专利名称：吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法
吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法技术领域
本发明概括地涉及用于治疗包括炎症、免疫性病症和癌症在内的由Bruton酪氨酸激酶(Btk)介导的病症的化合物，更具体地涉及抑制Btk活性的化合物。本发明还涉及利用所述化合物在体外、原位及体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。
背景技术：
蛋白激酶是最大的人类酶家族,包括超过500种蛋白质。Bruton酪氨酸激酶(Btk) 是酪氨酸激酶中的Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育及成熟B细胞活化、信号转导和存活的调节剂。
经B细胞受体(BCR)的B细胞信号转导能产生广泛的生物学输出信号 (biological output)，而所述信号转而取决于B细胞的发育阶段。BCR信号的强度和持续时间必须被精确地调节。异常的BCR介导的信号转导能造成失调的B细胞活化和/或形成导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病的致病性自身抗体。人体内Btk的突变导致X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)。这种疾病与B细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、不依赖T细胞的免疫应答受损以及在BCR刺激时持续的钙信号的显著减弱有关。
Btk在变态反应性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中起作用的证据已经在Btk-缺陷小鼠模型中得到确定。例如，在系统性红斑狼疮(SLE)的标准鼠类临床前模型中，已经表明Btk缺陷引起疾病进展的明显改善。而且，Btk缺陷小鼠还能抵抗形成胶原诱发性关节炎并能对葡萄球菌诱发性关节炎更不易感。
大量的证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫疾病和/或炎性疾病的发病机制中的作用。已开发的为了耗竭B细胞的蛋白质系治疗剂(诸如Rituxan)代表治疗许多自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法。由于Btk在B细胞活化中的作用，Btk抑制剂可以被用作B细胞介导的致病性活动(例如产生自身抗体)的抑制剂。
Btk也在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中表达，并且显示其对于这些细胞的功能很重要。例如，小鼠Btk缺陷与IgE介导的肥大细胞活化受损(显著减少TNF-α及其它炎性细胞因子的释放)有关，并且人Btk缺陷与激活的单核细胞产生TNF- α大大减少有关。
因此，抑制Btk活性可以用于治疗变态反应性病症和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病，例如SLE、类风湿性关节炎、多血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、变应性鼻炎和哮喘。此外，据报道，Btk在凋亡中起作用；因此，抑制Btk活性可用于癌症以及治疗B细胞淋巴瘤和白血病。而且，考虑到Btk在破骨细胞功能方面的作用，抑制Btk 活性可用于治疗骨病例如骨质疏松。
发明内容
本发明概括地涉及具有Bruton酪氨酸激酶(Btk)调节活性的式I的化合物。
式I的化合物具有以下结构
权利要求
1.选自式I的化合物、或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐
2.权利要求1的化合物，其选自式Ia-C
3.权利要求1的化合物，其选自式Id-f
4.权利要求1的化合物，其选自式Ig-n
5.权利要求1的化合物，其选自式Io-t
6.权利要求1的化合物，其选自式Iu-z
7.权利要求1的化合物，其中Z1和Z2形成五元、六元或七元芳基环、碳环基环、杂环基环或杂芳基环，并且所述化合物选自式Iaa-ap
8.权利要求1的化合物，其中X和Zl形成五元、六元或七元的芳基环、碳环基环、杂环基环或杂芳基环，并且X不是S，并且所述化合物选自式Iaq-bf
9.权利要求1的化合物，其中基团
10.权利要求1-8的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自是H。
11.权利要求1的化合物，其中R1选自F、-CH3>-CH2F, -CHF2和_CF3。
12.权利要求1-8的化合物，其中R1是-CH2OH。
13.权利要求1-8的化合物，其中R3是F。
14.权利要求1-8的化合物，其中R1是-CH2OH,R2和R4各自是H，并且R3是F。
15.权利要求1-8的化合物，其中R5是任选取代的选自苯基和萘基的C6-C2tl芳基。
16.权利要求1-8的化合物，其中R5是任选取代的选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的C3-C12碳环基。
17.权利要求1-8的化合物，其中R5是任选取代的选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和四氢吡喃基的C2-C2tl杂环基。
18.权利要求1-8的化合物，其中R5是任选取代的选自吡唑基、吡啶基、嘧啶基、5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基、5-乙酰基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5_a]吡嗪-2-基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c] [1,4]噁嗪_2_基和1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基的C1-C2tl杂芳基。
19.权利要求18的化合物，其中R5被选自F、Cl、-CH3、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和吗啉代中的一个或多个基团取代。
20.权利要求1-8的化合物，其中R5选自以下结构
21.权利要求1-8的化合物，其中R6是H。
22.权利要求1的化合物，其中X是S。
23.权利要求1的化合物，其中X是N。
24.权利要求1的化合物，其中X是CR7。
25.权利要求1的化合物，其中Y1是CR6并且Y2是N。
26.权利要求1的化合物，其中Y1是N并且Y2是CR6。
27.权利要求1的化合物，其中Y1和Y2各自是CR6。
28.权利要求1的化合物，其选自 2-(2-甲基-3-(5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5_a]吡嗪_2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢哒嗪-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1，2_a]吲哚-1 (2H)-酮； 2-(2-甲基-3-(5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5_a]吡嗪_2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢哒嗪-3-基)苯基)-3，4- 二氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 4-{2-甲基-3-[l-甲基-5-({5-甲基-4H,5H, 6H, 7H-吡唑并[1，5_a]吡嗪 _2_基}氨基)-6-氧代-1，6- 二氢哒嗪-3-基]苯基}-7_硫杂-4-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二-1 (8)，2 (6)，9，11-四烯-5-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1，6-二氢吡啶_3_基]苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)- 二烯-6-酮； 10-[2-(羟甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6- 二氢吡啶_3_基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. 02，6]十二 -1(8),2 (6) - 二烯-9-酮； 2-(3-(5-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)-2-(羟甲基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[I, 2-a]吲哚_1(2Η)_酮； 2-(2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-吗啉代吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 2-(3-(5-(5-乙酰基-4，5,6, 7-四氢吡唑并[1，5_a]吡嗪_2_基氨基)_1_甲基-6-氧代_1，6- 二氢批P定-3-基)-2-(轻甲基)苯基)-3，4, 6, 7, 8，9-六氢卩比嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 2-(2-(羟甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6- 二氢吡啶_3_基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[I, 2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 2-(3-(5-(6, 7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c] [1,4]噁嗪 _2_ 基氨基)_1_ 甲基-6-氧代_1，6- 二氢批P定-3-基)-2-(轻甲基)苯基)-3，4, 6, 7, 8，9-六氢卩比嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 5- [2-(羟甲基)-3- [4-甲基-5-氧代-6-(吡啶-3-基氨基)-4，5- 二氢吡嗪_2_基]苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. 02，7]十三-1 (9) ,2(7)- 二烯-6-酮； 2-(2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5- (5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 2-(2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 2-(3-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-(羟甲基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[I, 2-a]吲哚_1(2Η)_酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)_1，6- 二氢吡啶-3-基]苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. 02，7]十三-1 (9) ,2(7)- 二烯-6-酮； 5-[3-(6-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}_4_甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)-2-(羟甲基)苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. 02，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 2-(2-甲基-3-(5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5_a]吡嗪_2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢哒嗪-3-基)苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4_b]吲哚-1-酮； 2-(2-(羟甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6- 二氢吡啶_3_基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氢吡啶并[3，4_b]中氮茚-1 (2H)-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-(5-{[5-(2_羟基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑_3_基]氨基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. 02，7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5- [5-氟-2-(羟甲基)-3- [4-甲基-5-氧代-6- (1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氨基)_4，5-二氢吡嗪-2-基]苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. 02，7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮；5- [2-(羟甲基)-3- (4-甲基-5-氧代-6- {[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基} -4，5- 二氢吡嗪-2-基)苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. 02，7]十三-1 (9) ,2(7)- 二烯-6-酮；5-[5_氟-2-(羟甲 基)-3-(4-甲基-6-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}_5_氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. 02，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 5- (3- {5- [ (5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-6-氧代_1，6- 二氢吡啶-3-基}-2-(羟甲基)苯基)-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1,2-二氢吡啶-2-酮； 3-[(5-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-[2-(羟甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氢吡啶-2-酮； 2-(2-(羟甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-(4，5,6, 7-四氢吡唑并[1，5_a]吡嗪_2_基氨基)-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[I, 2-a]吲哚_1(2Η)_酮； 2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(4-甲基-6-(4-吗啉代苯基氨基)_5_氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 2-(3- (5- (5- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)-2-(羟甲基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[I, 2-a]吲哚_1(2Η)_酮； 2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(4-甲基-5-氧代-6-(1，2，3，4-四氢异喹啉_6_基氨基)_4，5- 二氢吡嗪-2-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮；2-(2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶_2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮；和5-(3-(6, 6- 二甲基-3，4，6，7-四氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3_c]吡啶-1 (2H)-基)-2-(羟甲基)苯基)-1_甲基-3-(1-乙基-1H-吡唑_4_基氨基)吡嗪-2 (IH)-酮。
29.权利要求1的化合物，其选自 2-(2-(羟甲基)-3- (5- (5- (2-羟基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢哒嗪-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-1(2H)-酮； 5- [2-(羟甲基)-3- [6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1，6- 二氢哒嗪-3-基]苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)- 二烯-6-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a] 口引哚-2-基}苯基]-3-{[5-(2-羟基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}_1_甲基-1，2- 二氢吡啶-2-酮； 3-({5-环丙基-4H，5H, 6H, 7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}氨基)_5-[5_ 氟 _2_(羟甲基)-3-{1-氧代-1H，2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[1，2_a]吲哚 _2_基}苯基]_1_ 甲基-1，2- 二氢吡啶-2-酮； 5-(3-{5-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1_甲基-6-氧代-1，6- 二氢!卩比唳_3_基}_5_氣-2_(轻甲基)苯基)-8-硫杂_5_氣杂二环[7. 4. O. O2,7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5- [5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5- {[5-(氧杂环丁烷-3-基)-4H, 5H, 6H, 7H-吡唑并[1，5~a]批嚷_2_基]氛基} -6-氧代_1，6- 二氧批唳-3-基)苯基]-8-硫杂-5-氣杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)-二烯-6-酮； 3-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-5-[2-(羟甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基 _1，2- 二氢吡啶-2-酮； 3-{[4- (3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]氨基} -5-[2-(羟甲基)-3- {1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氢吡嗪-2-酮； 3-{[1-(2-羟基乙基)-1Η-吡唑-4-基]氨基}-5-[2-(羟甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氢吡嗪-2-酮； 2-(2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-甲基-4，5,6,7-四氢噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1，6- 二氢批卩定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氢批嗪并[1，2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 3-[(l，5- 二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-[2-(羟甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氢吡啶-2-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基_3-{[5-(氧杂环丁烷-3-基)-4H，5H，6H，7H-吡唑并[I, 5-a]批嗪_2_基]氨基} -1, 2- 二氢批唳-2-酮； 5-{3-[5-({5-环丙基-4H，5H, 6H, 7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪 _2_ 基}氨基)_1_ 甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基]-5-氟-2-(羟甲基)苯基}-8_硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)-二烯-6-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a] 口引哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}_1，2-二氢吡嗪-2-酮；.5-[2-(B 甲基)-3-{l-氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a] 口引哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-({5-甲基-银5!1，6!1，7!1-吡唑并[1，5_a]吡嗪-2-基}氨基)-1，2-二氢吡啶-2-酮； .6-[2-(羟甲基)-3-{1_氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-2-甲基-4-{4H，6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [1,4]噁嗪 _2_ 基氨基}_2，3-二氢咕嗪-3-酮； .3-[(5_氟吡啶-2-基)氨基]-5-[2-(羟甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氢吡啶-2-酮； .5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{4H，6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [1,4]噁嗪 _2_ 基氨基}-1，2-二氢吡啶-2-酮； .5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5- {4H, 6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [I, 4]口惡嚷_2_基氛基} -1, 6_ 二氧卩比唳_3_基)苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7. 4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； .3-{[5-(氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基]氨基}-5-[2-(羟甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氢吡啶-2-酮； .11-[2-(羟甲基)-3- [1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6- 二氢吡啶_3_基]苯基]-l,8, 11-三氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-2 (7)，8- 二烯-10-酮； .5- [2-(羟甲基)-3- [4-甲基-5-氧代-6- (1，2，3，4-四氢异喹啉_6_基氨基)-4，5- 二氢吡嗪-2-基]苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1(9),2 (7) - 二烯-6-酮；5- [2-(羟甲基)-3- [6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1，6- 二氢吡啶-3-基]苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)- 二烯-6-酮； .11，11，12，12，13，13-六氘代 _5_[2-(羟甲基)-3-(1-甲基 _5-{[5-(1_ 甲基氮杂环丁烧-3-基)批唳-2-基]氛基} -6-氧代_1，6- 二氧批唳-3-基)苯基]-8-硫杂-5-氣杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)-二烯-6-酮； .3-({5-[(3，3_二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}氨基)-5-[2-(羟甲基)-3-(1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-1，2- 二氢吡啶-2-酮；5-[2-(羟甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-3-[(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮；5-[2-(羟甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； .5-[2-(羟甲 基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1，6- 二氢吡啶_3_基]苯基]-1,5, 8-三氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-2 (7)，8- 二烯-6-酮； .3-({4-[(2 R)-l ，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基]苯基}氨基)-5_[2_(羟甲基)-3_ {1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1，2- 二氢吡嗪-2-酮； 3- {[1- (2-羟基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]氨基} -5-[2-(羟甲基)-3- {1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氢吡啶-2-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1，2-二氢吡啶-2-酮； 3-{[l-(2-羟基乙基)-1Η-吡唑-3-基]氨基}-5-[2-(羟甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氢吡啶-2-酮； 5-[3-(5-{[5-(氮杂环丁烷-3-基)-1Η-吡唑-3-基]氨基}_1_甲基-6-氧代-1，6- 二氧卩比唳-3-基)-5-氣_2_ (轻甲基)苯基]-8-硫杂-5-氣杂二环[7. 4. O. O2,7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 3-{[5-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基]氨基} -5- [5-氟_2_ (羟甲基)_3_ {1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基 _1，2- 二氢吡啶-2-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-(5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基氨基)-1，2-二氢吡啶-2-酮； 10-[2-(羟甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1, 6- 二氢吡啶_3_基]苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二-2 (6)，7-二烯-9-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a] 口引哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{ [5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}-1，2-二氢吡啶-2-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-{4H，6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [I, 4]噁嚷_2_基氛基}-1，6_ 二氧卩比卩定_3_基)苯基]_8_硫杂_5_氣杂二环[7. 4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氨基}_6_氧代-1, 6- 二氢吡啶-3-基)苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氨基}-1，2_ 二氢吡啶-2-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-(1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(l-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1，2_二氢吡啶-2-酮； 10-[2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基]氨基} _6~氧代_1，6- _■氧卩比淀-3-基)苯基]-4，4- _■甲基-1，10- _■氣杂二环[6. 4. O. 02’6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氨基)-1，2-二氢吡嗪-2-酮； 10-[2-(羟甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-{4H，6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [I, 4]噁嗪-2-基氨基}_1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-3-{[5-(甲氧基甲基)-1_甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}-1_甲基-1，2-二氢吡啶-2-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-(5-{[5-(甲氧基甲基)-1_甲基-1H-吡唑_3_基]氨基}_1_甲基_6_氧代-1，6- _二氧卩比淀-3-基)苯基]-8-硫杂-5-氣杂二环[7. 4. O. O2'7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-3-{[5-(甲氧基甲基)-1_甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}-1_甲基-1，2-二氢吡啶-2-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(l-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基]氛基} _6_氧代-1，6_ 二氧批卩定_3_基)苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 6-[2-(羟甲基)-3-{1_氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-2-甲基-4-[(5-{[甲基(丙烷-2-基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基]-2，3-二氢哒嗪-3-酮； 5-[3-(5-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1-甲基_6_氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(羟甲基)苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8)，2 (6) - 二烯-9-酮； 10-[2-(羟甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-{4H，6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [I, 4]噁嗪-2-基氨基}_1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]_4，4-二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮；10-[2-(羟甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(吡啶-2-基氨基)-1, 6- 二氢吡啶_3_基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10-(3-{5-[ (1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]_1_ 甲基 _6_ 氧代-1，6-二氢吡啶-3-基} -2-(羟甲基)苯基)-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二-1 ⑶，2(6)-二烯-9-酮; 5-[2-(羟甲基)-3-{1_氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚_2_基}苯基]-1-甲基-3_[ (5_{[甲基(丙烧-2-基)氨基]甲基}卩比唳-2-基)氨基]-1，2-二氢吡啶-2-酮； 6-[2-(羟甲基)-3-{1_氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-4-{[5-(甲氧基甲基)-1_甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}-2_甲基_2，3-二氢咕嗪-3-酮；5-[2-( B 甲基)-3-{l-氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a] 口引哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-( {5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶_2-基}氨基)_1, 2- 二氢批唳-2-酮；10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1，6- 二氢吡啶-3-基]苯基]-4，4- 二甲基-1，10- 二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮；10-[3-(5-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1_甲基_6_氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2-(羟甲基)苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-{4H，6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [1,4]噁嗪-2-基氨基}_1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-{4H，6H，7H-吡唑并[3，2_c] [1,4]噁嗪-2-基氨基}_1，6- 二氢吡啶-3-基)苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10- [2-(羟甲基)-3- [4-甲基-5-氧代-6-(吡啶-3-基氨基)-4，5- 二氢吡嗪_2_基]苯基]-4，4-二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二-1⑶，2 (6) - 二烯-9-酮; 10-[2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基]氨基}-6-氧代-1，6- _■氧批淀-3-基)苯基]-4, 4- _■甲基-rJ-硫杂-10-氣杂二环[6. 4. O. 02’6]十二-1 ⑶，2(6)-二烯-9-酮; 5-[2-(羟甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-1-甲 基-3-({5-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-1，2-二氢吡啶-2-酮； 10-(3-{5-[ (1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]_1_ 甲基 _6_ 氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-5_氟-2-(羟甲基)苯基)-4,4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2'6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1, 6_ 二氢批P定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氢批嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基]氨基} _6~氧代_1，6- _■氧卩比淀-3-基)苯基]-4，4- _■甲基-1，10- _■氣杂二环[6. 4. O. 02’6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5_氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[(l-甲基氮杂环丁烷_3_基)氧基]吡P定_2_基}氛基)_6_氧代_1，6_ 二氧卩比唳_3_基]苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7. 4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]氨基} -5- [5-氟-2-(羟甲基)-3- {1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-1，2- 二氢吡啶-2-酮； 3-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氢吡啶-2-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1，2_ 二氢吡啶-2-酮； 10-[2-(羟甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1, 6- 二氢吡啶_3_基]苯基]-4，4-二·甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二-1 (8)，2 (6)，11-三烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基]氨基} _6-氧代-1,6- _■氧卩比淀-3-基)苯基]-4，4- _■甲基_7-硫杂-10-氣杂二环[6. 4. O. 02’6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3- [ (6-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)氨基]-1, 2- 二氢吡啶-2-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-( {1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}氨基)-1,2-二氢吡啶-2-酮； 3-{[5-(3_羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}-5-[2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，8!1，9!1-吡嗪并[I, 2-a]吲哚 _2_基}苯基]-1-甲基-1，2- 二氢吡啶-2-酮； 3-[(6-乙基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶_2_基)氨基]-5-[5_氟_2_(羟甲基)-3_ {1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1，2- 二氢吡啶-2-酮； 5-[2-(羟甲基甲基_5-({5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡P定_2_基}氛基)_6_氧代_1，6_ 二氧卩比唳_3_基]苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7. 4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5- (5- (4-(氧杂环丁烷_3_基)哌嗪-1-基)吡P _2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢批唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氢批嗪并[1，2-a]吲哚-1(2H)_酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-5-( {5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪_1_基]吡P定_2_基}氛基)_6_氧代_1，6_ 二氧卩比唳_3_基]苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7. 4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 2-(5-氟-2-羟甲基-3- {1-甲基-5- [5- (4-甲基哌嗪_1_基)_吡啶_2_基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基}苯基)-3，4，5，6，7，8-六氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-1-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(l-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1，2_二氢吡啶-2-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-({4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-1，2-二氢吡嗪-2-酮； ο-[5-氟-2-(羟甲基)-3-(4-甲基-6-{[4-(l-甲基氮杂环丁烷_3_基)苯基]氨基}-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； [(2- {4，4- 二甲基-9-氧代-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8)，2 (6) - 二烯-10-基} -6-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6- 二氢吡啶_3_基]苯基)甲氧基]膦酸； 10-{5_氟-3-[5-({5-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶_2_基}氨基)_1_甲基_6_氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基]-2-(羟甲基)苯基}_4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. 02’6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 5-(3-{5-[(6-乙基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶 _2_ 基)氨基]_1_ 甲基-6-氧代_1，6- 二氧卩比唳-3-基} -5-氣_2_ (轻甲基)苯基)-8-硫杂-5-氣杂二环[7. 4. O. O2,7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[5_ 氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基 _5-{[6-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7,8-四氧-1, 6-蔡唳-2-基]氛基} -6-氧代_1，6- 二氧批唳-3-基)苯基]-8-硫杂-5-氣杂二环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)-二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5- ({5-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]批唳_2_基}氛基)-1，6- 二氧卩比唳-3-基]苯基]-8_硫杂-5-氣杂二环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[5_氟-2-(羟甲基)-3-{4-甲基-6-[(2-甲基_1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氛基]_5_氧代_4，5_ 二氧卩比嚷_2_基}苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5- [5-氟-2-(羟甲基)-3- (4-甲基-6- {[2-(氧杂环丁烷_3_基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3- {1-甲基-5-[ (6-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)氛基]_6_氧代-1，6_ 二氧批卩定_3_基}苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基甲基-5-[(5-{[甲基(丙烷-2-基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮；5-[2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚-2-基}苯基]-1-甲基-3-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1,2-二氢吡啶-2-酮；5-[2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮却-2-基}苯基]-1-甲基-3- (5, 6, 7，8-四氢-2，6-萘卩定-3-基氨基)-1, 2- 二氢批啶-2-酮； 3-{[5-(氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基]氨基}-5-[2-(羟甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚 _2_ 基}苯基]-1-甲基-1, 2- 二氢吡啶-2-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚-2-基}苯基]-1-甲基-3-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氨基)-1，2-二氢吡嗪-2-酮；5-[2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1，2_ 二氢吡啶-2-酮； 10-[3-(5-{[5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}_1_甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)-5-氟-2-(羟甲基)苯基]-4，4- 二甲基-1，10- 二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-[(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]_1，2_ 二氢吡嗪-2-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{4-甲基-6-[ (2-甲基-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)氛基]_5_氧代_4，5_ 二氧卩比嚷_2_基}苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[3-(5-{[5-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1_甲基-6-氧代-1，6_ 二氧卩比唳_3_基)_5_氣_2_ (轻甲基)苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-({5-甲基-4H，5H, 6H, 7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪_2_基}氨基)-1，2-二氢吡啶-2-酮； 10- [5-氟-2-(羟甲基)-3- {4-甲基-6- [ (2-甲基-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-5_氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基}苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂_10_氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5- {[5- (3-甲基氮杂环丁烷_1_基)吡啶_2_基]氨基}-6_氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]_4，4-二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-5- ({5-[4-(氧杂环丁烷_3_基)哌嗪-1-基]批唳_2_基}氛基)-6-氧代-1，6- 二氧卩比唳-3-基]苯基]-4, 4_ 二甲基_7_硫杂-10-氣杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10-[3-(5-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1_甲基_6_氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-5-氟-2-(羟甲基)苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羟甲基)-3- [1-甲基-6-氧代-5- ({5- [4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-1, 6- 二氢吡啶-3-基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羟甲基)-3- {1-甲 基-5- [ (6-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)氨基]-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基}苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10-(3-{5-[(6-乙基-5，6，7，8-四氢 _1，6-萘啶-2-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1, 6- 二氢吡啶-3-基} -5-氟-2-(羟甲基)苯基)-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢吡啶-2-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(1-甲基吡咯烷_2_基)吡啶_2_基]氨基} _6~氧代_1，6- _■氧卩比淀-3-基)苯基]-4，4- _■甲基-1，10- _■氣杂二环[6. 4. O. 02’6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羟甲基)-3- [4-甲基-6- ({4- [1-(氧杂环丁烷_3_基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-5_氧代_4，5-二氢吡嗪-2-基]苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羟甲基)-3- [1-甲基-6-氧代-5- ({5- [4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]批唳_2_基}氛基)-1, 6_ 二氧卩比卩定_3_基]苯基]-4, 4_ 二甲基_1，10- 二氣杂二环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-5-({5-甲基-4H，5H, 6H, 7H-吡唑并[I, 5-a]吡嗪-2-基}氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5_氟-2-(羟甲基)-3-{4_甲基-6-[(2-甲基_1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基]-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基}苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂_10_氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10- (3- {6- [ (2 -乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉_6_基)氨基]_4_甲基-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基} -5-氟-2-(羟甲基)苯基)-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二-1 ⑶，2(6)-二烯-9-酮; 10- [5-氟-2-(羟甲基)-3- (4-甲基-6- {[2-(氧杂环丁烷_3_基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基} -5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 3-{[5-(1-乙基氮杂环丁烧-3-基)卩比卩定-2-基]氨基}-5_[5_氟_2_(轻甲基)-3-{1-氧代-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，8!1，9!1-吡嗪并[I, 2-a]吲哚 _2_ 基}苯基]-1-甲基-1，2- 二氢吡啶-2-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[(1-甲基氮杂环丁烷_3_基)氧基]吡啶-2-基}氨基)-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羟甲基)-3- (1-甲基-5- {[5-(氧杂环丁烷-3-基)-4H, 5H, 6H, 7H-吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基]氨基}-6_氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4，4-二甲基-1, 10- 二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-({5-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]吡啶-2-基}氨基)-1，2-二氢吡啶-2-酮； 5_[5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-({5-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]吡啶-2-基}氨基)-1，2-二氢吡啶-2-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1，2_ 二氢吡啶-2-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(吗啉-4-基)吡啶_2_基]氨基}-6-氧代-1，6_ _苯基]-4，4- _■甲基 _7-硫杂-10-氣杂二环[6. 4. O. 02’6]十二-1 ⑶，2(6)-二烯-9-酮; 10-[3-(5-{[5-(l-乙基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1_甲基-6-氧代-1, 6- 二氢吡啶-3-基)-5-氟-2-(羟甲基)苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[2-(氧杂环丁烷-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_6_基]氨基} _1, 2- 二氢批唳-2-酮；· 5- [2-(羟甲基)-3- [1-甲基-5- ({5-甲基-4H, 5H, 6H, 7H-吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基}氛基)_6_氧代-1，6_ 二氧批卩定_3_基]苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(1-甲基哌啶_4_基)吡啶-2-基]氨基} _6~氧代_1，6- _■氧卩比淀-3-基)苯基]-4，4- _■甲基-1，10- _■氣杂二环[6. 4. O. 02’6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羟甲基)-3- {1-甲基-5- [ (6-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[3-(5-{[5-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1_甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)-5-氟-2-(羟甲基)苯基]-4，4- 二甲基-1，10- 二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-3-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1-甲基-1，2-二氢吡啶-2-酮；10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]批唳_2_基}氛基)-6-氧代_1，6- 二氧卩比唳-3-基]苯基]-4, 4_ 二甲基_1，10- 二氣杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-( {5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)_1, 2- 二氢批唳-2-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{4-甲基-6-[(2-甲基-1，2，3,4-四氢异喹啉_6_基)氨基]-5-氧代_4，5-二氢吡嗪-2-基}苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5_氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(l-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]氛基} _6_氧代-1，6_ 二氧批卩定_3_基)苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮；5-{3-[5-({5-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-基}氨基)-1_甲基-6-氧代-1，6- 二氧卩比唳-3-基]-5-氣_2_ (轻甲基)苯基} -8-硫杂-5-氣杂二环[7. 4. O. O2,7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[3-(5-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1_甲基_6_氧代-1，6-二氢!卩比唳_3_基)_5_氣-2_(轻甲基)苯基]_8_硫杂_5_氣杂二环[7. 4. O. O2,7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 10-(3-{5-[(5-{[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}吡啶-2-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基} -5-氟-2-(羟甲基)苯基)-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(1-甲基氮杂环丁烷_3_基)吡啶-2-基]氨基}-6_氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[3-(5-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1-甲基_6_氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-5-氟-2-(羟甲基)苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二-1 ⑶，2(6)-二烯-9-酮; 10-{5-氟-3-[5-({5-[4-(2-氟乙基)哌嗪_1_基]吡啶_2_基}氨基)_1_甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基]-2-(羟甲基)苯基} -4，4- 二甲基-1，10- 二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5_氟-2-(羟甲基) -3-(1-甲基-5-{[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]氨基} _6~氧代_1，6- _■氧卩比淀-3-基)苯基]-4，4- _■甲基-1，10- _■氣杂二环[6. 4. O. 02’6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氢吡啶-2-酮； 10-[5_氟-2-(羟甲基甲基-5-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]_6_氧代-1，6- _■氧批 P定-3-基}苯基]_4，4- _■甲基-1，10- _■氣杂二环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5_氟-2-(羟甲基甲基_5-[(5-{[甲基(丙烷-2-基)氨基]甲基}吡P定_2_基)氛基]_6_氧代_1，6_ 二氧卩比唳_3_基}苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7. 4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-(4-甲基-6-{[4-(1-甲基哌啶_4_基)苯基]氨基}-5-氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)苯基]_4，4-二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二-1 ⑶，2(6)-二烯-9-酮; 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-5-({5-甲基-4H，5H, 6H, 7H-吡唑并[I, 5-a]吡嗪-2-基}氨基)-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10-[5_ 氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基 _5-{[6-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7,8-四氢-1，6-萘啶-2-基]氨基} -6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮；5-[5_氟-2-(羟甲基)-3-(4-甲基-6-{[4-(l-甲基哌啶_4_基)苯基]氨基}-5_氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[4-(l-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氢吡嗪-2-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-[(2-甲基_1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基]_1，2-二氢吡嗪-2-酮； 10-(3-{5-[(6-乙基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶 _2_ 基)氨基]_1_ 甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基} -5-氟-2-(羟甲基)苯基)-4，4- 二甲基-1，10- 二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-{3-[5-({5-乙基-4!1，5H, 6H, 7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪_2_基}氨基)_1_ 甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基]-5-氟-2-(羟甲基)苯基} -4，4- 二甲基-1，10- 二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-(3-{5-[(5-{[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}吡啶-2-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基}-5-氟-2-(羟甲基)苯基)-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)-二烯-6-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(1-甲基吡咯烷_2_基)吡啶-2-基]氨基}-6_氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 5-[5_氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(l-甲基吡咯烷_2_基)吡啶-2-基]氛基} _6_氧代-1，6_ 二氧批卩定_3_基)苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(吗啉-4-基)吡啶_2_基]氨基}_6_氧代-1, 6- 二氢吡啶-3-基)苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]吡啶-2_基}氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[(2R)-l-甲基吡咯烷-2-基]吡啶-2_基}氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5_ 氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基 _5-{[6-(氧杂环丁烷-3-基)-5，6，7,8-四氢-1，6-萘啶-2-基]氨基} -6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)苯基]-4，4- 二甲基_1，10- 二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-({5-[(l-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]吡啶-2-基}氨基)-1，2-二氢吡啶-2-酮；10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-(4-甲基-6-{[4-(l-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-5-氧代_4，5-二氢吡嗪-2-基)苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5_氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(l-甲基哌啶_4_基)吡啶-2-基]氨基}-6_氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基]_4，4-二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10-{3-[5-({5-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-基}氨基)-1_甲基-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基]-5-氟-2-(羟甲基)苯基} -4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 3-({5-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]卩比唳~2~基}氨基)-5_ [5-氟_2_(轻甲基)-3-{1-氧代-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，8!1，9!1-吡嗪并[I, 2-a]吲哚 _2_ 基}苯基]-1-甲基-1，2- 二氢吡啶-2-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-(4-甲基-6-{[4-(l-甲基氮杂环丁烷_3_基)苯基]氨基}-5_氧代-4，5-二氢吡嗪-2-基)苯基]_4，4-二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]批唳_2_基}氛基)-6-氧代-1，6- 二氧卩比唳-3-基]苯基]-4, 4_ 二甲基_7_硫杂-10-氣杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10-[5_氟-2-(羟甲基)-3-{5-[(2_甲氧基嘧啶-4-基)氨基]_1_甲基-6-氧代-1，6- _二氧批 P定-3-基}苯基]_4，4- _二甲基-1，10- _二氣杂二环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-1-甲基_3-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1，2_ 二氢吡啶-2-酮； 10-(3-{5-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1-甲基_6_氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}-5-氟-2-(羟甲基)苯基)-4,4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-5-( {5-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶_4_基]吡P定_2_基}氛基)_6_氧代_1，6_ 二氧卩比唳_3_基]苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7. 4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 10- [5-氟-2-(羟甲基)-3- [1-甲基-5- ({5- [4-(氧杂环丁烷_3_基)哌嗪-1-基]批唳_2_基}氛基)-6-氧代_1，6- 二氧卩比唳-3-基]苯基]-4, 4_ 二甲基_1，10- 二氣杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-[4_甲基-6-({4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶_4_基]苯基}氛基)_5_氧代_4，5_ 二氧卩比嚷_2_基]苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 10-[2-(羟甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6- 二氢哒嗪_3_基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 6-[2-(羟甲基)-3-{1_氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a] 口引哚-2-基}苯基]-2-甲基-4-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基} _2，3-二氢哒嗪-3-酮； 5-[5_氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(l-甲基吡咯烷_3_基)吡啶-2-基]氛基} _6_氧代-1，6_ 二氧批卩定_3_基)苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{4H，6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [1,4]噁嗪 _2_ 基氨基}-1，2-二氢吡啶-2-酮； 3-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-5-[2-(羟甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚 _2_ 基}苯基]-1-甲基-1, 2- 二氢吡啶-2-酮； 10-[2-(羟甲基)-3-[1-甲基_5-({5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2_基}氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮杂三环[6. 4. O. 02’6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[2-(羟甲基)-3-[1-甲基_5-({5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 5- [5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5- {[5- (2S) - (1-甲基吡咯烷_2_基)吡啶-2-基]氛基} _6_氧代-1，6_ 二氧卩比卩定_3_基)苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5- [5-氟-2-(羟甲基 )-3-(1-甲基-5- {[5- (2R) - (1-甲基吡咯烷_2_基)吡啶-2-基]氛基} _6_氧代-1，6_ 二氧卩比卩定_3_基)苯基]-8-硫杂_5_氣杂二环[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[2-(羟甲基)-5-[1-甲基-5-({4-[1-甲基哌啶-4-基]吡啶_2_基}氨基)_6_氧代-1, 6- 二氢吡啶-3-基]苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-[(4-(l-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基)氨基)-1，2_ 二氢吡嗪-2-酮； 10- [2-(羟甲基)-3- [1-甲基-5- ({5-(氧杂环丁烷-3-基)-4H, 5H, 6H, 7H-吡唑并[I, 5-a]吡嗪-2-基}氨基)-6-氧代-1，6- 二氢吡啶_3_基]苯基]_4，4- 二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羟甲基)-3- [1-甲基-5- ({5-(氧杂环丁烷-3-基)-4H, 5H, 6H, 7H-吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基}氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基]_4，4-二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 3-({5-[5-(氧杂环丁烧-3-基)-银5!1，6!1，7!1-吡唑并[I, 5-a]吡嗪_2_基]氨基]-5-[2-(羟甲基)-3-(1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-1，2- 二氢吡啶-2-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3- {1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚-2-基}苯基]-3- {1-甲基-5- (N-甲基，N-氧杂环丁烷-3-基氨基甲基-1H-吡唑-3-基)氨基} _1, 2- 二氢批唳-2-酮； 10-[5_氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-5-({l-甲基-5-(N-甲基，N-氧杂环丁烷-3-基氨基甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)苯基)-4，4- 二甲基-1, 10- 二氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[1-甲基-5-({1-甲基-5-(N-甲基，N-氧杂环丁烷-3-基氨基甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-4,4-二甲基-7-硫杂-10-氮杂三环[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10-[2-(羟甲基甲基-5-({5-[l-甲基哌嗪-4-基]吡啶-2-基}氨基)_6~氧代_1，6- _■氧卩比淀-3-基]苯基]-4，4- _■甲基-1，10- _■氣杂二环[6. 4. O. 02’6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-5-[1-甲基-5- ({1-甲基-5- (N-甲基，N-氧杂环丁烷_3_基氨基甲基)-1H-吡唑-3-基}·氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基]苯基]-8-硫杂-5-氮杂三环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)-二烯-6-酮； 10-[2-(羟甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[1-(甲基哌啶-4-基)吡啶_2_基)氨基)_6_氧代-1，6- _■氧批淀-3-基)苯基)-4, 4- _■甲基-rJ-硫杂-10-氣杂二环[6. 4. O. 02’6]十二-1 ⑶，2(6)-二烯-9-酮;2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)苯基)-3，4- 二氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮；5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基_3-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]}苯基}氨基}-1，2_二氢吡嗪-2-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-2-甲基-4-{[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]}苯基}氨基}_2，3-二氢吡嗪-3-酮； 2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代_1，6- 二氧卩比唳-3-基)苯基)-3, 4- 二氧-2H-[1]苯并喔唑并[2，3_c]批啶-1-酮； 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-( {5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡嗪_2-基}氨基)_1, 2- 二氢批唳-2-酮；5_[5-氟-2-(羟甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[4-甲基哌嗪-1-基]苯基]氨基}_1，2-二氢吡嗪-2-酮；2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基_2_氧代哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1，6- 二氢批卩定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氢批嗪并[1，2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 2-(5-氟-2-(甲氧基甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1，6- 二氢批卩定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氢批嗪并[1，2-a] 口引哚-1(2H)-酮；·2- (5-氟-2-(羟甲基)-3- (1-甲基-5- (5- (4-(氧杂环丁烷_3_基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氢-6，9-桥亚甲基吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； ·2- (2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5- (5- (5-甲基-1，3，3a, 6a-四氢吡咯并[3，4_c]吡略_2_基)批唳-2-基氛基)-6-氧代_1，6- 二氧批唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氧吡嗪并[l，2-a]吲哚-1(2H)_酮； ·2- (5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5- (5- (4-甲基-3-氟甲基哌嗪_1_基)吡啶_2_基氨基)-6-氧代-1，6-二氢批卩定-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氢卩比嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； ·2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氢-6，9-桥亚甲基吡嗪并[I, 2-a]吲哚-1 (2H)-酮； · 2- (5-氟-2-(羟甲基)-3- (1-甲基-5- (5- (4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基吡P _2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢批唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氢批嗪并[1，2-a]吲哚-1(2H)_酮； · 5-[5-氟-2-(羟甲基)-3-[l-甲基-5-({5-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]批唳_2_基}氛基)-6-氧代_1，6- 二氧卩比唳-3-基]苯基]-8-硫杂-4，5- 二氣杂二环[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7),3 (4)-三烯-6-酮； ·2- (5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5- (5- (4-甲基哌嗪_1_基吡啶_2_基氨基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氢-6，9-桥亚甲基吡嗪并[1，2_a]吲哚-1(2H)-酮； ·5-[5_氟-2-(羟甲基)-3-[l-甲基-5-({5-[4-甲基哌嗪-1-基]吡啶_2_基}氨基)_6_氧代-1，6_ 二氧批P定_3_基]苯基]-8-硫杂-4, 5_ 二氣杂二环[7.4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7),3 (4)-三烯-6-酮；和 ·2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪_3_基氨基)_6_氧代-1, 6_ 二氢批P定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氢批嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮。
30.权利要求1的化合物，其选自 · 2-(5-氟-2-(甲氧基甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)-6-氧代-1，6-二氢批卩定-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氢卩比嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； ·4-氟-2-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氢批P定-3-基)-6-(1-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢卩比嗪并[I, 2-a] 口引哚-2 (IH)-基)节基乙酸酷； ·2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基_2_氧代哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1，6- 二氢批卩定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氢批嗪并[1，2-a] 口引哚-1(2H)-酮； ·2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪_1_基)哒嗪_3_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢批唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氢批嗪并[1，2-a]吲哚-1(2H)_酮；4-(6-(5-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1，2_a]吲哚-2 (IH)-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基)_1_甲基哌嗪1-氧化物； 1-(6-(5-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[I,2-a]吲哚-2 (IH)-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基)_4_甲基哌嗪1，4- 二氧化物； 2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(4-甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_3_基氨基)-5_氧代_4，5- 二氢吡嗪-2-基)苯基)-3, 4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[I, 2-a]吲哚-1(2H)-酮； 2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基吗啉_2_基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1, 6_ 二氢批P定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氢批嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(9-甲基_3_氧杂-7，9-二氮杂双环[3. 3.1]壬烧~ ~基)卩比唳~2~基氛基)-6-氧代_1，6- 二氧卩比唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基吗啉-2-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1, 6_ 二氢批P定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氢批嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(4-甲基-6-(6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪_1_基)吡啶-3-基氨基)-5-氧代-4，5- 二氢吡嗪-2-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-1(2H)_酮； 2- (5-氟-2-(羟甲基)-3- (1-甲基-6-氧代-5- (3- (4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪_1_基)批唳_6_基氨基)-1, 6- 二氢批唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氢-6，9-桥亚甲基吡嗪并[l，2-a]吲哚-1(2H)_酮； 2-(6-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1, 6_ 二氢批P定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氢批嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 2- (6-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5- (5- (4-(氧杂环丁烷_3_基)哌嗪-1-基)吡P _2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢批唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氢批嗪并[1，2-a]吲哚-1(2H)_酮； 2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-(3-(4-甲基哌嗪_1_基)吡啶_6_基氨基)-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氢-6，9-桥亚甲基吡嗪并[1，2_a]吲哚-1(2H)_酮； 2-(5-氟-2-(羟甲基)-3- (1-甲基-5- (5- (6-甲基-2，6- 二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)批唆~2~基氛基)_6_氧代-1, 6- 二氧卩比唆-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氧批嚷并[I, 2-a]吲哚-1(2H)_ 酮； 3-(5-氟-2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[6-(4-甲基哌嗪_1_基)哒嗪_3_基氨基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}苯基)-6，7，8，9_四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3_d]哒嗪-4-酮；2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-(3-(4-甲基哌嗪_1_基)哒嗪_6_基氨基)-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氢_6，9-桥亚甲基吡嗪并[I, 2-a]吲哚-1(2H)_酮； 3-(5-氟-2-羟甲基-3- {1-甲基-5-[6- (4-氧杂环丁烷_3_基哌嗪_1_基)哒嗪_3_基氨基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基}苯基)-6，7，8，9_四氢-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]哒嗪-4-酮； 2- (5-氟-2-羟甲基-3- {1-甲基-5-[6- (4-氧杂环丁烷_3_基哌嗪_1_基)哒嗪_3_基氨基]-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基}苯基)-3，4，5，6，7，8-六氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-1-酮； 2- (5-氟-2-(羟甲基)-3- (1-甲基-6-氧代-5- (3- (4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)哒嗪-6-基氨基)-1, 6- 二氢吡啶-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氢-6，9-桥亚甲基吡嗪并[l，2-a]吲哚-1(2H)_酮； 2- (5-氟-2-(羟甲基)-3- (5- (5- (4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氢吡啶-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 4-氟-2-(1-甲基-5-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1，6- 二氢卩比唳-3-基)-6-(1-氧代-3，4, 6, 7, 8, 9-六氢卩比嗪并[1，2-a] 口引哚-2 (IH)-基)苄基乙酸酯； 2- (5-氟-2-(羟甲基)-3- (5- (5- (4-(氧杂环丁烷_3_基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)_6_氧代-1，6- 二氢批卩定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氢批嗪并[1，2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 2- (5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5- (5- (4-(氧杂环丁烷_3_基)哌嗪-1-基)吡唆-2-基氨基)-6-氧代-1, 6- 二氢卩比唳-3-基)苯基)-6, 7, 8，9-四氢-[I, 2, 4] 二嗪并[4，5-a]吲哚-1(2H)_ 酮； 2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)-6_氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苯基)-6，7，8，9-四氢-[1，2，4]三嗪并[4, 5-a]吲哚-1(2H)-酮； 2- (5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5- (5- (4-(氧杂环丁烷_3_基)-1, 4- 二氮杂环庚烧-1-基)批唳_2_基氛基)-6-氧代_1，6- 二氧批唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氧吡嗪并[I, 2-a]吲哚-1(2H)_酮； 2-(5-氟-2-(羟甲基)-3-(1-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1, 6_ 二氢批P定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氢批嗪并[I, 2-a] 口引哚-1 (2H)-酮；和 2-(5-氟-2-羟甲基-3-{l-甲基-5-[5-(4-氧杂环丁烷_3_基-[1，4] 二氮杂环庚烧-1-基)卩比唳_2_基氛基]_6_氧代_1，6_ 二氧卩比唳_3_基}苯基)-3，4，5，6，7，8-六氢-2H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-1-酮。
31.药物组合物，其包含权利要求1- 30中的任一项的化合物，以及药学可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
32.权利要求31的药物组合物，其还包含另一治疗剂。
33.制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1-30中的任一项的化合物与药学可接受的载体混合。
34.治疗疾病或病症的方法，其包括向患有疾病或病症的患者给药治疗有效量的权利要求1-30中的任一项的化合物，所述疾病或病症选自免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病，并由Bruton酪氨酸激酶介导。
35.权利要求34的方法，其中所述疾病或病症是免疫性病症。
36.权利要求35的方法，其中所述疾病或病症是系统性和局部性炎症、关节炎、与免疫抑制相关的炎症、器官移植排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、克罗恩病、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、斯耶格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)型血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病。
37.权利要求36的方法，其中所述疾病是类风湿性关节炎。
38.权利要求34的方法，其中所述疾病或病症是选自以下的癌症乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表·皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、何杰金淋巴瘤、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞白血病、髓样白血病、口腔和咽癌、非何杰金淋巴瘤、黑素瘤和结肠绒毛腺瘤。
39.权利要求34的方法，其还包括给药选自以下的其它治疗剂抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗肝病的药剂、抗病毒剂、治疗血液疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂以及治疗免疫缺陷病症的药剂。
40.用于治疗由Bruton酪氨酸激酶介导的病症的药盒，其包含 a)包含权利要求1-30中的任一项的化合物的第一药物组合物；和 b)使用说明书。
41.权利要求1- 30中的任一项的化合物，其用作治疗疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病，并由Bruton酪氨酸激酶介导。
42.权利要求1- 30中的任一项的化合物在制备用于治疗免疫性病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病的药物中的用途；并且其中所述药物调节Bruton酪氨酸激酶。
全文摘要
本发明提供式I的吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物，包括其立体异构体、互变异构体和药学可接受的盐，其用于抑制Btk激酶，并用于治疗免疫性病症例如由Btk激酶介导的炎症。本发明公开使用式I化合物在体外、原位和体内诊断和治疗哺乳动物细胞中的此类病症或相关的病理状态的方法。
文档编号C07D498/04GK103038233SQ201180033536
公开日2013年4月10日 申请日期2011年5月6日 优先权日2010年5月7日
发明者A·J·M·巴尔博萨, P·A·布罗姆格伦, K·S·柯里, R·克里什纳穆尔蒂, J·E·克罗普夫, S·H·李, S·A·米切尔, D·奥特瓦恩, A·C·施密特, X·王, 许建军, W·杨, 张洪禄, 赵仲冬, P·E·日奇金 申请人:吉利德康涅狄格有限公司, 遗传技术研究公司