专利名称：放射标记的化合物及其方法
技术领域：
本发明涉及放射性诊断化合物(及其前体)、这些化合物的制备方法及其作为用于PET或SPECT (优选PET)的优选具有高度亲和力的5-羟色胺受体(例如，5_HT1A受体)的成像剂的使用方法。还公开含有成像有效量的放射性标记的化合物的组合物。本发明还涉及非放射性标记的化合物、这些化合物的制备方法及其治疗各种神经病学和/或精神障碍的使用方法。
背景技术：
5-羟色胺(5-羟基色胺；5-HT)在几种神经病学和精神障碍中起作用。其涉及重度抑郁症、双相型精神障碍、进食障碍、酒精中毒、疼痛、焦虑症、强迫观念与行为障碍、阿尔茨海默氏病、Parkinsons氏病和其它精神病。其还涉及介导许多精神治疗病包括抗抑郁药、抗焦虑症药和抗精神病药的作用。5-羟色胺受体有超过12种已知亚型。在这些5-羟色胺受体中，5-HT1A受体在中缝背核中作为突触前自受体和在终端区域中作为5-HT的突触后受体起作用。大脑中的5-羟色胺系统是重要的神经传递网，调节各种生理学功能和行为，包括焦虑和心境状态(参见Rasmussen等，"第I章.5-羟色胺5HT1A受体调节剂的最新进展"，医药化学年度报告，30 卷，I 章，1-9 页，1995, Academic Press, Inc.) W000/16777公开5-HT1A受体激动剂丁螺环酮有效治疗与ADHD (注意缺陷多动障碍)有关的各种症状，以及公开D2受体激动剂和5-HT1A激动剂的联合使用为ADHD和帕金森氏病提供有效的治疗。5-HT1A激动剂有效治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或老年性痴呆中的认知损害。美国专利号5，824，680公开5-HT1A激动剂伊沙匹隆通过改善记忆有效治疗阿尔茨海默氏病。美国专利号4，687，772公开5_HT1A部分激动剂丁螺环酮用于提高需要治疗的患者的短期记忆。W093/04681公开5_HT1A部分激动剂的用途已经公开用于治疗或预防与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或老年性痴呆相关的认知障碍。5-HT1A激动剂还有效治疗抑郁症。美国专利号4，771，053公开5_HT1A受体部分激动剂吉哌隆用于缓解某些原发性抑郁症，诸如严重度抑郁症、内因性抑郁症、伴有忧郁症的重度抑郁症和非典型抑郁症。W001/52855公开5-HT1A受体部分激动剂吉哌隆与抗抑郁药联合使用可有效治疗抑郁症。然而，上述专利/出版物并未采用放射性配体。迄今为止研究的最成功的5-HT1A受体的放射性配体是拮抗剂示踪剂，其与美国专利号6，056，942中公开的G-蛋白偶联高亲和(HA)态和非偶联低亲和(LA)态的5_HT1A受体二者结合。美国专利号6，056，942描述用3H或11C配体放射性标记的选择性5_HT1A拮抗齐U，其用于例如，药理学筛选程序和正电子放射X线断层摄影术(PET)研究。作为对比，激动剂优先结合至HA态的5-HT1A受体。因此，具有放射性配体的激动剂示踪剂可提供更有意义的5-HT1A受体功能测定。仅对选择存活大脑中的5-HT1A激动剂放射性示踪剂进行过几项研究。这些研究不幸地以低放射化学得率(低于2% )和纯度为结局，W02009006227。因此，本领域仍然需要对成像5-HT1A受体具有高度选择性的放射标记的5-羟色胺受体激动剂、部分激动剂、反向激动剂或拮抗剂调节剂。本领域还需要选择性放射性示踪剂，它们可用于经有效成像方法如PET(正电子放射X线断层扫描术)或SPECT(单光子发射计算机断层显像)的体内5-HT1A受体成像。也需要获得产生更高放射化学得率和纯度的这些选择性放射性示踪剂的更有效的方法。目前存在能体内评价存活大脑和身体，并由此监测影响大脑化学和功能的治疗有 效性的成像方法。PET是用于核医疗法以体内研究各种生物化学和生物学过程的动态的、非侵入性的成像技术。在PET中，可按纳摩尔或皮摩尔浓度给予放射标记和非放射性标记的化合物，使要进行的成像研究不扰乱被研究的生物学系统。这些示踪化合物通常可为发射出正电子的放射性同位素。然后，发射出的正电子与电子相撞，产生伽玛射线。然后放射出的伽玛射线可被扫描器检测并被处理得到存活大脑和身体的图像。如同其它动态成像方案一样，PET具有随着时间的过去反复收集图像的能力，并提供关于示踪剂的区域分布以及作为时间的函数的间隔分布中的变化的信息。因此，PET本身直接导致测定动态过程，诸如细胞摄入示踪剂的速度、底物代谢速度、受体密度/亲和力和局部血流。通过采用伽玛相机从多个角度获取多个2-D图像(也称为投影)，进行SPECT成像。然后用计算机将断层再现程序应用于多个投影，生成3-D数据集。然后可运用该数据集显示沿身体选择的任何轴线的薄片，类似于自其它断层技术，诸如MRI、CT和PET获得的那些。就其放射性示踪剂材料的使用和伽玛射线的检测而言，SPECT类似于PET。然而，与PET相比，用于SPECT的示踪剂发射直接测定的伽玛射线，而PET示踪剂发射不超过几毫米远的随电子而湮灭的正电子，相向产生要发射的两个伽玛光子。PET扫描仪及时检测这些发射的"一致性"，这提供更多放射活动定位信息，因此获得比SPECT(其具有约Icm分辨率)更高分辨率的图像。然而，SPECT扫描显著地不如PET昂贵，在某种程度上因为它们能采用比PET更长命更易于得到的放射性同位素。SPECT的基本技术需要将发射Y射线的放射性同位素注入受试者的血流。偶尔地，放射性同位素是简单的易溶解离子，诸如镓(III)的放射性同位素，其碰巧还具有以疾病检测的医学益处的方式集中的化学性质。然而，多数情况下，在SPECT中，仅因其放射性特征而具有重要性的标记放射性同位素已经被附至因其对某些类型的组织的化学结合性质而具有重要性的特殊的放射性配体。这种组合使配体和要携带的放射性同位素(放射性药物)在一起并结合至身体中感兴趣的部位，然后这(由于同位素的Y发射)使配体浓度被伽玛相机发现。发明概述从一方面看，本发明提供放射标记和非放射性标记的式I化合物Z-Y-Lg-N (R1) -L1-X (R2) _Ar
(I)或其药学上可接受的盐，其中Ar是-芳基或3-9元芳族杂环；X 是 _N、_CH_、O 或 S ;R1为不存在、H、Me或与R2形成杂环烷基L1 是(-CH2) 2~L2为-(CH2)n-或-(CH2) r-L3- (CH2) s_，其中η是介于1-5之间的整数；r和s独立地为介于0-2之间的整数L3是3-9元环烧基或杂环烧基Y 不存在或为键、S、O、NH、CONH、NHCO 或 SO2NH ；Z选自3-9元芳族杂环、芳基、烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述的式(I)化合物并非下式化合物
权利要求
1.一种式⑴化合物Z-Y-Lg-N (R1) _L「X (R2) _Ar(I) 或其药学上可接受的盐， 其中 Ar是-芳基或3-9元芳族杂环,其中的Ar ；X 为-N、-CH-, O 或 S ; R1为不存在、H、Me或与R2形成杂环烷基 L1 是(-CH2) 2- L2为-(CH2)n-或-(CH2) r-L3- (CH2) s-，其中η是介于1-5之间的整数；r和s独立地为介于0-2之间的整数 L3是3-9元环烧基或杂环烧基 Y 不存在或为键、S、O、NH、CONH、NHCO 或 SO2NH ； Z选自3-9元芳族杂环、芳基、烷基、环烷基或杂环烷基；和 其中所述的式(I)化合物并非下式化合物丨
2.权利要求I的化合物，其中的化合物是放射性标记的。
3.权利要求I的化合物，其中的化合物不是放射性标记的。
4.权利要求I的化合物，其中的化合物含有18F或11C原子。
5.权利要求I的化合物，其中的18F或11C原子直接连接Ar。
6.权利要求I的化合物，其中-OCnHm18F基团或-OC11H3基团直接连接Ar，其中分别地，η为1-4和m为2-8。
7.权利要求I的化合物，其中的18F或11C原子直接连接Z或连接于Z上的适当的基团。
8.权利要求I的化合物，其中的18F或11C原子直接连接L2或L3,或者连接L2或L3上的适当的基团。
9.权利要求I的化合物，其具有下式
10.权利要求I的化合物，其具有下式
11.一种组合物，其包含权利要求I的化合物，或其药学上可接受的盐和生理学上可接受的载体或媒介物。
12.—种在受试者体内使一种或多种5-HT1A受体成像的方法,该方法包括 (a)给予受试者成像有效量的权利要求2化合物或其药学上可接受的盐；和 (b)在将其给予受试者后，检测权利要求2化合物或其盐上的放射性标记物的放射性辐射。
13.权利要求12的方法，其中的放射性辐射用PET或SPECT检测。
14.权利要求12的方法，其中检测受试者脑中的放射性辐射。
15.权利要求12的方法，其中的受试者已知或怀疑患神经障碍。
16.权利要求15的方法，其中的神经障碍是情感障碍、焦虑性障碍、进食障碍、成瘾障碍、失眠、与认知功能障碍有关的疾病、神经退行性疾病，诸如中风；疾病发作障碍、疼痛障碍;惊恐症、运动障碍或强迫观念与行为障碍。
17.权利要求16的方法，其中的与认知功能障碍有关的疾病是阿尔茨海默氏病。
18.权利要求16的方法，其中的神经退行性疾病是中风。
19.权利要求16的方法，其中的运动障碍是帕金森氏病。
20.权利要求16的方法，其中的疾病发作障碍是癫痫症。
21.权利要求16的方法，其中的情感障碍是抑郁症。
22.权利要求12的方法，其中的化合物相对于其它5-羟色胺受体选择性地结合至5-HT1A 受体。
23.一种治疗与异常5-HT1A受体功能相关的疾病的方法，其包括给予有需要的受试者有效量的权利要求I化合物或其药学上可接受的盐。
24.一种治疗受试者神经障碍或精神障碍的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的如权利要求3要求的化合物或药学上可接受的盐。
25.权利要求24的方法，其中的神经障碍是阿尔茨海默氏病。
26.一种稳定患心境障碍的受试者的心境的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的如权利要求I中要求的化合物或其药学上可接受的盐。
27.权利要求26的方法，其中的心境障碍是双相性精神障碍或抑郁症。
28.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学用途。
29.根据权利要求2的化合物在制备用于体内成像方法的放射性药物中的用途。
30.一种使人或动物体产生图像的方法，其包括给予所述人或动物体根据权利要求2的化合物并使已经用PET分布所述化合物至所述人或动物体的至少一部分产生图像。
31.一种监测用药物治疗人或动物体以对抗或治疗与神经障碍有关的疾病的效果的方法，所述方法包括给予所述人或动物体权利要求2的化合物并检测所述的共轭物被细胞受体的摄取，所述给予和检测任选地但优选地在用所述药物治疗之前、期间和之后进行。
32.根据权利要求3的化合物，其中的化合物用于治疗。
33.一种制备式(VII)化合物的方法
34.一种制备式(VII)化合物的方法
35.权利要求34的方法，其中所述的与Gp反应的基团包括硫醇、胺或羟基。
36.一种制备式(VIII)化合物的方法
37.一种制备式(IX)化合物的方法
38.一种制备式(X)化合物的方法
39.一种式(VIII)化合物
40.一种式(IX)化合物
41.一种制备式(X)化合物的方法
42.一种用于PET的放射性药用化合物的制备的放射性药剂盒，其包括 (i)含有权利要求39-41的任一项的化合物的容器；和 (ii)用18f_源洗脱容器的工具。
43.权利要求42的方法，其进一步包括 (iii)除去过量18F_的离子交换柱。
44.一种获得诊断PET图像的方法，其包括采用用于根据权利要求42的放射性药剂盒的步骤。
45.一种获得诊断PET图像的方法，其包括采用根据权利要求42的放射性药剂盒的筒柱的步骤。
46.一种用于PET的放射性药用化合物的制备的放射性药剂盒的筒柱，其包含 (i)含有权利要求39-41中任一项的化合物的容器；和 (ii)用18F_源洗脱容器的工具。
全文摘要
本发明涉及放射性诊断化合物、这些化合物的制备方法及其优选作为就HA5-羟色胺5-HT1A受体的成像剂而用于PET或SPECT，优选PET的使用方法。还公开含有成像有效量的放射性标记的化合物的组合物。本发明还涉及非放射性标记的化合物、这些化合物的制备方法及其用来治疗各种神经障碍和/或精神障碍的方法。
文档编号C07D277/74GK102918031SQ201180026564
公开日2013年2月6日 申请日期2011年5月26日 优先权日2010年5月28日
发明者I.M.纽因顿, D.G.怀恩, R.J.D.奈尔尼, B.吉尔贝, S.曼达尔, J.乔斯, S.瓦拉达拉詹, C.兰加斯瓦迈, H.贝茨, R.戴维斯 申请人:通用电气健康护理有限公司