专利名称：用于制备凝血酶特异性抑制剂的中间体和方法
用于制备凝血酶特异性抑制剂的中间体和方法本发明涉及用于制备达比加群、达比加群酯、及其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及可用于其制备的新中间体和制备所述中间体的方法。
背景技术：
达比加群是化合物N-[([(脒基苯基)-氨基]甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-N- (2-吡啶基)-3-氨基丙酸的通用名，其化学结构如下
权利要求
1.用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中，R1和R2表示H ;或R1表示乙基和R2表示正己氧基羰基，所述方法包括a)在无机碱存在下和在溶剂中催化氢化式(VII)化合物以获得式(VI)化合物
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)之前⑴将式(IX)化合物，
3.根据权利要求2的方法，其中在步骤(ii)中所述氢溴酸为48%水溶液形式，并且所述反应在四氢呋喃的存在下进行。
4.根据权利要求2 3中任一项的方法，其中将所述式(VI1-HBr)化合物以固体形式分离。
5.根据权利要求1 4中任一项的方法，其中步骤a)中所述无机碱的量为2-8%重量， 相对于起始式(VII)化合物。
6.根据权利要求1 5中任一项的方法，其中步骤a)的所述无机碱为K2CO3或Κ3Ρ04。
7.根据权利要求1 6中任一项的方法，其中式(VI)化合物向式(I)化合物或其药学上可接受的盐的转化是通过以下步骤进行的(bl)将式(VI)化合物与式(V)化合物在偶联剂存在下反应
8.用于制备式(VI)化合物的方法
9.根据权利要求8的方法，其中预先(i)将式(IX)化合物
10.N-(4-甲基氨基-3-硝基苯甲酰基)-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯氢溴酸盐 (VI1-HBr)。
11.晶体形式的N-(4-甲基氨基-3-硝基苯甲酰基)-N-(2-吡啶基)-3-氨基丙酸乙酯氢溴酸盐(VI1-HBr)。
12.式(VI1-HBr)化合物的晶型I，在X-射线衍射仪中采用CuKa射线(1. 5418 A) 测量，其显示包括 2 Θ 角度值在 8. 0,11. 8,12. 1,12. 8,14. 6,16. 1,17. 6,18. 3,20. 3,21. 4、 23. 8、24. 7、25. O和27. 3的X-射线粉末衍射图样。
13.式(VI1-HBr)化合物的晶型II，在X-射线衍射仪中采用CuKa射线(1. 5418 A) 测量，其显示包括 2 Θ 角度值在 9. 2,11. 8,18. 0,19. 3,20. 2,23. 5,24. 7,26. 0,28. 4,28. 8、 29. 6和30. 4的X-射线粉末衍射图样。
14.用于制备式(VI1-HBr)化合物的方法
15.根据权利要求14的方法，其中式(VII)化合物通过如下步骤获得将式(IX)化合物与式(VIII)化合物在碱存在下反应
全文摘要
适用于工业规模的制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R1和R2表示H；或R1表示乙基和R2表示正己氧基羰基，可用于其制备的新中间体以及制备所述中间体的方法。
文档编号C07D401/04GK103025715SQ201180033959
公开日2013年4月3日 申请日期2011年7月8日 优先权日2010年7月9日
发明者A·塞加德罗德里格斯, M·帕斯托阿奎拉 申请人:埃斯特维化学股份有限公司