以是单体或聚合的。本领域充分认识到的是特定氨基酸置换视为“保守的”。氨基酸基于共同的侧链性质分成组，并且在维持抗原结合蛋白质的所有或基本上所有结合亲和力的组内的置换视为保守置换，参见下表2:
表2__
权利要求
1.一种人源化抗体，其包括包含下述互补决定区中的一个、两个或三个的重链可变区 (i)如SEQ ID NO:2 中所示的 CDRHl (ii)如SEQ ID NO:3 中所示的 CDRH2 (iii)如SEQID N0:4中所示的CDRH3，或如SEQ ID NO: 132-137中的任何中所示的CDRH3， 其中所述抗体进一步包含下述中的至少一个在所述重链可变区的位置66上的赖氨酸残基，在位置69上的亮氨酸残基，或在位置71上的缬氨酸(根据Kabat编号)。
2.权利要求I的抗体，其中所述抗体包含在重链可变区的位置69上的亮氨酸残基。
3.权利要求I或2的抗体，其包含重链可变区，所述重链可变区包含如SEQID NO: 2中所示的CDRHlJn SEQ ID NO:3中所示的CDRH2和如SEQ ID NO:4中所示的CDRH3。
4.权利要求I或2的抗体，其包含重链可变区，所述重链可变区包含如SEQID NO:2中所示的CDRHl、如SEQ ID NO:3中所示的CDRH2和具有选自下述的序列的CDRH3 :SEQ IDN0:132、133、134、135、136 或 137。
5.权利要求I的抗体，其包含具有选自下述的序列的重链可变区SEQID NOiIOUU12、13、14、15、16、17、121、123、125、127、129 或 131。
6.权利要求5的抗体，其包含SEQID NO: 13 (1A11.H3 Vh)的重链可变区。
7.任何前述权利要求的抗体，其包含SEQID NO: 114或SEQ ID NO: 118的重链。
8.权利要求5的抗体，其包含SEQID NO: 121或SEQ ID NO: 123的重链可变区。
9.任何前述权利要求的抗体，其进一步包括包含下述互补决定区中的一个、两个或三个的轻链可变区 (iv)如SEQ ID NO:5 中所示的 CDRLl (iv)如 SEQ ID NO:6 中所示的 CDRL2 (V)如 SEQ ID NO:7 中所示的 CDRL3。
10.权利要求9的抗体，其中所述轻链可变区进一步包含选自下述的至少一个残基在所述可变区轻链的位置45上的赖氨酸残基、在位置46上的脯氨酸残基、在位置47上的色氨酸残基、在位置58上的缬氨酸残基、在位置60上的缬氨酸残基、在位置70上的丝氨酸残基、和在位置71上的酪氨酸残基(根据Kabat编号)。
11.任何前述权利要求的抗体，其包含包含下述互补决定区的重链可变结构域 ⑴如SEQ ID NO:2中所示的CDRHl (ii)如SEQ ID NO:3 中所示的 CDRH2 (iii)如SEQID N0:4中所示的CDRH3，或如SEQ ID NO: 132-137中的任何中所示的CDRH3， 和包含下述互补决定区的轻链可变结构域 (iv)如SEQ ID NO:5 中所示的 CDRLl (V)如 SEQ ID NO:6 中所示的 CDRL2 (vi)如 SEQ ID NO:7 中所示的 CDRL3, 其中所述抗体进一步包含在所述重链可变区的位置69上的亮氨酸残基，和在所述轻链可变区的位置46上的脯氨酸残基。
12.任何前述权利要求的抗体，其包含SEQID N0:22的轻链可变区。
13.权利要求I- 12中任一项的抗体，其包含SEQ ID NO: 115的轻链。
14.权利要求I的抗体，其中所述抗体包含如SEQID NO: 13中所示的重链可变区，和如SEQ ID N0:22中所示的轻链可变区。
15.一种抗原结合蛋白质，其包含下述互补决定区中的一个或多个 (i)如SEQID NO:2中所示的CDRHl或其变体CDR (ii)如SEQID NO:3中所示的CDRH2或其变体CDR (iii^BSEQ ID NO:4中所示的CDRH3或其变体CDR，或如SEQ ID NO: 132-137中的任何中所示的⑶RH3 (iv)如SEQ ID NO:5中所示的CDRLl或其变体CDR (V)如SEQ ID NO:6中所示的CDRL2或其变体CDR (vi)如SEQ ID NO:7中所示的CDRL3或其变体CDR, 其中所述⑶Rs中的至少一个是变体⑶R，或其中⑶RH3具有如SEQ ID NO: 132-137中所示的序列，并且其中所述抗原结合蛋白质能够结合CD127。
16.权利要求15的抗原结合蛋白质，其包含下述互补决定区 ⑴如SEQ ID NO:2中所示的CDRHl (ii)如SEQ ID NO:3 中所示的 CDRH2 (iii)如SEQID NO: 132-137中的任何中所示的CDRH3， (iv)如SEQ ID NO:5 中所示的 CDRLl (V)如 SEQ ID NO:6 中所示的 CDRL2 (vi)如 SEQ ID NO:7 中所示的 CDRL3。
17.权利要求15或16的抗原结合蛋白质，其包含SEQID NO:22的轻链可变区。
18.权利要求15、16或17的抗原结合蛋白质，其包含SEQID NO: 13的重链可变区，具有在所述重链中的一个或多个置换，所述置换选自N98D、N98E、F100bE、F100bH、FlOObI和FlOObV0
19.根据权利要求15、16或17的抗原结合蛋白质，其包含选自SEQID N0:121、123、125、127、129和131的重链可变区。
20.一种抗原结合蛋白质，其包含如SEQ ID NO: 13中所示的重链可变区，和如SEQ IDNO:22中所示的轻链可变区。
21.根据权利要求20的抗原结合蛋白质，其包含如SEQID N0:114或SEQ ID NO: 118中所示的重链，和如SEQ ID NO: 115中所示的轻链。
22.—种核酸分子，其编码根据权利要求I - 20中任一项的抗体或抗原结合蛋白质。
23.—种表达载体,其包含根据权利要求22的核酸分子。
24.一种重组宿主细胞，其包含根据权利要求23的表达载体。
25.一种抗体或抗原结合蛋白质，其由根据权利要求24的宿主细胞表达。
26.—种用于生产抗原结合蛋白质的方法,其包括在培养基中培养根据权利要求24的宿主细胞以生产所述抗原结合蛋白质，和从其中分离或纯化所述抗原结合蛋白质的步骤。
27.根据权利要求26的方法，其中所述培养步骤在有助于所述抗体或抗原结合蛋白质由所述宿主细胞表达和所述抗体由细胞分泌的条件下进行。
28.—种药物组合物，其包含根据权利要求I - 20中任一项的抗原结合蛋白质和药学可接受的载体或赋形剂。
29.—种治疗受自身免疫或炎性疾病折磨的受试者的方法,其包括给所述受试者施用根据权利要求I - 20中任一项的抗原结合蛋白质的步骤。
30.根据权利要求29的方法，其中所述自身免疫或炎性疾病是多发性硬化。
全文摘要
提供了结合人IL-7受体(CD127)的抗原结合蛋白质。抗原结合蛋白质一般是抗体，并且用于治疗人中的疾病或病症，特别是自身免疫疾病例如多发性硬化。
文档编号C07K16/28GK102812046SQ201180015856
公开日2012年12月5日 申请日期2011年1月26日 优先权日2010年1月28日
发明者I.柯比, A.H.泰勒, T.M.韦布, 薛雨 申请人:葛兰素集团有限公司