专利名称：生产喹啉-3-羧酰胺的改进方法
技术领域：
本发明涉及有机合成领域。具体地，涉及N-烷基-N-苯基-喹啉-3-羧酰胺(carboxamide)的某些衍生物的化学合成领域。
背景技术：
N-烷基-N-苯基-喹啉-3-羧酰胺被认为是在临床试验中对不同类别的疾病，例如自身免疫性疾病和癌症有价值的一类有前途的化合物。N-烧基-N-苯基-喹啉-3-羧酰胺,例如帕喹莫德(paquinimod)(下文也称为A),拉喹莫德(下文也称为B)，和他喹莫德(下文也称为C)，已通过一种涉及蒸馏来自包括酯、苯胺和脂肪族溶剂(如正庚烷或正辛烷)的混合物的挥发物的方法来制备。
权利要求
1.通过以下步骤制备式(I)的化合物的方法:
2.根据权利要求1的方法，其中脂肪族溶剂的沸点在80-150°C的范围内。
3.根据权利要求1的方法，其中脂肪族溶剂的沸点在95-130°C的范围内。
4.根据权利要求1的方法，其中醇清除剂选自分子筛、硅胶、氯化钙二水合物或它们的任意混合物。
5.根据权利要求4的方法，其中醇清除剂选自分子筛或分子筛的混合物。
6.根据权利要求5的方法，其中醇清除剂选自3A、4A、5A、13X分子筛或上述分子筛的任意混合物。
7.根据1-6任一权利要求的方法，其中脂肪族溶剂选自C6-C10支链或直链的烷烃或环烷烃。
8.根据1-7任一权利要求的方法，其中脂肪族溶剂选自C7-C8支链或直链的烷烃或环烷烃。
9.根据权利要求8的方法，其中脂肪族溶剂选自正庚烷、正辛烷、甲基环己烷、2，2，4-三甲基戊烷和环辛烷。
10.根据权利要求9的方法，其中脂肪族溶剂选自正庚烷和正辛烷。
11.根据1-10任一权利要求的方法，其中R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。
12.根据权利要求11的方法，其中R4选自甲基和乙基。
13.根据权利要求1的方法，其中Rl为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为甲基或乙基；醇清除剂为3A，4A，5A或13X分子筛，或其混合物；脂肪族溶剂选自正庚烷和正辛烷。
14.根据权利要求1的方法，其中Rl为氯，R2为乙基，R3为H，R4为甲基，醇清除剂为3A，4A，5A或13X分子筛，脂肪族溶剂选自正庚烷和正辛烷。
15.根据权利要求1的方法，其中Rl为甲氧基，R2为甲基，R3为三氟甲基，R4为甲基或乙基；醇清除剂为3A，4A，5A或13X 分子筛，或其混合物；脂肪族溶剂为正辛烷。
全文摘要
一种制备式(I)的化合物的方法，其通过以下步骤实现使合适的烷基酯和苯胺衍生物在含有脂肪族溶剂或脂肪族溶剂的混合物的回流混合物中反应，所述脂肪族溶剂的沸点在68-191℃的范围内；冷凝回流混合物的蒸气；用醇清除剂或醇清除剂的混合物处理冷凝的蒸汽；将冷凝的蒸汽返回到反应混合物中。
文档编号C07D215/56GK103119023SQ201180033827
公开日2013年5月22日 申请日期2011年7月7日 优先权日2010年7月9日
发明者L.M.博克, P.H.霍尔姆伯格, K-E.詹森 申请人:活跃生物技术有限公司