专利名称：丁丙诺啡类似物的制作方法
丁丙诺啡类似物
本申请要求2010年9月21日提交的序列号为61/384，912之美国临时申请和2011年7月I日提交的序列号为61/503，674之美国临时申请的权益，二者均整体并入本文。本发明属于药物化学领域。本发明涉及具有作为阿片样受体(opioid receptor)激动剂和/或拮抗剂之活性的新的丁丙诺啡(buprenorphine)类似物。在某些实施方案中，本发明化合物具有作为阿片样激动剂和0RL-1受体拮抗剂的双重活性。
背景技术：
疼痛是患者寻求医学建议和治疗的最常见症状。虽然急性疼痛经常是自限性的(self-limited),但是慢性疼痛可持续3个月或更久,导致患者的个性、生活模式、功能性能力(functional ability)和整个生活质量的明显改变(K.M.Foley, Pain, in CecilTextbook of Medicinel00-107, J.C.Bennett and F.Plum eds.,20th ed.1996)。疼痛的传统控制方式是施用非阿片样镇痛剂(例如乙酰水杨酸、三水杨酸胆喊续(choline magnesium trisalicylate)、对乙酉先氨基酿(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、二氟尼柳(diflunisal)或萘普生(naproxen))、或阿片样镇痛剂(例如吗啡、氢吗啡酮(hydromorphone)、美沙酮(methadone)、左啡诺(Ievorphanol)、芬太尼(fentanyl)、轻考酮(oxycodone)或轻吗啡酮(oxymorphone))。虽然术语“麻醉剂(narcotic) ”通常用于意指阿片样物质(opioid)，但该术语并不是专门适用于阿片样物质。术语“麻醉剂”由希腊语单词的“木僵(stupor)”衍生而来，原先表示任何诱发睡眠的药物，只在后来才与阿片样物质相关联(Gutstein, Howard B.,Akil,Huda,“Chapter2L Opioid Analgesics，，(Chapter21),Brunton,LL,Lazo, JS,Parker,Kl:Goodman&Gilman, s The Pharmacological Basis of Therapeutics,11th Edition:http://www.accessmedicine.com/content, aspx aID = 940653)。在法律文本中，术语“麻醉剂”意指具有滥用或成瘾可能性之各种机制上不相关的物质(Gutstein, Howard B.,Akil, Huda,“Chapter21.0pioid Analgesics，，(Chapter21),Brunton LL, Lazo JS,ParkerKl: Goodman&GiImanJ s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition:http://www.accessmedicine.com/content, aspx aID = 940653)。因此，术语“麻醉剂”不仅表示阿片样物质，而且表示通过与阿片样物质不同的受体而产生药理作用的药物，例如可卡因(cocaine)、甲基苯丙胺(methamphetamine)、摇头丸(ecstasy)等。此外，由于术语“麻醉剂”意指如此多样的不相关药物，且其中许多种并不具有镇痛性质，因而不能认为具有“麻醉剂”性质的药物必定是镇痛剂。例如，例如摇头丸和甲基苯丙胺的药物并不是镇痛剂，不能用于治疗疼痛。直到最近，有证据证实中枢神经系统(CNS)中有三种主要类型的阿片样受体，每种类型均具有亚型受体。这些受体类型已知为μ、δ和K。由于阿片剂(opiate)对这些受体具有高亲和力，虽然这些阿片剂不是机体内源性的，但为了鉴别和分离这些受体的内源性配体，仍然进行了研究。这些配体分别被鉴别为内啡肽(endorphin)、脑啡肽(enkephalin)、和强啡肽(dynorphin)。另一些实验鉴别出阿片样受体样(opioidreceptor-like, ORL-1)受体，其与已知的阿片样受体类型具有高度的同源性(homology)。该新发现的受体仅基于结构上的理由而分类为阿片样受体，因为该受体未展现药理同源性。最初证实对μ、δ和K受体具有高亲和力的非选择性配体对0RL-1受体具有低亲和力。该特性以及尚未发现内源性配体的事实，使得0RL-1受体被命名为“孤儿受体(orphanreceptor)，，。后续的研究导致分离出0RL-1受体的内源性配体并解析出其结构。该配体，伤害感受肽(nociceptin)(还称为孤啡肽FQ(orphanin FQ) (OFQ))，是一种结构上类似于阿片样肽家族成员的具有17个氨基酸的肽(C.Altier et al.，“ORL-lreceptor-mediatedinternalization of N-type calcium channels.，，Nature Neuroscience，2005，9: 31)。0RL-1受体及其内源性配体的发现表明有机会发现这样的新化合物，可施用所述化合物用于控制疼痛或受该受体影响的其他综合征。0RL-1/伤害感受肽领域的许多文献提供证据证明活化脑中0RL-1受体可抑制经阿片样物质介导的镇痛作用(analgesia)(例如，D.Barlocco et al.，“Theopioid-receptor-like I (0RL-1) as a potential target for new analgesics.，’Eur.J.Med.Chem.，2000，35:275 ;J.S.Mogil et al.，“Orphanin FQ is a functionalant1-opioid peptide., Neurosc1.，1996，75:333 ；K.Lutfy et al.，“Tolerance developsto the inhibitory effect oforphaninFQ on morphine-1nduced antinociceptionin the rat.”NeuroReport，1999，10: 103 ；M.M.Morgan et al.，“Antinociceptionmediated by the periaqueductal gray is attenuated by orphanin FQ.’^NeuroReport，1997,8:3431 ； 和 J.Tian et al.，“Involvement of endogenous Orphanin FQ inelectroacupuncture-1nduced analgesia.，’NeuroReport，1997，8:497)。越来越多的证据支持0RL-1在对抗μ受体之作用上更广泛的调节作用，可能导致用传统阿片剂治疗的患者产生U-激动剂耐受性(例如，J.Tian et al.，“Functionalstudies using antibodies against orphanin FQ/nociceptin.Peptides, 2000,21:1047 ;^BH.Ueda et al.，‘‘Enhanced Spinal Nociceptin Receptor Expression DevelopsMorphine Tolerance a nd Dependence.” J.Neurosc1., 2000, 20:7640)。此外，ORL-1 活化似乎对数种滥用之药物(包含U激动剂)的奖赏(rewarding)性质具有抑制作用。某些化合物已经被描述为0RL-1之至少部分激动剂(例如，丁丙诺啡(IC5。为8.4nM)、芬太尼(IC5q 为约 10，OOOnM)、7-亚节基纳曲酮(7-benzylidenenaltrexone)(IC50 为约 10，000nM) (S.Wnendt et al.，“Agonistic effect of buprenorphine in anociceptin/OFQ receptor-triggered reporter gene assay.，’Molec.Pharmacol., 1999,56:334-338)、和埃托啡(etorphine) (IC50 为约 2000nM) (Hawkinson et al.，“Opioidactivity profiles indicate similarities between the nociceptin/orphanin FQ andopioid receptor.nEur.J.Ph armacol，2000，389:107-114)) 然而，公开了丁丙诺啡的 U效价强度(potency)远大于其0RL-1效价强度。最近的数据显示丁丙诺啡的镇痛效能(efficacy)通过以0RL-1受体拮抗剂进行预处理而提升。使用小鼠的甩尾(tail-flick)试验，Lutfy等人证实丁丙诺啡的典型钟形剂量反应曲线(其中低和高剂量诱发较少的镇痛作用，中剂量范围产生最大的镇痛作用)通过以0RL-1受体拮抗剂J-113397进行预处理而消除，在较高剂量范围的镇痛效能被提高(K.Lutfy et al.,Buprenorphine-1nduced antinociception is mediated by μ -opioidreceptor and compromised by concomitant activation of opioid receptor-likereceptors.” J.Neurosc1.，2003，23:10331-10337)。最近，药理学、毒理学、疼痛控制(pain management)、和麻醉领域多学科小组的专家已经推荐丁丙诺啡作为治疗老年患者慢性严重疼痛的最佳阿片样物质(Pergolizzi，et al.(2008).0pioids and the Management of Chronic Severe Pain in theElderly:Consensus Statement of an International Expert Panel with Focuson the Six Clinically Most Often Used World Health Organization step IBOpioids (Buprenorphine, Fentanyl，Hydromorphone, Methadone，Morphine，Oxycodone).Pain Practice8(4):287-313)。已经发现在被研究的阿片样物质中，丁丙诺啡提供最佳的镇痛作用对副作用的特征(analgesic-to-side effect profile)。丁丙诺啡是用于治疗神经性疼痛的最有效阿片样物质。丁丙诺啡是唯一不因肾功能受损而影响代谢的阿片样物质。丁丙诺啡是唯一证实对呼吸抑制有上限效应(ceiling effect)的阿片样物质,表明可使用较高的剂量。此外，丁丙诺啡最不可能引发免疫力抑制。专家小组将丁丙诺啡改善的治疗效果归因于其独异的药理特征(pharmacological profile)。丁丙诺啡还在动物模型中显示具有改善的副作用特征(side effect profile)。对于近期在奖赏和成瘾动物模型中数据的综述已显示丁丙诺啡与其他阿片样物质相比具有较低的引发成瘾和依赖性的特征(Tzschentike (2002).Behavioral pharmacologyof buprenorphine， with a focus on preclinical models of reward and addiction.Psychopharmacology161:1-16)。使用阿片样镇痛剂经常导致便秘副作用。据推定，发生与使用阿片样镇痛剂相关之便秘的主要机制是由于μ 阿片样激动剂直接作用于位于肠中的μ阿片样受体(ffood&GalIigan(2004), Function of opioids in the enteric nervous system.Neurogastroenterology&Motilityl6 (Suppl.2):17-28.)。对肠中μ阿片样受体的刺激造成正常的胃肠(gastrointestinal, GI)运动被抑制，因而导致便秘。对肠中μ阿片样受体的μ阿片样激动作用可通过洛哌丁胺(loperamide) (Imodium )治疗腹泻的作用而观察到。洛哌丁胺是经口施用的强效μ阿片样激动剂，但很少甚至不被吸收到血液中。结果，洛哌丁胺局部地作用于肠中的μ阿片样受体，因而造成抑制GI运动，从而治疗腹泻。最近对μ受体激动剂和拮抗剂之组合的开发极引人关注，该组合展现可用于限制阿片样物质诱发之便秘的限定的生物分布特性。例如，经口生物可利用的μ阿片样受体激动剂(例如吗啡、可待因(codeine)、羟考酮或氢吗啡酮)与非经口生物可利用的强效P阿片样受体拮抗剂(例如N-甲基纳洛酮(N-methylnaloxone)或N-甲基纳曲酮(N-methylnaltrexone) 一起施用可用于防止或降低否则与μ阿片样受体激动剂治疗有关的便秘。原理是激动剂组分将被吸收并分布于整个周围神经系统和中枢神经系统(CNS)，导致期望的镇痛作用，同时拮抗剂组分将留在肠中以防止或降低否则可能发生的任何激动剂诱发的便秘。发明概述本发明提供可用于治疗多种病症(包括疼痛(特别是慢性疼痛)、和便秘)的新的丁丙诺啡类似物。更具体地，本发明提供对0RL-1、μ、δ、和/或κ阿片样受体中的一种或更多种表现出亲和力的以下式1、式IA、式IB、式I1、或式III的化合物，及其可药用盐、前药和溶剂合物。这样的化合物、盐、前药和溶剂合物在下文中统称为“本发明化合物”(下文中各自单独地称为“本发明化合物”)。本发明提供式I的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物:
权利要求
1.式I的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物:
2.式I的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物:
3.式I的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物:
4.式I的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物:
5.式I化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物:
6.式I的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物:
7.式I的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物:
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有通式IA:
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有通式IB: Z1
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1选自氢、-(C1-Cltl)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C1-C10)烷氧基、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基P(C1-C6)烷基_、((5至12兀)芳S)-(C1-C6)烷基_、((5至12元)杂芳基P(C1-C6)烷基_、或((3至12元)杂环)_(C1-C6)烷基_，其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代^(C1-C6)烷基、-OH、卤素、-C (卤素)P-COOR^NHy-NH(C1-C6)烷基、NR9R1 、-CN、-CONR9R1 、-NR9COR1 、和 SR110
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1选自氢、(C1-Cltl)烷基、-(C2-C12)烯基、((C3-C12)环烷基P(C1-C6)烷基_、或四唑基-(C1-C6)烷基_，其任一个任选地被1、2、或3个独立地选自以下的取代基所取代:-0H、卤素、-CONR9R10, COOR7, -COO (C1-C6)烷基、和NR9R100
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1的所述任选取代基选自1、2、或3个独立地选自-0H、卤素、-C0NH2、-C00H、-COO(C1-C6)烷基、和-NR9Riq的取代基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R1选自氢、甲基、环丙基甲基、-CH2CH = CH2、-CH2CH2C (O) NH2、CH2CH2C (O) OH、CH2C (O) OH、CH2C (O) NH2,或-CH2-四唑基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中G选自-OCO-、-C(= O)、NR9、NR’、S、SO、和 SO2 ;并且 R’ 是-C( = O) (C1-C6)烷基或-SO2 (C1-C6)烷基。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中G是-OC(O)-。
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中G是-C(= O)-。
17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中G是-NR9，并且R9选自氢或(C1-C6)烷基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中G是-NH-。
19.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中G是-NR’-，并且R’是-C( = O)(C1-C6)烷基或-SO2 (C1-C6)烷基。
20.如权利要求19所述的化合物，其中R’是_C(= O) CH3或-S02CH3。
21.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中G是-S-。
22.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中G是-S(O)-。
23.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中G是-S(O) 2_。
24.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中G是-O-。
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中Q选自H-(C1-Cltl)烷氧基、-(5至12元)芳基、((C3-C12)环烷基)-(C「C6)烷基_、( (5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(OCH2CH2)s-OH' _0(C =0)R9、-O- (C1-C6)烷基- COOR7、-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-O-C (O) - (C1-C6)烷基-C(O)OR7^-NH-C(O)-(C1-C6)烷基-C (O) OR^-O-(C1-C6)烷基、-C (O) NR9R'-NH-(C1-C6)烷基-C (O)NR9R10, -O-C (O) - (C1-C6)烷基-C (O) NR9R10, -NH-C (O) - (C「C6)烷基-C (O) NR9R10 或 R14。
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Q选自-OH或0CH3。
27.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Q是_(5至12元)芳基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中Q是苯基。
29.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Q是-(OCH2CH2)s_0 (C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(CrC6)烷基、或-(OCH2CH2)s-OH,并且 s 选自 1、2、3、4、5、6、或 7。
30.如权利要求1至25和29中任一项所述的化合物，其中Q是-(OCH2CH2)50CH3或-(OCH2CH2) 30CH3。
31.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Q是-0-CH2-C00H、-NH-CH2_C00H、-O-C (O) -CH2-C (O) 0H、或-NH-C (O) -CH2-C (O) 0H。
32.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Q是-O-CH2-CONH2、-NH-CH2-CONH2、-O-C (O) -CH2-C (O) NH2、或-NH-C (O) -CH2-C (O) NH2。
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中X选自-0H、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2 (C = O) R12, CONR12R13,-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)^s-CocSU-COCSU-O-(C1-C6) ^S-COCSU-O-(C1-C6) ^S-CONH2A-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)块基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2) s-0 (C1-C6)烷基、-(OCH2CH2) S_0H、- (CH2)pCH0HCH20H、-CN、-NH-SO2R9、- (C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基_、- (5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12元)芳基)_ (C1-C6)烷氧基-、_ (5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)_ (C1-C6)烷基_、((5至12元)杂芳基P(C1-C6)烷氧基_、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环P(C1-C6)烷氧基-、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(CrC6)烷基_、或((7至12元)双环杂环)-(CrC6)烷氧基_。
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中X选自-0H、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基 _、卤素、-NH2、-NR2 (C = O) R12, CONR12R13,-(C1-C6)烷基-CONH2、-(C1-C6)烷基 _C00H、-COOH > -O-(C1-C6)烷基 _C00H、-O-(C1-C6)烷基-CONH2、- (C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2) s-0 (C1-C6)烷基、-(OCH2CH2) S_0H、- (CH2)pCH0HCH20H、-CN、-NH-SO2R9、-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12 元)杂芳基、((5 至 12 元)杂芳基)-(C1-C6)烷基_、或((5至12元)杂芳基)_(C1-C6)烷氧基_。
35.如权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中X选自-0H、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基-、卤素、-NH2、-NR2 (C = 0)R12、CONR12R13' -C00H、-O-(C1-C6)烷基 _C0NH2、-(C「C1Q)烷基、-(C2-Cltl)烯基、-(C1-Cltl)烷氧基、-(OCH2CH2)s-O(CfC6)烷基、-(OCH2CH2) S-0H、-(CH2)pCH0HCH20H、-CN、-NH-SO2R9、-(5 至 12 元)杂芳基、或((5 至 12兀)杂芳基P(C1-C6)烷氧基-。
36.如权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中X选自-OH、-OCH3>-F、-Br、-COOH、-CONH2, -OCH2CH2OH, -CH = CH2, NHS02CH3> NHC(O)CH3> -CN、其中 s 选自 1、2、3、4、5、或 6的-(OCH2CH2)s0CH3、-CH(OH)CH2OH, -OCH2-四唑基、-OCH2C(O)NH2、-CH2CH(OH)CH2OH,-四唑基、或-NH2。
37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中R2和R8各自独立地为氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)块基、-(C1-C10)烷氧基、-(OCH2CH2)s-0(CrC6)烷基、-(CH2CH2O)s-(ClxC6)烷基、NH2, -NH(C1-C6)烷基、CN、-CONR5R6, -(C1-C6)烷基-C0-NR5R6、-COOR7> -(C1-C6)烷基-C0-0R7、-(C1-C6)烷氧基-C00R7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基 P(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基 P(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20) 二环烷基、((C8-C20) 二环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C8-C20) 二环烯基、((C8-C20) 二环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(5 至 12 兀)芳基、((5 至12元)芳基)_ (C1-C6)烷基_、-(7至12元)双环系统、((7至12元)双环系统)_ (C1-C6)烷基_、-(7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基P(C1-C6)烷基_、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基P(C1-C6)烷基-、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环HC1-C6)烷基_、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环)-(CrC6)烷基-、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被I或2个独立地选自以下的取代基所取代:0H、( = O)、卤素、-C (齒素)3、-CH(齒素)2、-CH2 (齒素)、-(C1-C6)烷基、齒素(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基-、二羟基(C1-C6)烷基'-(C1-C6)烷氧基、((C1-C6)烷氧基)CO(C1-C6)烷氧基- 、苯基、苄基、NHy-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6 烷基)-C0_NR5R6、-COOR7^-(C1-C6)烷基-CO-OR^-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(OCH2CH2) s_0 (C1-C6)烷基、-(CH2CH2O) s-(C「C6)烷基、((C1-C6)烷基)横酸基(C1-C6) ^S-A-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N(SO2 (C1-C6)烷基)2、_C( = NH) NHy-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2、-NH-C ( = O) -NH- (C1-C6)烷基、_NH_C( = 0)-(5 至 12 元)芳基、_NH_C(=O)-(C1-C6)烷基-(5 至 12 兀)芳基、-NH-(C1-C6)烷基-CO-OR7> -NH-C( = O)-(C1-C6)烷基 _C0_0R7、_NH_C ( = O) _CH(NH2)_ (C1-C6)烷基 _C0_0R7、_ (C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)芳基、_(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6、-NH- (C1-C6)烷基 C(O)-NR5R6' -C (O) NH- (C1-C6)烷基-COOR7、((5 至 12 元)芳基)-(C「C6)烷基_、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基P(C1-C6)烷基_、_(3至12元)杂环、((3至12元)杂环P(C1-C6)烷基_、-(7至12元)双环杂环、和((7至12兀)双环杂环)-(C1-C6)烷基-ο
38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中R2和R8中至少一个是-(C1-Cltl)烷基、-(C2-C12)烯基、-(C2-C12)块基、-(C1-Cltl)烷氧基、-(OCH2CH2) s_0 (C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(CrC6)烷基、NH2、-NH(CrC6)烷基、CN、-C0NR5R6、-(C1-C6)烷基-CO-NR5R6、-COOR7、-(C1-C6)烷基-C0-0R7、-(C「C6)烷氧基-COOR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基 P(C1-C6)烷基-、-(C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基)-(C1-C6)烷基-、-(C6-C14)双环烷基、((C6-C14)双环烷基 P(C1-C6)烷基-、-(C8-C2tl) 二环烷基、((C8-C20) 二环烷基)-(C1-C6)烷基-、-(C7-C14)双环烯基、((C7-C14)双环烯基P(C1-C6)烷基-、-(C8-C20) 二环烯基、((C8-C20) 二环烯S )-(C1-C6)烷基-、_(5 至 12 元)芳基、((5 至 12 元)芳基)-(CrC6)烷基-、-(7 至 12元)双环系统、((7至12元)双环系统)-(C1-C6)烷基_、- (7至12元)双环芳基、((7至12元)双环芳基)-(C1-C6)烷基_、- (5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基_、_(3至12元)杂环、((3至12元)杂环^l-(C1-C6)烷基_、-(7至12元)双环杂环、((7至12元)双环杂环P(C1-C6)烷基_、苯基、苄基或萘基；其各自任选地被I或2个独立地选自以下的取代基所取代:0H、( = O)、卤素、-C(卤素)3、-CH (卤素)2、-CH2 (卤素)、-(c「c6)烷基、齒素(C1-C6)烷基-、-(c2_c6)烯基、-(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基_、二羟基(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷氧 基、((C1-C6)烷氧基)co(crc6)烷氧基-、苯基、苄基、NH2、-NH(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基-R14、CN、SH、OR4、-CONR5R6、-(C1-C6 烷基)-CO-NR5R6^-COOR7,- (C1-C6)烷基-CO-OR^-(C1-C6)烷氧基-COOR7、- (OCH2CH2) s_0 (C1-C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)磺酰基(C1-C6)烷基-、-NH-SO2(C1-C6)烷基、_N (SO2 (C1-C6)烷基)2、~C ( = NH) NH2> -NH-CO- (C1-C6)烷基、-NH-CO-NH2> _NH_C (=O)-NH-(C1-C6)烷基、-NH-C( = 0)-(5 至 12 兀)芳基、-NH-C( = O)-(C1-C6)烷基 _(5 至12 兀)芳基、-NH-(CfC6)烷基 _C0_0R7、-NH-C ( = O)_ (C1-C6)烷基 _C0_0R7、-NH-C (=O)-CH(NH2)-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基 P(C1-C6)烷基 _、_(5至12元)芳基、_(5至12元)芳氧基、-(C1-C6)烷氧基C(O)NR5R6' -NH-(C1-C6)烷基C (O) -NR5R6, -C (O) NH- (C「C6)烷基-C00R7、( (5 至 12 元)芳基)-(C「C6)烷基-、-(5 至 12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(CrC6)烷基-、_(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)_ (C1-C6)烷基-、-(7至12兀)双环杂环、和((7至12兀)双环杂环)-(C1-C6)烷基_。
39.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中-Y(R2)(R8)是-(5至12元)芳基或(5至12元)杂芳基，其各自任选地被I或2个独立地选自以下的取代基所取代:_0H、( = O)、齒素、-C (齒素)3、-NH2、-NH(C「C6)烷基、-(C1-C6 烷基)-CO-NR5R6-(C1-C6)烷基、二羟基(C1-C6)烷基-> -(C1-C6)烷基-C0-0R7、-(OCH2CH2) s_0 (C「C6)烷基、-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-COOR7、-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12元)芳氧基、-C0NR5R6、-COOR7、-NH-SO2 (C1-C6)烷基、-N(SO2 (C1-C6)烷基)2、_C( = NH)NH2^-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-C ( = 0)-(5 至 12 元)芳基、((5 至 12 元)杂芳基)_ (C1-C6)^S-A-NH-CO-NH2A-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C ( = 0)-NH-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基C (O) NR5R6、-NH- (C1-C6)烷基 C (O)、NR5R6、-C (O) NH- (C1-C6)烷基-COOR7、_NH_C ( = O) - (C1-C6)烷基-CO-OR7、或-NH-C ( = O)-CH (NH2)-(C1-C6)烷基-C0-0R7。
40.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中_Y(R2)(R8)是-(5至12元)杂芳基，其任选地被I或2个独立地选自以下的取代基所取代:-0H、( = O)、卤素、-C (卤素)3、-NH2、-NH (C「C6)烷基、-(C1-C6 烷基)-CO-NR5R6- (C「C6)烷基、二羟基(C「C6)烷基 ^-(C1-C6)烷基-C0-0R7、-(OCH2CH2)s_0(C1-C6) ^S1-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-C00R7、-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12 元)芳氧基、-C0NR5R6、-C00R7、-NH_S02 (C1-C6)烷基、-N(SC)2(C1-C6)烷基)2、_C( = NH) NH2, -NH-CO-(C1-C6)烷基、_NH_C( = 0)-(5至 12 兀)芳基、((5 至 12 兀)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2 > -NH- (C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C( = O)-NH-(C1-C6)烷基、-(C「C6)烷氧基 C(0)NR5R6、-NH-(C「C6)烷基C (O) ,NR5R6^-C (O) NH- (C1-C6)烷基-COOR7、_NH_C ( = O) - (C1-C6)烷基-CO-OR7、或-NH-C (=O) -CH (NH2) - (C1-C6)烷基-CO-OR7。
41.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中-Y(R2)(R8)是-(5至12元)芳基，其任选地被I或2个独立地选自以下的取代基所取代:-0H、( = O)、卤素、-C(卤素)3、-NH2、-NH (C「C6)烷基、-(C1-C6 烷基)-CO-NR5R6- (C「C6)烷基、二羟基(C「C6)烷基 ^-(C1-C6)烷基-C0-0R7、-(OCH2CH2)s_0(C1-C6) ^S1-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-C00R7、-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12 元)芳氧基、-C0NR5R6、-C00R7、-NH_S02 (C1-C6)烷基、-N(SC)2(C1-C6)烷基)2、_C( = NH) NH2, -NH-CO-(C1-C6)烷基、_NH_C( = 0)-(5至 12 兀)芳基、((5 至 12 兀)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2 > -NH- (C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C( = O)-NH-(C1-C6)烷基、-(C「C6)烷氧基 C(0)NR5R6、-NH-(C「C6)烷基C (O) ,NR5R6^-C (O) NH- (C1-C6)烷基-COOR7、_NH_C ( = O) - (C1-C6)烷基-CO-OR7、或-NH-C (=O) -CH (NH2) - (C1-C6)烷基-CO-OR7。
42.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中_Y(R2)(R8)是-CH2-(5至12元)杂芳基，其任选地被I或2个独立地选自以下的取代基所取代:-0H、( = O)、卤素、-C (卤素)3、-NH2, -NH(CrC6)烷基 、-(C1-C6 烷基)-C0-NR5R6-(CrC6)烷基、二羟基(C「C6)烷基 ^-(C1-C6)烷基-C0-0R7、-(OCH2CH2)s_0(C1-C6) ^S1-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-C00R7、-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12 元)芳氧基、-C0NR5R6、-C00R7、-NH_S02 (C1-C6)烷基、-N(SC)2(C1-C6)烷基)2、_C( = NH) NH2, -NH-CO-(C1-C6)烷基、_NH_C( = 0)-(5至 12 兀)芳基、((5 至 12 兀)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2 > -NH- (C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C( = O)-NH-(C1-C6)烷基、-(C「C6)烷氧基 C(0)NR5R6、-NH-(C「C6)烷基C (O) ,NR5R6^-C (O) NH- (C1-C6)烷基-COOR7、_NH_C ( = O) - (C1-C6)烷基-CO-OR7、或-NH-C (=O) -CH (NH2) - (C1-C6)烷基-CO-OR7。
43.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中_Y(R2)(R8)是-CH2-(5至12元)芳基，其任选地被I或2个独立地选自以下的取代基所取代:-0H、( = O)、卤素、-C(卤素)3、-NH2、-NH (C「C6)烷基、-(C1-C6 烷基)-CO-NR5R6- (C「C6)烷基、二羟基(C「C6)烷基 ^-(C1-C6)烷基-C0-0R7、-(OCH2CH2)s_0(C1-C6) ^S1-(CH2CH2O)s-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-C00R7、-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12 元)芳氧基、-C0NR5R6、-C00R7、-NH_S02 (C1-C6)烷基、-N(SC)2(C1-C6)烷基)2、_C( = NH) NH2, -NH-CO-(C1-C6)烷基、_NH_C( = 0)-(5至 12 兀)芳基、((5 至 12 兀)杂芳基)-(C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2 > -NH- (C1-C6)烷基-COOR7、-NH~C( = O)-NH-(C1-C6)烷基、-(C「C6)烷氧基 C(0)NR5R6、-NH-(C「C6)烷基C (0) ,NR5R6^-C (0) NH- (C1-C6)烷基-COOR7、_NH_C ( = O) - (C1-C6)烷基-CO-OR7、或-NH-C (=O) -CH (NH2) - (C1-C6)烷基-CO-OR7。
44.如权利要求1至39、41和43中任一项所述的化合物，其中Y(R2) (R8)-基团中的(5至12元)芳基选自苯基，其任选地被I或2个独立地选自以下的取代基所取代:_ (C1-C6)烷基、二羟基(C1-C6)烷基-'-(C1-C6) ^S-CO-OR7A-(OCH2CH2)s-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-COOR7,-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12 元)芳氧基、-CONR5R6' -COOR7、-NH-SO2 (C1-C6)烷基、-N(SO2 (C1-C6)烷基)2、-C ( = NH) NHy-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-C ( = O) - (5 至 12 元)芳基、((5 至 12 兀)杂芳基)_ (C1-C6)烷基-、-NH-CO-NH2、-NH- (C1-C6)烷基-C00R7、-NH-C (=O) -NH- (C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基 C (O) NR5R6、-NH- (C1-C6)烷基 C (O) -NR5R6、或-C (O)NH- (C1-C6)烷基-COOR7。
45.如权利要求1至40和42中任一项所述的化合物，其中Y(R2)(R8)-基团中的(5至12元)杂芳基选自呋喃、噻吩、二唑、四唑、苯并噻唑、苯并噃唑、苯并噻唑、噻二唑、嚅唑、苯并0唑、苯并噻吩或苯并呋喃，其各自任选地被I或2个独立地选自以下的取代基所取代:-(C1-C6)烷基、二羟基(C1-C6)烷基 _、-(C1-C6)烷基-CO-OR7、-(OCH2CH2)S-O(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基-C00R7、-(5 至 12 元)芳基、-(5 至 12 元)芳氧基、-CONR5R6、-COOR7、-NH-SO2(C1-C6)烷基、-N (SO2 (C1-C6)烷基)2、_C( = NH)NH2^-NH-CO-(C1-C6)烷基、-NH-C ( = 0)-(5 至 12 元)芳基、((5 至 12 元)杂芳基)_ (C1-C6)^S-A-NH-CO-NH2A-NH-(C1-C6)烷基-COOR7、-NH-C ( = O) -NH- (C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基 C (O) NR5R6、-NH- (C1-C6)烷基 C (O) -NR5R6'和-C (O) NH- (C1-C6)烷基-COOR7。
46.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中Z是任选地被I或2个-(C1-C6)烷基所取代的-(CH2)m-,并且m是I。
47.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中Z是-(CH2)m-,并且m是2。
48.如权利要求1至46中任一`项所述的化合物，其中Z是-C(CH3) 2_。
49.如权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中Y是(CH2)n-CH,并且η是选自O、1、2、3、4、5或6的整数。
50.如权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中Y是(CH2)n-CH,并且η是O。
51.如权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中Y是(CH2)n-CH,并且η是I。
52.如权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中Y是直接的键。
53.如权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b各自独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)块基、-(C1-C10)烷氧基、0Η、羟基(C1-C6)烷基-、-c(齒素)3、_ch(齒素)2、-CH2(齒素)、-(C「C6)烷基-C( = O)-(C「C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基 _C( = O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN> -(C1-C6)烷基-COOR7> -(C1-C6)烷氧基-COOR7> - (C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基 _、((C3-C12)环烷基 P(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基 _、- (C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基 P(C1-C6)烷基 _、((C4-C12)环烯基 P(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基 P(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基_、- (5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12兀)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12兀)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基_、( (5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)_ (C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基_、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)_(C「C6)烷基-、((3至12元)杂环)_(CrC6)烷氧基-、((3至12元)杂环)_ (C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(=O) ο
54.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b各自是氢。
55.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b中至少一个选自-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)块基、-(C1-C10)烷氧基、0H、羟基(C1-C6)烷基-、-c(齒素)3、_ch(齒素)2、-CH2(齒素)、-(C「C6)烷基-C( = O)-(C「C6)烷氧基、-(C1-C6)烷氧基 _C( = O)-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CN> -(C1-C6)烷基-COOR7> -(C1-C6)烷氧基-COOR7> - (C3-C12)环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基 _、((C3-C12)环烷基 P(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基 _、- (C4-C12)环烯基、((C4-C12)环烯基 P(C1-C6)烷基 _、((C4-C12)环烯基 P(C1-C6)烷氧基-、((C4-C12)环烯基 P(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基_、- (5至12元)芳基、((5至12元)芳基)-(C1-C6)烷基-、((5至12兀)芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12兀)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、-(5至12元)杂芳基、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基_、( (5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)_ (C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基_、-(3至12元)杂环、((3至12元)杂环)_(C「C6)烷基-、((3至12元)杂环)_(CrC6)烷氧基-、((3至12元)杂环)_ (C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-，或一起形成(=O) ο
56.如权利要求1至53和54中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b中至少一个选自-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷氧基、OH> 羟基(C1-C6)烷基-、-C(齒素)3、-(C1-C6)烷基 _C( = O) - (C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基-CN> - (C1-C6)烷基-COOR7> - (C1-C6)烷氧基-COOR7> - (C3-C12) 环烷基、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷基-、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基_、((C3-C12)环烷基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、((5至12兀)芳基)-(C1-C6)烷基_、( (5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基_、( (5至12元)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基_、( (5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷基_、( (5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-、((5至12元)杂芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、((3至12元)杂环)-(C1-C6)烷基_、( (3至12兀)杂环)-(C1-C6)烷氧基-、((3至12兀)杂环)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基_，或一起形成(=O)。
57.如权利要求1至53、55和56中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b中至少一个选自-(C1-C6)烷基-C( = O)-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6) ^S-CNr(C1-C6)烷基-C00R7、或((5至12兀)芳基)-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-ο
58.如权利要求1至53和55至57中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b中至少一个选自 CH2CH2C (O) OCH2CH3、CH2CN, CH2CH2C (O) 0H、或 CH2OCH2C6H415
59.如权利要求1至14、17、18和24至58中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有通式II:
60.如权利要求1至14和24至58中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有通式II:
61.如权利要求1至14、17、18和25至58中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有通式II:
62.如权利要求1至11和13至61中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中: R1是CH3或环丙基甲基X 选自-F、-NH2, -NHCOCH3> -NHSO2CH3' -CN、-CO2H, -CONH2, -(OCH2CH2)s-0(C1-C6)烷基或-(OCH2CH2) S-0H。
63.选自以下的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物: . 2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-7-甲氧基-3-甲基-6-(((2-甲基苄基)氧基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-9-基)氧基)乙醇)；(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)_7_ 甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，.7,7a_八氢-4a, 7_乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3, 2_e]异喹啉-9-胺； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)_7_ 甲氧基-3-甲基-9-乙烯基 _1，.2,3,4,5,6,7,7a-八氢_4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)_9_ 氟-7-甲氧基 _3_ 甲基 _1，2，3，.4,5,6,7,7a-八氢_4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bs)-6-((4-(lH-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)_3_(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； (4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫基)甲基)_7，9_二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； (4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫基)甲基)_3_(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7&-八氢-4&，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； (4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -6- ((4- (1H-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)_7_ 甲氧基 _3_ 甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥_4，12_甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-9-醇； (4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-7，9_ 二甲氧基 _6_(((3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基 _1，2，.3,4,5,6,7,7a-八氢_4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-9-胺；(4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((4-(lH-咪唑-1-基)苯氧基)甲基)_3_(环丙基甲基)-7_甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥_4，12_甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-9-醇； (4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-7，9-二甲氧基-3-甲基-6-(((3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)硫基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7&-八氢-4&，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉； (4R,4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-(((1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)-7，9- 二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； (4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-(((l，3，4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)_3_(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7&-八氢-4&，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； (4R, 4aS，6R，7R，7aR，12bS) _6_ ((苄氧基)甲基)_3_ (环丙基甲基)-9-氟-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； N-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)_7_ 甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，.6,7,7a-八氢-4a, 7~乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3, 2_e]异喹啉-9-基)甲横酸胺；N-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)_7_ 甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，.6,7,7a-八氢-4a，7~乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-基)乙酰胺； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)_7，9_ 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a, 7~乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3, 2-e]异喹啉； (4R, 4aS，6R，7R，7aR，12bS) _6_ ((苄氧基)甲基)-9-溴-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥_4，12_甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)_7_ 甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，.7, 7a_八氢-4a, 7~乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3, 2-e]异喹啉-9-甲臆； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)_7_ 甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，.7, 7a_八氢-4a, 7~乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3, 2-e]异喹啉-9-甲酸胺； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)_7_ 甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a_ 八氢_4a, 7-乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3, 2-e]异喹啉-9-醇； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)_7_ 甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，.7, 7a_八氢-4a, 7~乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3, 2-e]异喹啉-9-甲酸； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-(((3，5-二甲基异嚅唑-4-基)甲氧基)甲基)_7，9_ 二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； 2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[b]噻吩 _2_ 基甲氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-9-基)氧基)乙醇； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-(环丙基甲基)-6-(((3，5-二甲基异 -唑-4_ 基)甲氧基)甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7&-八氢-4&，7_乙桥_4，12_甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉；(4R，4aS，6S，7R，7aR，12bS)-6-((苯并[d] I唑 _2_ 基硫基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7&-八氢-4&，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉；N-苄基-1-((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)-7,9- 二甲氧基-1,2,3,4,.5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲胺；N-苄基-N- (((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)-7,9- 二甲氧基-1,2,3,4,.5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-6-基)甲基)甲磺酰胺；N-苄基-N- (((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)-7,9- 二甲氧基-1,2,3,4,.5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-6-基)甲基)乙酰胺； (4R, 4aS，6S，7R，7aR，12bS) -6-((苄基硫基)甲基)_3_ (环丙基甲基)-7，9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； (4R, 4aS，6S，7R，7aR，12bS) -6-((苄基亚磺酰基)甲基)_3_ (环丙基甲基)-7，9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉)；(4R, 4aS，6R，7R，7aR，12bS) _3_ (环丙基甲基)-6- (2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-7，.9-二甲氧基-l，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) _3_ (环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-6-(2，5，8，11，14，17-六氧杂十八烷基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)_3_(环丙基甲基)-7_ 甲氧基-9-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1，2, 3,4, 5,6, 7, 7a-八氧-4a, 7-乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉； (4R,4aS，6R，7R，7aR，12bS)-9-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基氧基)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7&-八氢-4&，7_乙桥_4，12_甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；(4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) _3_ (环丙基甲基)-7，9- 二甲氧基 _6_ (((4- (2- (2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苄基)氧基)甲基)_1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉； (4R, 4aS，6R，7R，7aR，12bS) _6_ (((4- (2，5，8，11，14-五氧杂十六烷-16-基氧基)苄基)氧基)甲基)_3~ (环丙基甲基)-7,9- _.甲氧基-1, 2, 3,4, 5,6, 7, 7a-八氧-4a, 7-乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉；2-(4- ((((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)-7,9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，.7，7a-八氢-4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯；以及2-(4- ((((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)-7,9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，.7，7a-八氢-4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸。
64.选自以下的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物: 3-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) -6-((苄氧基)甲基)-7，9- 二甲氧基-1，2，5，6，7，.7a_六氢_4a, 7-乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2_e]异喹啉-3 (4H)-基)丙酰胺； 2-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) _3_(环丙基甲基)_7，9_ 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，.7a-八氢-4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉_6_基)甲基)氨基)乙酸；2- (4- ((((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)-7,9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，.7，7a-八氢-4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯甲酰胺基)乙酸； 2-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) _3_(环丙基甲基)_7，9_ 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，.7a-八氢-4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基)氨基)乙酰胺； 2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) _3_(环丙基甲基)_7，9_ 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，.7a-八氢-4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)乙酰胺；2-(4- ((((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)-7,9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，.7，7a-八氢-4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸； 1-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) -6-((苄氧基)甲基)_3_ (环丙基甲基)-1-甲氧基-1，.2，3，4，5，6，7，7&-八氢-4&，7_乙桥_4，12_甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-9-基)乙烷-1，2-二醇；1-(3-((((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)-7,9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，.7，7a-八氢-4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)脲； (S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) _3_ (环丙基甲基)-7，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，.7a-八氢-4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-苯基丙酸酯；2-((3-((((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)-7，9- 二甲氧基-1,2,3,4,5,.6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)氨基)乙酸； (4R, 4aS，6S，7S，7aS，12bS) -6-((苄氧基)甲基)_3_ (环丙基甲基)-9-甲氧基-7-苯基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥_4，12_甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； (4R,4aS，6R，7R，7aR，12bS)-7-(2,5,8,11,14-五氧杂十六烷-16-基氧基)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-9-甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7&-八氢-4&，7_乙桥_4，12_甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)_3_(环丙基甲基)-9_ 甲氧基_7-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1，2, 3,4, 5,6, 7, 7a-八氧-4a, 7-乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3,2_e]异喹啉； (4R,4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-(((4-((2H-四唑-5-基)甲基)苄基)氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7，9_ 二甲氧基-l，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥_4，12_甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉；(4R, 4aS，6R，7R，7aR，12bS) -7,9- 二甲氧基 _3_ 甲基 _6_ (((3-丙基异嚅唑 _5_ 基)甲氧基)甲基)-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； 3-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) -6-((苄氧基)甲基)-7，9- 二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3 (4H)-基)丙酸； 2-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7,9- 二甲氧基-1，2，5，6，7，7a-六氢-4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-3 (4H)-基)乙酸； 2-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-7，9_ 二甲氧基-1,2,5,6,7,7a_六氢_4a, 7~乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3, 2-e]异喹啉_3 (4H)-基)乙酰胺； 2- (((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) -6-((苄氧基)甲基)_3_ (环丙基甲基)-1-甲氧基-1，.2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-9-基)氧基)乙酸； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-9-((2H-四唑-5-基)甲氧基)_6_ ((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-l，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥_4，12_甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉； 2-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) -6-((苄氧基)甲基)_3_ (环丙基甲基)_7_ 甲氧基-1，.2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-9-基)氧基)乙酰胺；N- (4- ((((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)-7,9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，.7，7a-八氢-4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺； 3-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) -6-((苄氧基)甲基)_3_ (环丙基甲基)-1-甲氧基-1，.2，3，4，5，6，7，7&-八氢-4&，7_乙桥_4，12_甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-9-基)丙烷-1，2-二醇；N-(3-((( (4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)-7，9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，.7，7a-八氢-4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)甲磺酰胺；(4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -6- (2-(苄氧基)丙 _2_ 基)-3-(环丙基甲基)-7，9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； 3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) _3_(环丙基甲基)_7，9_ 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a, 7~乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3, 2-e]异喹啉_6_基)甲氧基)甲基)苯甲脒。
65.选自以下的化合物: (4R, 4aS，6S，7R，7aR，12bS) -6-((苄基磺酰基)甲基)_3_ (环丙基甲基)-7，9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉； 3-(((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) -3-(环丙基甲基)-7，9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-6-基)甲氧基)丙烷_1，2- 二醇 ； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基 _1，2，.3,4,5,6,7,7a-八氢_4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-9-甲腈； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)_3_(环丙基甲基)-7_ 甲氧基-9-(2H-四唑-5-基)-l，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3,2-e]异喹啉； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基 _1，2，.3,4,5,6,7,7a-八氢_4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉_9_甲酸；N-(3-((( (4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)~9~ 羟基 ~7~ 甲氧基-1,2,3,4,.5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酰胺；.2-(3-((( (4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)-9-羟基 ~7~ 甲氧基-1,2,3,4,.5,6,7,7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯；N-(3-((( (4R, 4aS, 6R , 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)~9~ 羟基 ~7~ 甲氧基-1,2,3,4,.5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)苯甲酰胺； . 4-((( (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) -3-(环丙基甲基)~9~ 羟基 ~7~ 甲氧基-1，2，3，4，5，.6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯甲酰胺； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bs)-6-((苄氧基)甲基)-3-(环丙基甲基)-7-甲氧基 _1，2，.3,4, 5,6, 7, 7a-八氢-4a, 7-乙桥-4,12-甲桥苯并呋喃并[3, 2-e]异喹啉-9-甲酸胺； (S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) _3_(环丙基甲基)_7，9_ 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，.7a-八氢-4a，7-乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基丙酸酷； (S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) _3_ (环丙基甲基)-7，9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，.7a-八氢-4a，7~乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-羟基丙酸酯； (S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) _3_ (环丙基甲基)-7，9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，.7a-八氢-4a，7~乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯； (2S，3S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) _3_ (环丙基甲基)-7，9- 二甲氧基-1，2，3，4，.5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-甲基戊酸酯； (S) -2-氨基-N- (((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) -3-(环丙基甲基)-7,9- 二甲氧基-1,2,.3，4，5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-6-基)甲基)丙酰胺； (S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) _3_(环丙基甲基)_7，9_ 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，.7a-八氢-4a，7~乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-4-甲基戊酸酯； (S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) _3_ (环丙基甲基)-7，9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，.7，7a-八氢-4a，7-乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-6-基)甲基2，5-二氨基-5-氧代戊酸酯；(S) - ((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) _3_ (环丙基甲基)-9-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4，.5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-苯基丙酸酯； (2S，3S)-((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)_3_(环丙基甲基)_9_ 羟基-7-甲氧基-1,2,3,.4,5,6,7,7a-八氢_4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基-3-甲基戊酸酯；(S)- ((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)~9~ 羟基 ~7~ 甲氧基-1,2,3,4,5,.6,7,7a-八氢-4a，7~乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲基2-氨基丙酸酯；3-((4R, 4aS, 5S, 6R, 7R, 7aR, 12bS) _6_ ((苄氧基)甲基)_3_ (环丙基甲基)-7，9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7&-八氢-4&，7-乙桥-4，12_甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-5-基)丙酸乙酯； 2-((4R，4aS，5S，6R，7R，7aR，12bS)-6-((苄氧基)甲基)_3_(环丙基甲基)_7，9_二甲氧基-l，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥_4，12_甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-5-基)乙腈；3-((4R, 4aS, 5S, 6R, 7R, 7aR, 12bS) _6_ ((苄氧基)甲基)_3_ (环丙基甲基)-7，9- 二甲氧基-l，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥_4，12_甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-5-基)丙酸；2-(3-((((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)~9~ 羟基 ~7~ 甲氧基-1,2,3,4,.5,6,7,7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯氧基)乙酸； 1-(3-((((4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS) -3-(环丙基甲基)~9~ 羟基 ~7~ 甲氧基-1,2,3,4,.5，6，7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)_3_甲基脲；3-((4R, 4aS, 5S, 6S, 7R, 7aR, 12bS) _5_ ((苄氧基)甲基)_3_ (环丙基甲基)-7，9- 二甲氧基-l，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥_4，12_甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉-6-基)丙酸乙酯； (4R, 4aS，6R，7R，7aR，12bS) -6-((苄氧基)甲基)_3_ (环丙基甲基)_9_ 甲氧基-1,2,.3,4,5,6,7,7a-八氢_4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-7-醇；N- (4- ((((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)-7,9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，.7，7a-八氢-4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酰胺； (4R，4aS，6R，7R，7aR，12bS)-3-((2H-四唑-5-基)甲基)_6_((苄氧基)甲基)_7，9_ 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，7，7a-八氢_4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2_e]异喹啉；2-(3-((((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)-7,9- 二甲氧基-1，2，3，4，5，6，.7，7a-八氢-4a，7-乙桥-4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙酸；. 1-(4- ((((4R, 4aS, 6R, 7R, 7aR, 12bS) -3-(环丙基甲基)-7,9- 二甲氧基-1,2,3,4,5,6,.7，7a-八氢-4a，7_乙桥_4，12-甲桥苯并呋喃并[3，2-e]异喹啉-6-基)甲氧基)甲基)苯基)乙烷_1，2-二醇。
66.药物组合物，其包含有效量的如权利要求1至65中任一项所述的化合物、和可药用载剂或赋形剂。
67.用于调节细胞中阿片样受体功能的方法，其包括使能够表达阿片样受体的细胞与有效量的如权利要求1至65中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物相接触。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述化合物调节μ-阿片样受体功能。
69.如权利要求67或68所述的方法，其中所述化合物充当μ-阿片样受体的激动剂。
70.如权利要求67所述的方法，其中所述化合物调节ORL-1受体功能。
71.如权利要求67或70所 述的方法，其中所述化合物充当0RL-1受体的拮抗剂。
72.如权利要求67至71中任一项所述的方法，其中所述化合物具有作为μ-阿片样受体之激动剂和作为0RL-1受体之拮抗剂的双重活性。
73.治疗哺乳动物中病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的如权利要求I至65项中任一项的所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述病症是疼痛。
75.如权利要求73所述的方法，其中所述病症是便秘。
76.用于制备组合物的方法，其包括将如权利要求1至65中任一项所述的化合物、或其可药用盐、前药或溶剂合物与可药用载剂或赋形剂相混合的步骤。
77.如权利要求1至65中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其用于治疗、预防、或改善病症。
78.权利要求77之应用的化合物，其中所述病症是疼痛。
79.权利要求77之应用的化合物，其中所述病症是便秘。
80.如权利要求1至65中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物在制备用于治疗或预防病症的药物中的用途。
81.如权利要求80所述的用途，其中所述病症是疼痛。
82.如权利要求80所述的用途，其中所述病症是便秘。
83.式III的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂合物:
84.如权利要求83所述的化合物，其中X是-OH或-0CH3。
85.如权利要求83和84中任一项所述的化合物，其中m是I。
86.如权利要求83至85中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-苯基、苄基、羟基(C1-C6)烷基_、二羟基(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基_順2、或_(C1-C6)烷基-CO-NH2。
87.如权利要求83至86中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基 _、或-(C1-C6)烷基-CO-NH2。
88.如权利要求83至87中任一项所述的化合物，其中R1是-CH3或环丙基甲基。
全文摘要
本发明涉及如下所示式(I)、式(IA)或式(IB)的丁丙诺啡类似物化合物，其中R1、R2、R8、R3a、R3b、G、X、Z和Y如本文中所定义。本发明化合物可用于治疗疼痛、便秘、以及可被阿片样受体和ORL-1受体之活性所调节的其他病症。
文档编号C07D489/12GK103154000SQ201180045077
公开日2013年6月12日 申请日期2011年9月20日 优先权日2010年9月21日
发明者唐纳德·J·凯尔, 莱基·塔费塞 申请人:普渡制药公司