专利名称：用作激酶抑制剂的环醚化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及蛋白激酶抑制剂的新化合物，及所述新化合物的互变异构体和立体异构体，及其药学可接受的盐、酯、代谢产物或前药，以及所述新化合物与药学可接受的载体的组合物。本发明还涉及所述新化合物单独或与至少一种另外的治疗剂联合使用来预防或治疗多种病症包括癌症的用途。发明背景 蛋白激酶组成一个结构上相关的酶的大家族，其负责控制细胞内多种信号转导过程(Hardie, G 和 Hanks, S.The Protein Kinase Facts Book, land II, Academic Press,San Diego,加利福尼亚:1995)。由于它们结构和催化功能的保守性,蛋白激酶被认为由共同的原始基因进化而来。几乎所有的激酶包含类似的250-300个氨基酸的催化域。根据它们磷酸化的底物(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)可以将激酶分类成不同家族。通常相应于每个激酶家族的序列模体已经得到鉴定(参见例如Hanks，
S.K., Hunter, T.，FASEB J.1995，9，576-596 ;Knighton 等人，Science 1991，253，407-414 ;Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ;Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596 ;Garcia_Bustos 等人，EMBO J.1994，13，2352-2361)。通常，蛋白激酶通过影响核苷三磷酸向蛋白质受体(其参与信号传导途径)的磷酰基转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件用作分子开/关功能，其可以调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件响应于多种细胞外刺激和其它刺激而最终触发。此类刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如渗透性休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1 (IL-1)和肿瘤坏死因子-a (TNF- α ))以及生长因子(例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可能影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节相关的细胞响应。很多疾病与上述蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞响应相关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关疾病。因此，需要在药物化学上付出大量努力，以发现能有效作为治疗药物的蛋白激酶抑制剂。糖原合成酶激酶3 (GSK3)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它的两种同工型，α和β已被识别。Woodgett, Trends Biochem.Sc1.,16:177-81 (1991)。两种 GSK3 同工型在静息细胞中具有组成性活性。GSK3最初作为一种通过直接磷酸化抑制糖原合酶的激酶被识别。当胰岛素被激活，GSK3将失活，因此令糖原合成酶活化及提供其他可能的胰岛素依赖性事件例如葡萄糖转运。接着，已显示其他生长因子(如胰岛素)信号通过受体酪氨酸激酶(RTK)灭活GSK3的活性。这样的信号分子的实例包括IGF-1和EGF。Saito等人，Biochem.J.，303:27-31 (1994) ；ffelsh 等人，Biochem.J.294:625-29 (1993)；和 Cross 等人，Biochem.J.,303:21-26(1994)。抑制GSK3活性的试剂在治疗由GSK3活性介导的病症中有用。此外，GSK3的抑制模拟了生长因子信号转导途径的活化，因此GSK3抑制剂在治疗所述途径不够有效的疾病中有用。可用GSK3抑制剂治疗的疾病的实例描述于下文中。糖尿病是一种严重的代谢疾病，其定义为存在长期升高的血糖水平(高血糖症)。这种高血糖状态是肽类激素胰岛素的相对或绝对缺乏的结果。胰岛素由胰腺的β细胞产生和分泌。据报道胰岛素促进葡萄糖利用、蛋白质合成以及形成和储存作为糖原的碳水化合物能量。葡萄糖作为糖原，一种聚合的葡萄糖形式储存在机体中，其可被转化回葡萄糖以满足代谢需要。在正常情况下，胰岛素以基础速率分泌并在葡萄糖刺激后以提高的速率分泌，其均通过将葡萄糖转化为糖原来保持体内代谢稳态。术语糖尿病包括几种不同的血糖过多的状态。这些状态包括I型(胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)和2型(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)糖尿病。存在于I型糖尿病个体中的高血糖症与不足以保持生理范围内的血糖水平的胰岛素水平的缺乏、降低或不存在有关。传统上，一般经肠胃外途径通过施用替代剂量的胰岛素来治疗I型糖尿病。因为GSK3抑制可刺激胰岛素依赖的过程，其因此在治疗I型糖尿病中有用。2型糖尿病是一种日益增长的老龄化流行病。其最初以对胰岛素降低敏感性和在循环中的胰岛素浓度代偿性升高为特征，需要所述代偿性升高以保持正常的血糖水平。通过增加胰腺β细胞的分泌引起增加的胰岛素水平，且得到的高胰岛素血症与糖尿病的心血管并发症有关。由于胰岛素抵抗变严重，对胰腺β细胞的需求稳定增加直至胰腺不再能够提供足够的胰岛素水平，结果是血液中的葡萄糖水平升高。最终，发生明显的高血糖症和高脂血症，导致与糖尿病相关的破坏性的长期并发症，包括心血管疾病、肾衰竭和失明。引起2型糖尿病的确切机理未知，但其导致葡萄糖转运至骨骼肌受损并增加肝葡萄糖生产，以及不足的胰岛素反应。饮食调节往往是无效的，因此大多数患者最终需要药物干预以助于防止和/或减慢所述疾病的并发症进程。许多患者可用已有的许多口服抗糖尿病药物包括磺酰脲类中的一种或多种进行治疗，以增加胰岛素分泌。磺酰脲药物的实例包括用于抑制肝葡萄糖产生的二甲双胍和胰岛素增敏剂曲格列酮。尽管使用这些药剂，但是30-40 %的糖尿病患者不能通过使用这些药物进行充分控制并需要皮下的胰岛素注射液。此外，这些疗法中的每一种都具有关联的副作用。例如，磺酰脲类会引起低血糖症，曲格列酮会引起严重的肝毒性。目前，需要用于治疗前驱糖尿病患者和糖尿病患者的新的和改进的药物。如上所述，GSK3抑制刺激了胰岛素依赖性的进程并因此导致在治疗2型糖尿病中有用。使用锂盐获得的最新数据提供了用于该主张的证据。所述锂离子最近已被报导抑制GSK3活性。Klein等人，PNAS 93:8455-9(1996)。从1924年起，锂已被报导具有抗糖尿病效应包括降低血糖水平、增加糖原摄取、增强胰岛素的效能、上调葡萄糖合酶活性和刺激皮肤、肌肉和脂肪细胞中的糖原合成的能力。然而，锂还未被广泛接受用于GSK3活性的抑制，可能是因为其被记录的效应是针对分子靶而非GSK3。嘌呤类似物5-碘杀结核菌素也是一种GSK3抑制剂，在大鼠肝细胞中也通过胰高血糖素和加压素刺激糖原合成和拮抗糖原合酶的失活。Fluckiger-1sler 等人，Biochem J 292:85-91(1993);和 Massillon 等人，Biochem J 299:123-8 (1994)。然而，也已证明该化合物抑制其他丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶。Massillon 等人，Biochem J 299:123-8(1994)。糖尿病患者管理中的主要目标之一是实现血糖水平尽可能接近正常。通常，获得正常的餐后血糖水平比令空腹高血 糖症正常化更难。此外，某些流行病学研究提示餐后高血糖症(PPHG)或高胰岛素血症对于糖尿病的大血管并发症的发展是独立的危险因素。近来，已开发了一些靶向PPHG的具有不同药效特性的药物。这些包括赖脯胰岛素、支链淀粉类似物、α -葡萄糖苷酶抑制剂及美格列奈类似物。与常规的人类胰岛素相比，赖脯胰岛素的作用启动更快且效能持续时间更短。在临床试验中，赖脯胰岛素的使用与改善的PPHG的控制和减少的低血糖发作率有关。瑞格列奈，一种美格列奈类似物，是一种短效促胰岛素试齐U，其在餐前施用，刺激内源性胰岛素分泌并降低餐后高血糖漂移。赖脯胰岛素和瑞格列奈都与餐后高血糖症有关。相反，支链淀粉类似物通过减慢胃排空和将营养递送至内脏的吸收表面来减少PPHG。α -葡萄糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖也主要通过干扰碳水化合物消化酶类和延迟葡萄糖吸收来降低PPHG。Yamasaki等人，Tohoku JExp Med 1997Nov ；183(3):173_83。单独或与上述药物组合使用本发明的GSK抑制剂在治疗餐后闻血糖症和治疗空腹闻血糖症中也有用。GSK3还涉及与阿尔茨海默病(AD)相关的生物学途径。AD的特征性病理特征是淀粉样前体蛋白(APP)(所谓的β_淀粉样蛋白(β-ΑΡ))的异常加工形式的细胞外斑块和含有由大量过度磷酸化的tau蛋白组 成的双股螺旋形细丝(PHF)的细胞内神经原纤维缠结的增长。GSK3是已发现的在体外在PHF tau的特征异常位点磷酸化tau蛋白的许多激酶之一。Lovestone 等人，Current Biology 4: 1077-86 (1994)和 Brownlees 等人，Neuroreport 8:3251-3255(1997)。此外，GSK3激酶抑制剂，LiCl在细胞中阻断tau过度磷酸化。Stambolic等人，Current Biology 6:1664-8(1996)。因此，GSK3活性会促成神经元纤维缠结的产生和继发的疾病进展。近来已证明GSK30与AD发病机理中的另一关键蛋白质早衰蛋白Kpresenillin 1，PS1)相关。Takashima 等人，PNAS 95:9637-9641(1998)。PSl 基因中的突变导致产生的β-AP增加，但作者还证明突变型PSl蛋白对GSK3 0结合更紧密，且能够磷酸化与PSl同一区域结合的tau。有趣的是,也已证明另一 GSK3底物，β -连环蛋白与PSl结合。Zhong等人,Nature395:698-702(1998)。细胞溶质的β -连环蛋白在通过GSK3的磷酸化后定向分解，且降低的连环蛋白活性与神经元细胞对β-AP诱导的神经元细胞凋亡的敏感性增加有关。因此，GSK3 0与突变型PSl的关联增加可能说明了已在PSl-突变型AD患者脑中观察到的β_连环蛋白水平下降和在神经元细胞死亡中疾病相关的增加的原因。与这些观察相一致，已证明GSK3反义物(antisense)而不是有义物(sense)的注射阻断了 β-AP在体外对神经元的病理效应，导致细胞死亡发作的24小时延迟。Takashima等人，PNAS 90 =7789-93.(1993)。在这些后期研究中，对细胞死亡的效应通过细胞内的GSK3活性加倍(在3-6小时内施用β-ΑΡ)而实现，这提示了不只是遗传机制可以增加GSK3活性。在AD的后突触小体上清液中GSK3的蛋白质表达水平(但仅是这一点，未涉及比活)比正常脑组织高50%的观察结果提供了对于GSK3在AD中的作用的进一步证据。Pei等人，JNeuropathol Exp 56:70-78(1997)。甚至在最近，已证明治疗浓度的锂，一种已知的GSK3抑制剂，通过干扰淀粉样前体蛋白(APP)裂解来阻断 β-AP 的产生。Phiel 等人，Nature423 (22):435-438 (2003)。因为GSK3也磷酸化tau蛋白(神经原纤维缠结的主要成分)，所以GSK3的抑制使得淀粉样斑块和神经原纤维缠结减少，且在治疗阿尔茨海默病中有用。除了上述描述的锂的效果，使用锂来治疗双向障碍(躁狂抑郁综合征)有很长的历史。对锂的这种临床响应可能影响双向障碍的病因学中涉及的GSK3活性，其中GSK3抑制剂可能与该适应症相关。作为对这种观点的支持，最近证明丙戊酸盐，另一种通常用于治疗双向障碍的药物也是 GSK3 抑制剂。Chen 等人，J.Neurochemistry 72:1327-1330(1999)。锂和其他GSK3抑制剂的一个机制可能作用于治疗双向障碍以增加处于神经递质谷氨酸盐诱导的异常高水平的兴奋的神经元的存活。Nonaka等人，PNAS 95:2642-2647(1998)。谷氨酸盐诱导的神经元兴奋性中毒也被认为是与急性损伤例如脑缺血、外伤性脑损伤和细菌感染相关的神经变性的主要因素。此外，认为过度的谷氨酸盐信号转导是在一些疾病例如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、AIDS相关的痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)和多发性硬化(MS)中看到的慢性神经元损伤的一个因素。Thomas, J.Am.Geriatr.Soc.43:1279-89 (1995) ο因此，GSK3抑制剂被认为是在这些和其他神经变性疾病中的一种有用的治疗。GSK3使转录因子NF-AT磷酸化并促进其从核输出，这与钙神经素的效应相反。Beals等人，Science 275:1930-33(1997)。因此，GSK3经由NF-AT阻断早期的免疫应答基因，且GSK3抑制剂可能倾向于允许 或延长免疫应答的激活。因此，GSK3抑制剂被认为延长和增强某些细胞因子的免疫刺激效应，且这一效应可能增强这些细胞因子对肿瘤免疫疗法的效能或者实际上增强通常的免疫疗法的效能。锂也具有其他生物效应。它在体内或体外都是血细胞生成的有效刺激剂。Hammond等人，Blood 55:26-28(1980)。在狗中，碳酸锂消除了复发的中性粒细胞减少症并使其他血细胞计数正常化。Doukas等人ExpHematol 14:215-221(1986)。如果锂的这些效应是通过抑制GSK3介导的，那么GSK3抑制剂会具有甚至更广阔的应用。在宿主细胞基因组中受Maloney反转录病毒感染和基因组整合导致了小鼠淋巴瘤发育。原病毒整合的Maloney激酶(PIM-激酶)被鉴定为是能够通过这种反转录病毒整合事件来转录激活的常见原癌基因之一(CuypersHT等人，"Murine leukemia virus-1nducedT-cell lymphomagenesis !integration of proviruses in a distinct chromosomalregion, " Cell37 (I):141-50 (1984) ；Selten G，等人，"Proviral activation ofthe putativeoncogene Pim-1in MuLV induced T-cell lymphomas " EMBO J 4(7):1793-8(1985))，因此要建立这种激酶的过表达和其致癌潜能之间的相关性。序列同源性分析证明有3个高度同源的PM-激酶(Piml，2和3)，Piml通过反转录病毒整合鉴定为最初的原癌基因。此外，过表达Piml或Pim2的转基因小鼠显示T-细胞淋巴瘤发生率增加(BreuerM 等人，"Very highfrequency of lymphoma induction by a chemical carcinogenin pim-ltransgenic mice" Nature 340(6228):61-3 (1989))，而与原癌基因(c-myc)相关的过表达与B-细胞淋巴瘤的发生有关(Verbeek S等人，"Mice bearing theEmu-myc and E mu-pim-1transgenes develop pre-B-cell leukemiaprenatally " MolCell Biol 11 (2):1176-9(1991)) 0因此，这些动物模型建立了在Pim过表达和血液肿瘤中癌发生的强烈相关性。除这些动物模型外，在许多其他人类恶性肿瘤中也已报道Pim过表达。在许多血液恶性肿瘤(Amson R等人，"The human protooncogene productp33pim is expressedduring fetal hematopoiesis and in diverse leukemias，" PNASUSA86 (22):8857-61 (1989) ；Cohen AM 等人，"Increased expression of thehPim_2genein human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkinlymphoma, " Leuk Lymph45(5):951-5 (2004), Huttmann A 等人， "Geneexpression signatures separateB—cell chronic lymphocytic leukaemiaprognostic subgroups defined by ZAP—70and CD38 expression status， " Leukemia 20:1774-1782(2006))和前列腺癌(Dhanasekaran SM，等人， 〃 Delineation of prognostic biomarkers in prostatecancer, " Nature412(6849):822-6(2001) ；Cibull TL，等人，"Overexpressionof Pim-1 duringprogression of prostatic adenocarcinoma， " J Clin Pathol59(3):285-8(2006))中经常观察到Piml、2和3过表达，而Pim3的过表达经常在肝细胞癌(FujiiC，等人， "Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3inhepatocellular carcinoma development and its role in the proliferationofhuman hepatoma cell lines， " Int J Cancer 114:209-218(2005))和膜腺癌(LiYY 等人，"Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity,isaberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates badtoblock bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines， " CancerRes 66(13):6741-7(2006))中观察到。 Piml、2和3是丝氨酸/苏氨酸激酶，其通常作用于响应生长因子和细胞因子的造血细胞的存活和增殖。通过Jak/Stat途径的细胞因子信号转导导致Pim基因的转录活化和蛋白质的合成。对于激酶Pim活性不再需要进一步的翻译后修饰。因此，信号转导下游区主要在转录/翻译和蛋白质转换水平控制。Pim激酶的底物包括细胞凋亡的调节物例如Bcl-2家族成员BAD(Aho T等人，"Pim-1 kinase promotesinactivation of the pro—apoptotic Badprotein by phosphorylating it on theSerll2 gatekeeper site，:FEBS Letters571:43-49 (2004))、细胞周期调节物例如p2Iwfai7cipi (Wang Z 等人，"Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cipl/WAFl by Pim-lkinase，" Biochem Biophys Acta 1593:45-55 (2002))、CDC25A (1999)、C-TAK(Bachmann M 等人， "The Oncogenic Serine/Threonine KinasePim-1Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C_associatedKinaseI (C-TAKl).A novel role for Pim-1 at the G2/M cell cyclecheckpoint，" J BiolChem 179:48319-48328(2004))和 NuMA(BhattacharyaN，等人，"Pim-lassociateswith protein complexes necessary for mitosis， " Chromosoma 111 (2):80-95 (2002))以及蛋白质合成调节物 4EBP1 (Hammerman PS 等人，"Pim and Aktoncogenes are independentregulators of hematopoietic cell growth andsurvival，" Bloodl05(ll):4477-83 (2005))。Pim(s)在这些调节物中的效应符合保护避免细胞凋亡和促进细胞增殖和生长的作用有关。因此，Pim(S)在癌症中的过表达被认为起到促进癌症细胞存活和增殖的作用，因此，抑制它们应当是一种在其过表达的癌症中治疗的有效方式。事实上，一些报道显示用siRNA敲除Pim(S)的表达导致抑制增殖和细胞死亡(Dai JM 等人，"Antisenseoligodeoxynucleotides targeting the serine/threoninekinase Pim-2 inhibitedproliferation of DU-145 cells， " Acta Pharmacol Sin26(3):364-8(2005) ;Fujii等人2005 ;Li等人2006)。此外，血液肿瘤中的一些熟知的癌基因的突变活性被认为至少部分通过Pim(S)发挥其效应。例如，pim表达的定向下调减少了通过Flt3和BCR/ABL转化的造血细胞的存活 (Adam等人2006)。因此，Piml、2和3的抑制剂将会在这些恶性肿瘤的治疗中有用。除了在癌症治疗和骨髓增生性疾病中的潜在作用外，所述抑制剂可被用于控制免疫细胞在其他病理情况如自身免疫性疾病、变态反应和器官移植排斥综合征中的免疫细胞增加。该观点被下述发现所支持:用IL-12和IFN-α分化ThlT辅助淋巴细胞导致诱导 Piml 和 Pim2 的表达(Aho T 等人，"Expression of human Pim family genes isselectively up-regulated bycytokines promoting T helper type I,but not T helpertype 2, celldifferentiation, " Immunology 116:82-88(2005))。此外，Pim(s)表达在这两种细胞类型中被免疫抑制性的TGF-β所抑制(Aho等人2005)。这些结果提示Pim激酶涉及T辅助淋巴细胞的早期分化过程，该过程协调自身免疫疾病、变态反应和组织移植物排斥中的免疫应答。最近的报导证明Pim激酶抑制剂在炎症和自身免疫疾病的动物模型中显不活性。参见 JE Robinson “Targeting the Pim Kinase Pathway for Treatmentof Autoimmune andlnflammatory Diseases,，，for the Second Annual ConferenceonAnt1-1nflammatories:Small Molecule Approaches,，，San Diego, CA(2011 年 4 月会议；摘要已更早被在线公开)。因此，预 期抑制Pim激酶的化合物可用于治疗自身免疫性疾病如克罗恩病、炎性肠病、类风湿性关节炎和慢性炎性疾病。对于抑制毛细血管增生、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调节细胞周期停滞和/或抑制例如Piml、Pim2和Pim3的分子的化合物及包含这样的化合物的药物制剂和药品的需求持续存在。还存在向有需要的患者或个体施用这样的化合物、药物制剂和药品的方法的需求。毛细血管到达人类机体的几乎所有组织中，并向组织供应氧气和营养，同时移走废弃物。在典型的情况下，内皮细胞和毛细血管不分开，且因此毛细血管在人类成人中的数量或尺寸不能正常增长。然而在一些正常条件下，例如当组织被损伤或者在月经周期的某些特定部分，毛细血管开始快速增生。这种从预先存在的血管形成新的毛细血管的过程被称为血管发生或新生血管形成。参见Folkman, T.Scientific American 275,150-154(1996)。在伤口愈合期间的血管发生可能是成人生活中的病理生理的新血管形成的一个实例。在伤口愈合期间，额外的毛细血管提供氧气和营养、促进肉芽组织生长并有助于废弃物排出。在愈合过程终止后，毛细血管通常消退。Lymboussaki, A.“VascularEndothelial Growth Factors and theirReceptors in Embryos,Adults,and in Tumors”学位论文，赫尔辛基大学，分子/癌症生物学实验室及病理科，Haartman Institute,(1999)。血管发生也在癌细胞的生长中起重要作用。已知一旦癌细胞的群体到达一定尺寸，直径大约l_2mm时，该癌细胞必须形成血液供给以使肿瘤生长得更大，因为扩散将不足以向该癌细胞提供足够氧气和营养。因此，抑制血管发生被期待用于减慢或停止癌细胞的生长。受体酪氨酸激酶(RTK)是跨膜多肽，其调节细胞生长和分化并重塑和再生成人组织。Mustonen, T.等人，T.Cell Biology 129,895-898 (1995) ；vander Geer, P.等人Ann Rev.Cell Biol.10, 251-337 (1994)。称作生长因子或细胞因子的多肽配体已知激活RTK0 RTK的信号转导包括配体结合和导致其二聚作用的所述受体的胞外域中的构象移位。Lymboussaki,A.“Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors inEmbryos, Adults, and in Tumors”学位论文,赫尔辛基大学,分子/癌症生物学实验室及病理科，Haartman Institute, (1999) ；Ullrich, A.等人，Cell 61,203-212(1990)。所述配体与RTK的结合导致受体在特定酪氨酸残基的转磷酸化，随后负责磷酸化细胞质底物的催化域活化。RTK的两个亚家族对血管内皮具有特异性。这些包括血管内皮生长因子(VEGF)亚家族和 Tie 受体亚家族。III 类 RTK 包括 VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3。Shibuya,M.等人，Oncogene 5,519-525(1990) ；Terman, B.等人，Oncogene 6,1677-1683(1991)；Aprelikova, 0.等人，Cancer Res.52, 746-748 (1992)。VEGF亚家族的成员已被描述为能够诱导血管通透性和内皮细胞增殖并进一步被鉴定为血管发生和血管生成的主要诱导物。Ferrara, N.等人，Endocrinol.Rev.18,
4-25(1997)。VEGF 已知特异性结合至 RTK，其包括 VEGFR-1 和 VEGFR-2。DeVries,
C.等人，Science255,989-991 (1992) ；Quinn, T.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.90，7533-7537(1993)。VEGF刺激内皮细胞的迁移和增殖并诱导体内和体外的血管发生。Connolly, D.等人， T.Biol.Chem.264, 20017-20024 (1989) ；Connolly, D.等人，T.Clin.1nvest.84,1470-1478(1989) ；Ferrara, N.等人，Endocrin0.Rew.18,4-25(1997) ；Leung,
D.等人，Science246，1306-1309 (1989) ；Plouet, J.等人，EMBO T 8，3801-3806 (1989)。因为已知血管发生对癌症的生长非常关键且由VEGF和VEGF-RTK控制，所以已进行大量努力去开发作为VEGF-RTK拮抗剂的治疗剂，以藉此抑制和减缓血管发生，并有希望干扰或停止肿瘤增殖。磷脂-和钙-依赖性蛋白激酶C以许多形式存在于细胞中并参与多种基础过程例如信号传递、增殖和分化，以及还如激素和神经递质的释放。该酶的活化受到受体介导的细胞膜的磷脂的水解影响或者受与某些促进翻转(turnout)的活性物质直接相互作用的影响。可通过修饰蛋白激酶C(作为一种信号递质)的活性来实质上影响细胞对受体介导的信号传递的敏感性。能够影响蛋白激酶C的活性的化合物可用作肿瘤抑制剂、抗炎剂、免疫调节和抗菌活性成分，甚至可具有作为抗动脉粥样硬化以及抗心血管系统和中枢神经系统病症的药剂的作用。费城染色体是慢性髓性白血病(CML)的标志，其携带一个含有BCR基因的N-端外显子和ABL基因主要的C端部分(外显子2-11)的杂合基因。该基因编码210 kD的蛋白，即p210 Bcr-Abl，其中Abl序列含有Abl酪氨酸激酶域，其在野生型c-Abl中受到紧密调节，但在Bcr-Abl融合蛋白中被组成性激活。这种失控的酪氨酸激酶与导致细胞转化及不受控的增殖的多个细胞信号转导途径相互作用(Lugo等人，Science 247，1079，1990)。也已鉴定了 Bcr-Abl蛋白的突变形式。Bcr-Abl突变形式的详细综述已出版(Cowan-Jones等人，Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2004,4285-299)。能够影响 Abl、特别是其突变形式的活性的化合物可用作肿瘤抑制剂。发明概沭本发明提供式I的化合物，它们的立体异构体、互变异构体及其药学可接受的盐:
权利要求
1.式I的化合物，或其药学可接受的盐，
2.权利要求1的化合物，其中X1为N且X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4。
3.权利要求1的化合物，其中X2为N且X1为CR1，X3为CR3且X4为CR4。
4.权利要求1的化合物，其中X3为N且X1为CR1，X2为CR2且X4为CR4。
5.权利要求1的化合物，其中X4为N且X1为CR1，X2为N且X3为CR3。
6.权利要求1的化合物，其中X1为N且X2为CR2，X3为N且X4为CR4。
7.权利要求1的化合物，其中: X1表示CR1 ； X2表示CR2 ； X3表示CR3 ;且X4表示CR4。
8.权利要求1的化合物，其中Y选自四氢吡喃、二噁烷、二氧戊环、二氢-2H-吡喃、四氢呋喃、二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮、5-亚甲基四氢-2H-吡喃-4-醇、3，4- 二氢-2H-吡喃-4-醇和2H-吡喃-4 (3H)-酮，其中每个所述Y基团独立地被R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中至少一个取代。
9.权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其中R5选自吡唆、吡嗪、嘧唆、三嗪和噻唑，其中每个所述R5基团被一至三个选自R18、R19和R2q的取代基取代。
10.权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其中R7表示H、三氟甲基、三氟乙基、D、氟、甲基或乙基。
11.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8 或 9 的化合物，其中 R8、R9、R1C1、R11、R12、R13、R14 和 R15 独立地选自H、羟基、D、羟基甲基、Cl、氯甲基、F、甲基、乙基、氨基、亚乙基、氧代、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、氰基和氰基甲基；或者，R8、R9、R1Q、Rn、R12、R13、R14和R15中的任意两个与它们连接的碳原子可共同形成C3_8-环烷基或C3_8-杂环烷基。
12.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物，其中R18、R19和R2ci独立地选自H、苯基、卩比唆、噻唑、喃唆、卩比嗪、咕嗪、氨基、氰基、齒素、C3_6-环烷基或C3_6-杂环烷基和Cu-烷基，其中所述苯基、吡啶、噻唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、氨基、C3_8-环烷基或C3_6-杂环烷基和CV4-烷基进一步被R21、R22和R23中至少一个取代；且 R21、R22和R23独立地选自卤素、Cp4-烷基、羟基、氨基、CN、NO2、H、C00H、CONH-C1^4烷基、CO-NH-C3^4-支链烷基、OCh-烷基和OCh2-卤代烷基。
13.权利要求1的化合物，其为式IA或IB:
14.权利要求13的化合物，其中Z1为N，或Z1为C-Y，其中Y为H、F或CN。
15.权利要求13或14的化合物，其中R2tl为H或NH2。
16.权利要求13或14或15的化合物，其中R3°为H。
17.权利要求13-16中任一项的化合物，其中Ar为未取代的苯基或者Ar为2-氟苯基或2，6-二氟苯基，其任选地被一或两个选自下述的另外的基团取代滷素、C1^4烷基、CV4烷氧基、CV4卤代烷基、CN、CONR2、0H、-NRC (O) R、羟基取代的C^4烷基、二羟基取代的Ch烷基、-S02R、-SR或式-(CH2)1^-OR的基团，或者两个这样的基团可连接在一起以形成与Ar稠合且含有最多2个选自N、O和S的杂原子作为环原子的5-6元任选取代的环； 其中每个R独立地为H或Cy烷基，且其中在相同或相邻连接的原子上的两个R可连接在一起以形成含有最多2个选自N、0和S的杂原子作为环原子的5-6元环。
18.权利要求17的化合物，其中R1Q、Rn、R12、R13、R14和R15中的至少两个选自_0Η、ΝΗ2、Me 和 Et 。
19.权利要求13的化合物，其为式IA，或IB’的化合物:
20.权利要求19的化合物，其具有下式:
21.式II的化合物，或其药学可接受的盐，
22.权利要求21的化合物，其中: Y表示四氢吡喃或二氢吡喃，其中每个所述Y基团被R7、R8HR1 W3、R14和R15中的至少一个取代； R7选自甲基、H、D和三氟甲基；且 R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15在每次出现时独立地选自H、羟基、D、羟基-甲基、Cl、氯甲基、F、甲基、乙基、氨基、亚乙基、氧代、氰基、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基和氰基-甲基；或者，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的任意两个与它们所连接的碳原子可共同形成C3_8-环烷基或C3_8-杂环烷基。
23.权利要求21或22的化合物，其中Y表示四氢吡喃。
24.权利要求21或22的化合物，其中Y表示二氢吡喃。
25.权利要求21-24中任一项的化合物，其中: R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15在每次出现时独立地选自H、羟基、D、羟基-甲基、Cl、氯甲基、F、甲基、乙基、氨基、亚乙基、氧代、氰基、羟甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基和氰基-甲基；或者，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的任意两个与它们所连接的碳原子可共同形成C3_8-环烷基或C3_8-杂环烷基。
26.权利要求21-25中任一项的化合物，其中:R5选自噻唑、吡啶、嘧啶、三嗪和吡嗪，其中每个所述R5基团被一至三个选自R18、R19和R20的取代基取代； R18、R19和R2q独立地选自H、苯基、卩比唆、噻唑、喃唆、咕嗪、卩比嗪、氨基、氰基、齒素、C3_6环烷基、C3_6杂环烷基和CV4-烷基，其中所述芳基、杂芳基和烷基基团进一步被R21、R22和R23中的至少一个取代；且 R21、R22和R23独立地选自卤素、Cp4-烷基、羟基、氨基、CN、NO2、H、C00H、CONH-C1^4烷基、CO-NH-C3^6-支链烷基、OCh-烷基和0(^_4-卤代烷基。
27.权利要求21的化合物，其中: Y表示四氢呋喃或二氢-2H-吡喃-4 (3H)-酮，其中每个Y基团被R7、R8、R9、Rltl、R11、R12、R13> R14和R15中的至少一个取代； R7选自甲基、H、D和三氟甲基；且 R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15在每次出现时独立地选自H、羟基、D、羟基甲基、Cl、氯甲基、F、甲基、乙基、氨基、亚乙基、氰基、羟基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基和氰基甲基；或者，R8> R9> R10> R11、R12、R13、R14和R15中的任意两个与它们所连接的碳原子可共同形成C3_8-环烷基基团或C3_8-杂环烷基。
28.权利要求21或27的化合物，其中: R5选自噻唑、吡啶、嘧啶、三嗪和吡嗪，其中每个所述R5基团被一至三个选自R18、R19和R20的取代基取代； R18、R19和R2q独立地选自H、苯基、卩比唆、噻唑、喃唆、咕嗪、卩比嗪、氨基、氰基、齒素、C3_8环烷基、C3_8杂环烷基和CV4-烷基，其中所述芳基、杂芳基和烷基基团进一步被R21、R22和R23中的至少一个取代；且 R21、R22和R23独立地选自卤素、Cp4-烷基、羟基、氨基、CN、NO2、H、C00H、CONH-C1^4烷基、CO-NH-C3^6-支链烷基、OCh-烷基和0(^_4-卤代烷基。
29.权利要求1的化合物，其选自表I中的化合物1-356。
30.药物组合物，其包含权利要求1-29中任一项的化合物与至少一种药学可接受的赋形剂。
31.权利要求30的药物组合物，其中所述药物组合物还包含用于治疗癌症的另外的试剂。
32.权利要求31的药物组合物，其中所述另外的试剂选自伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、柔红霉素、PI3激酶抑制剂、mTOR抑制剂、DNA合成抑制剂、亚叶酸、卡钼、顺钼、紫杉烷类、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱类、伊马替尼(格列卫)、蒽环类、利妥昔单抗和曲妥珠单抗。
33.通过调节原病毒整合的Maloney激酶(PM激酶)、GSK3、PKC、KDR、PDGFRa、FGFR3、FLT3或cABL活性来治疗病症的方法，其包括向有这样的治疗需要的患者施用有效量的权利要求1-29中任一项的化合物或权利要求30的药物组合物。
34.权利要求33的方法，其中所述病症选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌或者结肠癌、黑素瘤、髓样白血病、多发性骨髓瘤和红白血病、绒毛状结肠腺癌和骨肉瘤。
35.权利要求33的方法，其中所述病症为选自克罗恩病、炎性肠病、类风湿性关节炎和慢性炎性疾病的自身免疫性疾病。
36.权利要求1-29中任一项的化合物，其用于治疗癌症或自身免疫性疾病。
37.权利要求36的化合物，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌或者结肠癌、黑素瘤、髓样白血病、多发性骨髓瘤和红白血病、绒毛状结肠腺癌和骨肉瘤。
38.权利要求36的化合物，其中所述自身免疫性疾病选自克罗恩病、炎性肠病、类风湿性关节炎和慢性炎性疾病。
全文摘要
本发明提供如本文所描述的式(I)的化合物；或其药学可接受的盐。本发明还提供包含式I的化合物的制剂，及使用这样的化合物来治疗由原病毒整合的Maloney激酶(PIM激酶)、GSK3、PKC、KDR、PDGFRa、FGFR3、FLT3或cABL介导的疾病或病症的方法。
文档编号C07D491/04GK103080106SQ201180033542
公开日2013年5月1日 申请日期2011年7月4日 优先权日2010年7月6日
发明者M·比尔热, Y·丁, W·韩, M·林德瓦尔, G·A·尼西古其, A·里科, A·史密斯, H·塔纳, 万里凤 申请人:诺瓦提斯公司