专利名称：硝基咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗分枝杆菌活性的化合物。本发明的某些化合物可用于治疗分枝杆菌感染。本发明还提供在分枝杆菌感染的诊断中可用于体内成像的放射性标记的化合物。还提供了可用于制备本发明的某些化合物的方法和中间体。本发明还提供在治疗和诊断中使用本发明的化合物的方法。相关技术描述肺结核(TB)是由结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis, MTB)引起的空气传染病，其特别是在发展中国家引起高死亡率和发病率(Dye等，JAMA 1999; 282(7):677-686)。由世界卫生组织制作的最新情况说明书报道TB新病例的数量在东南亚、东地中海和非洲每年持续增加(http://www. who . int/mediacentre/factsheets/fs 104/en/print, html)。包括两种类型的具有稠合〖惡唑或〖惡嗪环的新双环剂的抗结核硝基咪唑是在抗结核化学疗法领域中最激动人心的最新发展之一，且两种候选物已在人类临床试验中用于治疗药物敏感性和耐药性疾病两者(在这方面，读者可参看网址http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php)。 Sasaki 等(J Med Chem 2006; 49(26): 7854-7860)已经报道了一系列在2-位具有各种苯氧基甲基和甲基的新颖光学活性的6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，l-b]_噁唑。发现有效且口服活性的特定化合物为用于治疗肺结核的有前途的候选物(0PC-67683)，其目前处于临床试验中
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求I所定义的化合物，其中R1为甲基。
3.权利要求I或权利要求2所定义的化合物，其中X为-O-。
4.权利要求1-3中任一项所定义的化合物，其中R2为放射性卤素。
5.权利要求4所定义的化合物，其中所述放射性卤素为选自1231、1311和77Br的发射Y的放射性卤素。
6.权利要求5所定义的化合物，其中所述发射Y的放射性卤素为1231。
7.权利要求4所定义的化合物，其中所述放射性卤素为选自17F、18F、75Br、76Br和124I的发射正电子的放射性卤素。
8.权利要求7所定义的化合物，其中所述发射正电子的放射性卤素选自18F和1241。
9.权利要求1-3中任一项所定义的化合物，其中R2为选自127I、79Br、81Br、19F的非放射性卤素。
10.权利要求9所定义的化合物，其中所述非放射性卤素选自121I和19F。
11.权利要求1-10中任一项所定义的化合物，其具有式Ia
12.用于制备权利要求4所定义的式I化合物的前体化合物，其为式II化合物
13.权利要求12所定义的前体化合物，其具有式IIa
14.用于制备权利要求4所定义的化合物的方法，其中所述方法包括权利要求12或权利要求13所定义的前体化合物与所述放射性卤素的合适来源的反应。
15.权利要求14所定义的方法，其中所述前体化合物的R22为有机金属衍生物，诸如三烷基锡烷或三烷基硅烷，且其中所述放射性卤素的合适来源包括123I-放射性碘(123D。
16.权利要求14所定义的方法，其中所述前体化合物的R22为选自羟基、硝基、溴代基、碘代基、三Cu-烷基铵、季铵、重氮、碘f翁、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯的离去基团，且其中所述放射性卤素的所述合适来源为18F-氟化物(18F_)。
17.用于实施权利要求14-16中任一项所定义的方法的试剂盒，其中所述试剂盒包括含有所述前体化合物的小瓶。
18.用于自动实施权利要求16所定义的方法的盒，其中所述盒包括 (i)含有所述前体化合物的容器；和 ( )用于用18F-氟化物(18F)洗脱所述容器的设备。
19.权利要求18所定义的盒，其还包括 (iii)用于除去过量的18F-氟化物(18F_)的离子交换柱。
20.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项所定义的化合物以及以适合哺乳动物给予的形式的生物相容性载体。
21.体内成像方法，其包括 (a)给予权利要求4所定义的化合物； (b)允许所述化合物结合到在所述受试者中存在的任何分枝杆菌的细胞壁上； (C)通过由所述放射性卤素发射的体内成像程序信号检测； (d)产生表示所述信号的位置和/或量的图像；和 (e)确定在所述受试者中分枝杆菌的分布，其中所述分布与所述信号直接相关。
22.权利要求21所定义的体内成像方法，其中所述给予步骤通过静脉内注射进行。
23.权利要求21或权利要求22所定义的体内成像方法，其中所述分枝杆菌为结核分枝杆菌。
24.权利要求23所定义的体内成像方法，其在用于所述受试者的治疗方案过程期间重复地进行，所述方案包括给予药物以对抗由结核分枝杆菌引起的肺结核。
25.用于诊断受试者中的分枝杆菌感染的方法，其中所述方法包括权利要求21-23中任一项所定义的 体内成像方法以及将分枝杆菌的分布归因于分枝杆菌感染的又一步骤(vi)。
26.权利要求25所定义的诊断方法，其中所述分枝杆菌感染为由结核分枝杆菌引起的肺结核。
27.用于治疗分枝杆菌感染的方法，其中所述方法包括给予权利要求9所定义的化合物。
28.权利要求1-11中任一项所定义的化合物，其用于医疗方法中。
29.权利要求28所定义的化合物，其中所述医疗方法如在权利要求21-27中的任一项所定义。
全文摘要
本发明提供可用于治疗和诊断分枝杆菌感染的新颖化合物。与相关的已知化合物相比，本发明的化合物具有增强的生物性质。本发明还提供可用于合成本发明的某些化合物的前体化合物和使用所述前体化合物获得这些化合物的方法。还提供了其中使用本发明的化合物的治疗和诊断的方法。
文档编号C07D498/04GK102933586SQ201180026696
公开日2013年2月13日 申请日期2011年5月31日 优先权日2010年5月31日
发明者V.R.库尼伊尔库兰加拉, C.R.阿特雷亚 申请人:通用电气健康护理有限公司