用于抗病毒治疗的1’-取代的carba-核苷类似物的制作方法
【专利摘要】提供了吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪基和[1，2，4]三唑并[4，3-f][1，2，4]三嗪基核苷，核苷磷酸酯和其前药，其中所述核苷糖的1’位被取代。提供了可用于治疗黄病毒科病毒感染、尤其是丙型肝炎感染的化合物、组合物和方法。式(I)中各个X1或X2独立地是C-R10或N。
【专利说明】用于抗病毒治疗的Γ-取代的CARBA-核苷类似物 发明领域
[0001] 本发明概括地涉及具有抗病毒活性的化合物，更具体地，涉及具有抗黄病毒科感 染活性的核苷，最具体地，涉及丙型肝炎病毒RNA-依赖性的RNA聚合酶的抑制剂。
[0002] 发明背景
[0003] 包含黄病毒科的病毒包含至少3个可区分的属，包括癌病毒属、黄病毒属和丙型 肝炎病毒属（Calisher，等人，J.Gen.Virol. ,1993, 70, 37-43)。尽管瘟病毒属会造成许多 经济上重要的动物疾病，例如牛病毒性腹泻病毒（BVDV)、经典的猪霍乱病毒（CSFV，猪霍 乱）和羊边境病（BDV)，它们在人疾病中的重要性尚未明确表征（Moennig，V.，等人，Adv. Vir.Res. 1992, 48, 53-98)。黄病毒属会引起重要的人疾病，例如登革热和黄热病，而丙型肝 炎病毒属会造成人的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科造成的其它重要的病毒感染包括西尼 罗病毒（WNV)日本脑炎病毒（JEV)，蜱传脑炎病毒，Junjin病毒，墨累山谷脑炎，圣路易斯 脑炎，鄂木斯克出血热病毒和寨卡病毒。来自黄病毒科病毒的混合感染，会在世界范围内 造成显著的死亡率、发病率和经济损失。因此，需要为黄病毒科病毒感染开发有效的治疗。
[0004] 丙型肝炎病毒（HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因（Boyer,N.等人 JH印atol. 32:98-112, 2000)，所以目前的抗病毒研究的主要焦点指向开发治疗 人的慢性HCV感染的改进的方法（DiBesceglie,A.M.和Bacon,B.R.，Scientific American,Oct. :80-85, (1999) ;Gordon，C.Ρ·，等人，J.Med.Chem. 2005, 48，1-20 ; Maradpour,D.;等人，Nat.Rev.Micro. 2007, 5 (6)，453-463)。Bymock等人在Antiviral Chemistry&Chemotherapy, 11:2 ;79-95 (2000)中综述了许多HCV治疗。
[0005] RNA-依赖性的RNA聚合酶（RdRp)是为开发新颖的HCV治疗剂而研究的最好的靶 物之一。NS5B聚合酶是处于早期人临床试验中的抑制剂靶物（Sommadossi，J.，WO01/90121 A2,US2004/0006002Al)。利用鉴别选择性抑制剂的筛选测定法（DeClercq，E. (2001) J.Pharmacol.Exp.Ther. 297:1-10;DeClercq，Ε· (2001)J.Clin.Virol. 22:73-89)，已经在 生化和结构水平广泛地表征了这些酶。生化靶物例如NS5B在开发HCV疗法中是重要的，因 为HCV不能在实验室中复制，且存在开发基于细胞的测定法和临床前动物系统的困难。
[0006] 目前，主要存在2类抗病毒化合物，利巴韦林（一种核苷类似物）和干扰 素-a(a)(IFN)，它们用于治疗人的慢性HCV感染。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒 RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已经报道，IFN和利巴韦林的组合可以有 效地治疗慢性丙型肝炎（Scott，L.J.，等人Drugs2002, 62, 507-556)，但是小于半数接受 该治疗的患者表现出持久的益处。公开了核苷类似物用于治疗丙型肝炎病毒的用途的其它 专利申请包括WO01/32153，W0 01/60315，W0 02/057425，W002/057287,WO02/032920,WO 02/18404,WO04/046331，W02008/089105 和W02008/141079,但是HCV感染的其它治疗仍 然不可用于患者。因此，迫切需要具有提高的抗病毒和药物代谢动力学性质的药物，其具 有针对HCV抗性的发展的增强的活性、提高的口服生物利用度、更大的功效、更少的不希望 的副作用和延长的体内有效半衰期（DeFrancesco,R.等人（2003)AntiviralResearch 58:1-16)。
[0007] 在CarbohydrateResearch2001，331 (I)，77-82 ;Nucleosides&Nucleo tides(1996)，15 (1-3)，793-807!TetrahedronLetters(1994)，35 (30)，5339-42 ; HeterocycIes(1992), 34(3), 569-74 ；J.Chem.Soc.PerkinTrans. 11985,3,621-30 ； J.Chem.Soc.PerkinTrans. 1 1984, 2, 229-38 ；W02000056734 ；0rganic Letters(2001), 3(6), 839-842 ;J.Chem.Soc.PerkinTrans. 11999, 20, 2929-2936 ;和 J.MecLChem. 1986,29(11),2231-5 中，已经公开了 核碱基吡咯并[l，2-f] [1,2,4]三 嗪、咪唑并[1，5-f] [1，2, 4]三嗪、咪唑并[1，2-f] [1，2, 4]三嗪和[1，2, 4]三唑并 [4,34][1，2,4]三嗪的某些核苷。但是，尚未公开这些化合物用于治疗!1(^。8&1311，￥. S.，W02008/089105和W02008/141079公开了具有抗病毒、抗-HCV和抗-RdRp活性的吡咯并 [1，2-f] [1，2, 4]三嗪核碱基的核苷。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了抑制黄病毒科病毒的化合物。本发明也包含这样的化合物，其抑制 病毒核酸聚合酶、尤其是HCVRNA-依赖性的RNA聚合酶（RdRp)，而不抑制细胞核酸聚合酶。 因此，本发明的化合物可用于治疗人和其它动物的黄病毒科感染。
[0009] 在一个方面，本发明提供了式I的化合物：
[0010]
【权利要求】
1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐； 其中： 每个 R1Hj4 或 R5 独立地是 H，OR% N(Ra)2, N3, CN，NO2, S (O)nRa，卤素，（C1-C8)烷基， (C4-C8)碳环基烷基，（C「C8)取代的烷基，（C2-C 8)链烯基，（C2-C8)取代的链烯基，（C2-C 8)炔 基，（C2-C8)取代的炔基，或芳基（C1-C 8)烷基； 或在邻近碳原子上的任意2个R1、!?2、!?3、!?4或R 5 -起形成-O(CO)O-,或与它们结合的 环碳原子一起时，形成双键； 矿是01^4(1〇2，％，^勵2,5(0)1^，-(：( = 0)1?11，-(：( = 0)(?11，-(：( = 0)顺111?12，-(：(= 0)SRn，-S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O) (OR11)，-S(O)2(ORn), -SO2NR11R12,卤素，（C1-C 8)烷基， (C4-C8)碳环基烷基，（C「C8)取代的烷基，（C 2-C8)链烯基，（C2-C8)取代的链烯基，（C 2-C8)炔 基，（C2-C8)取代的炔基，或芳基（C 1-C8)烷基，或R6和任一个R1或R2-起时形成-O(CO) 〇-； 每个η独立地是0,1,或2 ; 每个Ra独立地是Η，（C1-C8)烷基，（C2-C 8)链烯基，（C2-C8)炔基，芳基（C1-C8)烷基， (C4-C8)碳环基烷基，-C( = 0)Rn，-C( = 0)0Rn，-C( = 0)NR11R12, -C( = 0)SRn，-S(O) R11，-S (0) 2Rn，-S (0) (OR11)，-S (0) 2 (OR11)，或-SO2NR11R12 ; R7 是 H，-C( = 0)RU，-C( = 0)0RU，-C( = 0)NRuR12, -C( = 0)SRu，-S(O) R11，-S(O)2R11, -S(O) (OR11)，-S(O)2(ORn), -SO2NR11R12,或
每个 Y 或 Y1 独立地是 0, S，NR，+N(O) (R)，N(OR)，+N(O) (OR)，或 N-NR2 ; W1和W2 -起时形成-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W 1或W2之一与任一个R3或R4 -起形成-Y3-， 且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中：
每个 Y2 独立地是个键，0, CR2, NR，+N(O) (R)，N(OR)，+N(O) (OR)，N-NR2, S，s-s，S (O)，或 S(O)2 ； 每个Y3独立地是0, S，或NR ; M2 是 0，1 或 2 ; 每个Rx独立地是Ry或式：
其中： 每个Mia、Mlc和Mld独立地是0或1 ; 皿12(：是0，1，2,3,4,5,6,7,8,9，10，11或12; 每个 Ry 独立地是 H，F，Cl, Br, I，0H，R，-C( = Y〇R，-C( = YOOR，-C( = Y1) N (R) 2, -N (R) 2, -+N (R) 3, -SR, -S (0) R，-S (0) 2R，-S (0) (OR)、-S (0) 2 (OR)、-OC ( = Y1) R，-OC (= Y1) OR, -OC ( = Y1) (N (R) 2)、-SC ( = Y1) R，-SC ( = Y1) OR, -SC ( = Y1) (N (R) 2)，-N (R) C ( = Y1) 尺，，〇〇(：( = ￥1)(?，，〇〇(：( = ￥10〇〇2，-5〇2殿2，-^-队，-勵 2，-(?，或矿；或在同一个碳 原子上的2个Ry -起时形成3-7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H，（C1-C8)烷基，（C1-C8)取代的烷基，（C 2-C8)链烯基，（C2-C8)取代的 链烯基，（C2-C8)炔基，（C2-C8)取代的炔基，C 6-C2tl芳基，C6-C2tl取代的芳基，C2-C 2tl杂环基， C2-C2tl取代的杂环基，芳烷基或取代的芳烷基； W3 是 W4 或 W5 ;W4 是 R，-C (Y1) Ry，-C (Y1) W5, -SO2Ry，或-SO2W5 ;且 W5 是碳环或杂环，其中 W5 独立地被0-3个Ry基团取代； X1 是 N ;X2 是 C-Rici,其中 Rici 是 H ; 每个 R8 是卤素，NR11R12, N(R11)OR11, NRiiNR11R12, N3, N0, NO2, CH0, CN, -CH( = NR11)、-CH = NHNR11, -CH = N(ORn) ,-CH(OR11)2, -C( = 0)NR11R12, -C( = S)NR11R12, -C( = 0)0Rn, (C1-C8) 烷基，（C2-C8)链烯基，（C 2-C8)炔基，（C4-C8)碳环基烷基，任选地取代的芳基，任选地取代的 杂芳基，-C ( = 0) (C1-C8)烷基，-S(O)n(C1-C 8)烷基，芳基（C1-C8)烷基，OR11 或 SR11 ; R9 是 H，卤素，NR11R12, N(R11)OR11, NRiiNR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH( = NR11)，-CH = NHNR11，-CH = N(ORn)，-CH(OR11)2, -C( = 0)NRnR12, -C( = S)NRnR12, -C( = 0)0Rn，R11，OR11 或 SR11 ; 每个R11或R12独立地是H，（C1-C8)烷基，（C 2-C8)链烯基，（C2-C8)炔基，（C4-C 8)碳环基 烷基，任选地取代的芳基，任选地取代的杂芳基，-C( = 0) (C1-C8)烷基，-S(O)n(C1-C 8)烷基 或芳基（C1-C8)烷基；或R11和R 12与它们二者连接的氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环 的任意一个碳原子可以任选地被替换为-〇-、-S-或-NR a-; 其中每个 1?1、妒、1?3、1?4、1?5、1? 6、1?11或1?12的每个（(：「(：8)烷基，（(： 2-(：8)链烯基，（(：2-(：8)炔 基或芳基（C「C8)烷基独立地任选地被一个或多个齒素，羟基，CN，N3，N(Ra) 2或ORa取代；且 其中每个所述（C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子任选地被替换为-0-，-S-或-NR a-。
2. 根据权利要求的化合物1,其由式II表示
其中每个Y和Y1是0。
3. 根据权利要求2的化合物，其中R8是齒素，NR11R12, N(Rn) OR11，NRiiNR11R12, OR11或SR11。
4. 根据权利要求3的化合物，其中R9是H或NRnR12。
5. 根据权利要求4的化合物，其中R7是H或
6. 根据权利要求5的化合物，其中R6是OR% N3,齒素，CN，甲基，羟甲基，取代的甲基，乙 稀基，取代的乙稀基，乙块基，或取代的乙块基。
7. 根据权利要求6的化合物，其中R3和R5各自是H。
8. 根据权利要求7的化合物，其中R2或R4中的至少一个是0Ra。
9. 根据权利要求8的化合物，其中R2和R4各自是0Ra。
10. 根据权利要求9的化合物，其中R2和R4是0H。
11. 根据权利要求10的化合物，其中R1是H，甲基，CH2OH, CH2F, 乙稀基，或乙块基。
12. 根据权利要求1的化合物，其中W1和W2各自独立地是式Ia的基团。
13. 根据权利要求1的化合物，其中
其中Y2独立地是键，0,或CR2。
14. 根据权利要求1的化合物，其中R7是H。
15. 根据权利要求1的化合物，它是
IH2
或其药学上可接受的盐。
16. 根据权利要求1的化合物，它是外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构 体、多晶型、假多晶型或无定形的形式。
17. 药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-16中任一项的化合物和药学上可接 受的载体。
18. 权利要求17的药物组合物，另外包含至少一种其它治疗剂。
19. 权利要求18的药物组合物，其中所述其它治疗剂选自：干扰素，利巴韦林类似物， NS3蛋白酶抑制剂，NS5a抑制剂，NS5b聚合酶抑制剂，α-葡萄糖苷酶1抑制剂，亲环蛋白 抑制剂，肝保护剂，HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
20. 权利要求1-16中任一项的化合物在制备用于抑制HCV聚合酶的药剂中的应用。
21. 权利要求1-16中任一项的化合物用于生产药剂的用途，所述药剂用于治疗由选自 下述的病毒导致的病毒感染：登革热病毒，黄热病病毒，西尼罗病毒，日本脑炎病毒，蜱传脑 炎病毒，Kunjin病毒，墨累山谷脑炎病毒，圣路易斯脑炎病毒，鄂木斯克出血热病毒，牛病毒 性腹泻病毒，寨卡病毒和丙型肝炎病毒。
22. 权利要求21的应用，其中所述病毒感染由丙型肝炎病毒导致。
23. 权利要求22的应用，另外包括施用至少一种其它治疗剂，其选自：干扰素，利巴韦 林类似物，NS3蛋白酶抑制剂，NS5b聚合酶抑制剂，NS5a抑制剂，α -葡萄糖苷酶1抑制剂， 亲环蛋白抑制剂，肝保护剂，HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
【文档编号】A61P31/12GK104262345SQ201410408008
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2009年4月22日 优先权日:2008年4月23日
【发明者】T·巴特勒, A·丘, C·U·金, J·帕里斯, O·L·桑德斯, 张礼军 申请人:吉里德科学公司