专利名称：用于制备双嘧达莫的方法
技术领域：
本发明涉及活性药物成分双嘧达莫。特别地，本发明涉及用于制备双嘧达莫的有效方法，该方法能顺应大规模商业生产和提供具有提高的产率和纯度的所需产品。本发明还涉及用于纯化双嘧达莫的新结晶方法。
背景技术：
由结构通式(I)表示的双卩密达莫(dipyridamole)拥有抑制血小板凝集、抗血栓形成和血管扩张剂特性，并且其在市场上作为抗血小板治疗剂用于治疗和预防疾病如血栓栓塞。
权利要求
1.一种用于制备双嘧达莫的方法，包括在低于130° C的温度下使2，6-二氯-4，8-二哌啶基-嘧啶并(5，4-d)嘧啶与二乙醇胺反应。
2.根据权利要求1的方法，其中反应温度为: ⑴在约100° C和低于130° C之间；和/或 (ii)在约100°C和约125° C之间；和/或 (iii)在约110°C和约125° C之间；和/或 (iv)在约110°C和约120° C之间；和/或 (V)在约110° C和约115° C之间；和/或 (vi)在约113° C和约115° C之间。
3.根据权利要求1或2的方法，其中反应混合物是两种反应物，2，6-二氯-4，8- 二哌啶基-嘧啶并(5，4-d)嘧啶和二乙醇胺，的净混合物，没有附加的反应溶剂。
4.根据权利要求3的方法，其中将2，6-二氯-4，8- 二哌啶基-嘧啶并(5，4_d)嘧啶溶解在二乙醇胺中。
5.根据权利要求1或2的方法，其中使用附加的反应溶剂。
6.根据权利要求 5的方法，其中所述附加的反应溶剂是极性非质子溶剂。
7.根据权利要求6的方法，其中所述溶剂是二甲亚砜。
8.根据权利要求5-7任一项所述的方法，其中中间体化合物2-氯-6-二乙醇氨基-4，8-二哌啶基-嘧啶并(5，4-d)嘧啶在与二乙醇胺反应以形成双嘧达莫之前被分离。
9.一种用于制备双嘧达莫的方法，包括以下步骤:(a)提供2，6-二氯-4，8- 二哌啶基-嘧啶并(5，4_d)嘧啶和二乙醇胺的混合物； (b)加热来自步骤(a)的混合物； (c)向来自步骤(b)的溶液中添加C1-C6烷基醇； (d)向来自步骤(c)的溶液中添加烃溶剂； (e)向来自步骤(d)的溶液中添加水； (f)冷却来自步骤(e)的混合物；和 (g)分离得到的固体。
10.一种用于制备双嘧达莫的方法，包括以下步骤: (a)提供2，6-二氯-4，8- 二哌啶基-嘧啶并(5，4_d)嘧啶、二乙醇胺以及或者是极性非质子溶剂或者是烃溶剂的混合物； (b)加热来自步骤(a)的混合物； (C)向来自步骤(b)的溶液中添加C3-C8烷基酮或C3-C8烷基腈溶剂； (d)向来自步骤(c)的溶液中添加水； (e)冷却来自步骤(d)的混合物；(f)分离得到的2-氯-6-二乙醇氨基-4，8- 二哌啶基-嘧啶并(5，4-d)嘧啶； (g)优选地干燥上述固体； (h)提供2-氯-6-二乙醇氨基-4，8- 二哌啶基-嘧啶并(5，4-d)嘧啶 和二乙醇胺的混合物； (i)加热来自步骤(h)的混合物； (j)向来自步骤⑴的溶液中添加C1-C6烷基醇；(k)向来自步骤(j)的溶液中添加烃溶剂；(I)向来自步骤(k)的溶液中添加水；(m)冷却来自步骤⑴的混合物；和(η)分离得到的固体。
11.一种用于纯化双嘧达莫的方法，包括以下步骤:(a)加热粗双嘧达莫和二乙醇胺的混合物以获得澄清溶液；(b)向来自步骤(a)的溶液中添加C1-C6烷基醇；(c)向来自步骤(b)的溶液中添加烃溶剂；(d)向来自步骤(c)的溶液中添加水；(e)冷却来自步骤(d)的混合物；和(f)分离得到的固体。
12.通过根据前述任一权利要求的方法制备的双嘧达莫。
13.根据权利要求12的 双嘧达莫:(i)具有大于99%的化学纯度；和/或( )具有大于99.5%的化学纯度；和/或(iii)具有大于99.8%的化学纯度；和/或(iv)具有大于99.9%的化学纯度；和/或(V)包括小于0.1%的一种或多种杂质A-G ;和/或(vi)包括小于0.05%的一种或多种杂质A-G。
14.具有大于99%的化学纯度的双嘧达莫。
15.根据权利要求14的双嘧达莫:(i)具有大于99.5%的化学纯度；和/或( )具有大于99.8%的化学纯度；和/或(iii)具有大于99.9%的化学纯度；和/或(iv)包括小于0.1%的一种或多种杂质A-G ;和/或(V)包括小于0.05%的一种或多种杂质A-G。
16.包括小于0.1%的一种或多种杂质A-G的双嘧达莫。
17.根据权利要求16的双嘧达莫:(i)包括小于0.05%的一种或多种杂质A-G ;和/或( )具有大于99%的化学纯度；和/或(iii)具有大于99.5%的化学纯度；和/或(iv)具有大于99.8%的化学纯度；和/或(V)具有大于99.9%的化学纯度。
18.根据权利要求12-17任一项的双嘧达莫，用于:⑴在医药中使用；和/或( )治疗或预防血小板凝集；和/或(iii)预防血栓形成、缺血性中风或短暂性脑缺血发作。
19.一种药物组合物，包括根据权利要求12-18任一项的双嘧达莫。
20.根据权利要求12-18任一项的双嘧达莫在制备用于治疗或预防血小板凝集或用于预防血栓形成、缺血性中风或短暂性脑缺血发作的药物中的用途。
21.一种用于治疗或预防血小板凝集或用于预防血栓形成、缺血性中风或短暂性脑缺血发作的方法，所述方法包括向需要的患者给予治疗或预防有效量的根据权利要求12-18任一项所述的双嘧达莫、或 治疗或预防有效量的根据权利要求19所述的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及活性药物组分双嘧达莫。特别地，其涉及用于制备双嘧达莫的有效方法，该方法可顺应大规模的商业生产和提供具有提高产率和纯度的所需产品。本发明还涉及用于纯化双嘧达莫的新结晶方法。
文档编号C07D487/04GK103108874SQ201180034487
公开日2013年5月15日 申请日期2011年5月31日 优先权日2010年5月31日
发明者维纳亚克·戈文德·戈雷, 宾杜·马诺杰库马, 达塔特雷·科卡内 申请人:基因里克斯(英国)有限公司