专利名称：用于抗病毒治疗的2’-氟取代的carba-核苷类似物的制作方法
用于抗病毒治疗的2’ -氟取代的CARBA-核苷类似物发明领域
本发明总体涉及具有抗病毒活性的化合物，更具体地，涉及具有抗黄病毒科感染活性的核苷，最具体地，涉及丙型肝炎病毒RNA-依赖性的RNA聚合酶的抑制剂。
发明背景
包括黄病毒科家族的病毒包括至少3个可区分的属，包括痕病毒属、黄病毒属和肝炎病毒属(hepaciviruses) (Calisher 等人,J.Gen.Virol., 1993, 70, 37-43)。尽管痕病毒属会造成许多经济上重要的动物疾病，例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、经典的猪瘟病毒(CSFV，猪霍乱)和羊边境病(BDV)，但它们在人疾病中的重要性尚未明确表征(Moennig，V.等人，Adv.Vir.Res.1992，48，53-98)。黄病毒属会引起重要的人疾病，例如登革热和黄热病，而丙型肝炎病毒属会造成人的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科家族造成的其它重要的病毒感染包括西尼罗病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、蜱传脑炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯 克出血热病毒和寨卡病毒。来自黄病毒科病毒家族的混合感染，会在世界范围内造成显著的死亡率、发病率和经济损失。因此，需要为黄病毒科病毒感染开发有效的治疗。
丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer, N.等人J H印atol.32:98-112，2000)，所以目前的抗病毒研究的主要焦点指向开发治疗人的慢性 HCV 感染的改进的方法(Di Besceglie, A.M.和 Bacon, B.R., ScientificAmerican, Oct.:80-85, (1999) ；Gordon, C.P.等人，J.Med.Chem.2005，48，1-20 ;Maradpour, D.等 Α Nat.Rev.Micr0.2007, 5 (6), 453-463) Bymock 等人在 AntiviralChemistry&Chemotherapy, 11:2 ;79-95 (2000)中综述了许多 HCV 治疗。
RNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)是为开发新的HCV治疗剂而研究的最好的靶之一。NS5B聚合酶是处于早期人临床试验中的抑制剂的靶(Sommadossi，J.,W001/90121A2,US2004/0006002Al)o利用鉴别选择性抑制剂的筛选测定法(De Clercq, E.(2001)J.Pharmacol.Exp.Ther.297:1-10 ；De Clercq, E.(2001) J.Clin.Virol.22:73-89)，已经在生化和结构水平广泛地表征了这些酶。生化靶例如NS5B在开发HCV疗法中是重要的，因为HCV不能在实验室中复制，且存在开发基于细胞的测定法和临床前动物系统的困难。
目前，主要存在两类抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰素-alpha(a) (IFN)，它们用于治疗人的慢性HCV感染。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已经报道，IFN和利巴韦林的组合可以有效地治疗慢性丙型肝炎(Scott，L.J.等人Drugs2002，62，507-556)，但是当接受该治疗时，不到半数被某些基因型感染的患者表现出持久的益处。公开了使用核苷类似物治疗丙型肝炎病毒的其它专利申请包括 W001/32153、W001/60315、W002/057425、W002/057287、W002/032920, W002/18404, W004/046331, W02008/089105 和 TO2008/141079，但是 HCV 感染的其它治疗仍然不可用于患者。
难于实现对慢性HCV感染患者的病毒学治疗，因为病毒在慢性感染患者中每日大量产生且HCV病毒具有高度自发的突变性(Neumann等人，Sciencel998，282，103-7 ;Fukimoto 等人，Hepatology, 1996, 24,1351-4 ；Domingo 等人，Gene, 1985,40,1-8 ；Martell等人，J.Virol.1992，66，3225-9。试验的抗病毒核苷类似物显示在体内和体外导致HCV病毒可行的突变(Migliaccio 等人,J.Biol.Chem.2003,926 ;Carroll,等人,AntimicrobialAgents Chemotherapy2009, 926 ；Brown, A.B., Expert Opinlnvestig.Drugs2009,18,709-725)。因此，急需具有改善的抗病毒性质，特别是针对病毒耐药株的增强活性；改善口服生物利用度；更少不期望的副作用和延长的体内有效半衰期的药物(De Francesc0.R.等人，(2003) Antiviral Research58:1-16)。
在Carbohydrate Research2001, 331 (I) , 77-82 ；Nucleosides&Nucleotides (1996)，15(1-3)，793-807 !Tetrahedron Letters(1994)，35 (30)，5339-42 ；Heterocycles (1992), 34(3)，569-74 ； J.Chem.Soc.Perkin Trans.11985,3,621-30 ；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1984, 2，229-38 ；W02000056734 ； Organ i cLetters(2001), 3(6), 839-842；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11999, 20, 2929-2936 ；和J.Med.Chem.1986，29 (11)，2231-5 中，已经公开了核碱基吡咯并[I, 2-f] [1,2,4]三嗪、咪唑并[I, 5-f] [1,2,4]三嗪、咪唑并[I, 2-f] [1,2,4]三嗪和[1,2,4]三唑并[4, 3-f][I, 2，4]三嗪的某些核苷。但是，尚未公开这些化合物适用于治疗HCV。
具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并[1，2-f] [I, 2，4]三嗪基、咪唑并[I, 5-f] [1,2,4]三嗪基、咪唑并[I, 2-f] [1,2,4]三嗪基和[1,2,4]三唑并[4, 3-f][I, 2，4]三嗪基核碱基的核苷已被公开于Babu，Y.S.，W02008/089105和W02008/141079 ；Cho 等人，W02009/132123 和 Francom 等人，W02010/002877。Butler 等人，W02009/132135公开了抗病毒的吡咯并[l，2-f] [1，2，4]三嗪基、咪唑并[l，5-f] [1，2，4]三嗪基、咪唑并[I, 2-f] [1,2,4]三嗪基和[1,2,4]三唑并[4，3-f] [1,2,4]三嗪基核苷，其中核苷糖的I，位置是被取代的。
发明概述
提供了抑制黄病毒科家族病毒的化合物。本发明还包括式I或式IV-VI的化合物，其抑制病毒核酸聚合酶、尤其是HCV RNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制细胞核酸聚合酶。已发现式I或式IV-VI的化合物对HCV病毒的野生型和S282T突变株均有效。因此，式I或式IV-VI的化合物适用于治疗人和其它动物的黄病毒科感染。
在一个实施方案中，提供了式I的化合物:
权利要求
1.式IV化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中每个Y和Y1是O。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R8是卤素、NRnR12、N(R11)OR11'NRiiNR11R12' OR11或 S (0)nRn。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R9是H、卤素、S(O)nR11或NRnR12。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R4是0Ra。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是CH3。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2是F。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R7是
9.根据权利要求1所述的化合物，其由式V表示:
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R7是H或
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有下列结构:
12.式VI化合物:
13.根据权利要求12所述的化合物，其中:Ra 是 H、(C1-C8)烷基或-C (=0) (C1-C6)烷基； R7或R7与R4 —起为
14.具有以下结构的化合物:
15.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，进一步包含至少一种其它治疗剂，所述治疗剂选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α -葡萄糖苷酶I抑制剂、肝保护剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统的拮抗剂、内皮素拮抗齐U、其它抗纤维化试剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强剂和用于治疗HCV的其它药物；或其混合物。
17.一种治疗黄病毒科病毒感染的方法，所述方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述病毒感染由丙型肝炎病毒的S282T突变体引起。
20.根据权利要求17所述的方法，所述方法进一步包括施用至少一种其它治疗剂，所述治疗剂选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α -葡萄糖苷酶I抑制剂、肝保护剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、内皮素拮抗剂、其它抗纤维化试剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCVNS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强剂和用于治疗HCV的其它药物；或其混合物。
全文摘要
本发明提供了选择的咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪基核苷、核苷磷酸酯和其前药，其中所述核苷糖的2’位被卤素和碳取代基所取代。提供的化合物、组合物和方法可用于治疗黄病毒科病毒感染，尤其是由HCV的野生型和突变株引起的丙型肝炎感染。
文档编号C07D487/04GK103108876SQ201180044923
公开日2013年5月15日 申请日期2011年3月22日 优先权日2010年9月20日
发明者A·丘, C·金, A·雷 申请人:吉里德科学公司