专利名称：(3-甲基-吡咯烷-3-基)甲基-吡啶基醚衍生物及它们作为nk-3受体拮抗剂的用途的制作方法
(3-甲基-吡咯烷-3-基)甲基-吡啶基醚衍生物及它们作为NK-3受体拮抗剂的用途本发明涉及通式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.式IA的化合物，所述化合物被根据权利要求I的式I包含，
3.根据权利要求I或2中任一项所述的式IA的化合物，所述化合物是[(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-I-基)_甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)_哌啶-4-基]-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮， I-{4- [ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-羰基]-哌啶-I-基}_乙酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(I-异丁基-哌啶-4-基)-甲酮， I-{4- [ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-羰基]-哌啶-I-基} -2-甲基-丙-I-酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(I-环己基-哌啶-4-基)-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(5'-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2']联吡啶_4_基)-甲酮， 4- [ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烧 _1_ 擬基]_3，4, 5,6_ 四氧-2H_[1, 2']联批口定-5' _ 臆， 4- {4- [ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烧_1_羰基]-哌唆_1_基}-节腈， I-{4- [ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烧_1_擬基]_3，4, 5,6_四氧-2H_[1, 2']联批口定-5'-基}-乙丽， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(5'-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2']联吡啶 _4_ 基)-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(5'-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2']联吡啶 _4_ 基)-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(5'-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2']联吡啶_4_基)-甲酮， 4-[ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烧_1_擬基]_3，4, 5,6_四氧-2H_[1, 3']联批口定-6' _臆，或 [(3R，4R) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-甲酮。
4.式IB的化合物，所述化合物被根据权利要求I的式I包含，
5.根据权利要求I或4中任一项所述的式IB的化合物，所述化合物是 [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(I-甲基-环丙基)-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(6-吡唑-I-基-吡啶-3-基)-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4] _二唑-5-基)-苯基]-甲酮， 4-[ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烧_1_擬基]_节臆， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮， 5-[ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烧_1_羰基]_卩比唳~2~臆， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(4'-氟-联苯-4-基)-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-[4-(5-甲基-[1，2，4] _二唑-3-基)-苯基]-甲酮，或 I-{4- [ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-羰基]-苯基}-哌啶-2-酮。
6.根据权利要求I所述的式I的化合物，其中A是任选被低级烷基取代的环烷基。
7.一种制备根据权利要求1-6中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括 a)将式VII的化合物
8.由如权利要求7所述的方法制备的根据权利要求1-6中任一项所述的化合物。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-6中任一项所述的化合物和治疗活性载体。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑或注意缺陷多动障碍(ADHD)的用途。
12.如权利要求1-6中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑或注意缺陷多动障碍(ADHD)。
13.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑或注意缺陷多动障碍(ADHD)。
14.一种治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑或注意缺陷多动障碍(ADHD)的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-6中任一项所定义的化合物。
15.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物，其中A选自基团(a)、(b)或(c)式(II)或式(III)(b)或是任选被低级烷基取代的环烷基(c)；Ar1是苯基或六元杂芳基；X1是N或CH；X2是N-R1或O；R1是S(O)2-低级烷基，被低级烷基取代的C(O)-环烷基，或是C(O)-低级烷基，低级烷基，氰基，环烷基，或是被低级烷基，氰基，C(O)-低级烷基，卤素，被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基取代的六元杂芳基；或是被氰基或卤素取代的苯基；R2是低级烷基，卤素，吡唑基，3-甲基-[1，2，4]唑基，5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基，被氰基取代的吡啶基，或是被卤素取代的苯基，或是氰基，低级烷氧基，或是哌啶-2-酮；或涉及其药物活性盐，立体异构形式，包括式I化合物的单独的非对映异构体和对映体，以及外消旋和非外消旋混合物。已经发现本发明的化合物是高潜力的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
文档编号C07D401/14GK102971310SQ201180033350
公开日2013年3月13日 申请日期2011年7月4日 优先权日2010年7月7日
发明者马蒂亚斯·内特科文, 哈萨内·拉特尼, 沃尔特·维凡 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司