专利名称：手性氨基硼酸酯及制备方法与其在硼替佐米合成中的应用的制作方法
技术领域：
:本发明具体涉及手性α -氨基硼酸酯中间体，手性α -氨基硼酸酯，硼替佐米的关键中间体与其在硼替佐米合成中的应用。
背景技术：
:硼替佐米(Bortezomib),商品名(Valcade ，万河 )是美国千年制药公司研发的新型抗肿瘤药物，是一种合成的二肽硼酸衍生物，该药是26S蛋白酶抑制剂，通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量的研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤，套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。另外，硼替佐米与化疗药物联合应用治疗急性髓细胞性白血病，急性淋巴细胞白血病，成人T淋巴细胞白血病。浆细胞白血病均取得不同程度的疗效，而且不良反应较小，目前万珂 已在我国上市销售。但是，由于原料药合成成本高，造成该药的制剂产品价格极高(3.5毫克/I瓶/盒，11465元)，我国有大量患者只能放弃使用该药。硼替佐米的合成难点在于手性α -氨基硼酸酯[(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸菔烷二醇酯(A)或(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯(B)]结构片段的合成，该类化合
物均为五元环状硼酸酯类化合物。
权利要求
1.一种如式I所示的制备手性α-氨基硼酸酯的中间体:
2.根据权利要求1所述的通式⑴化合物包括:S-N-(S-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯，R-N- (R-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯，R-N- (R-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯，R-N-(R-叔丁基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4_ 二甲基-2，4-戊二醇)酯，R-N-(R-对甲苯基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯，R-N-(R-对甲苯基亚磺酰基)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯，R-N-(R-对甲苯基亚磺酰基)-1_氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基_2，4-戊二醇)酯，R-N-(R-对甲苯基亚磺酰基)-1_氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4_ 二甲基-2，4-戊二醇)酯。
3.如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于在一定的温度下，一定的溶剂中，在催化剂的作用下，将化合物II和III进行加成反应，得到I，
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于:所述的溶剂选自醚类，Cl CS醇类，C3 C8酮类，Cl C8酯类，C5 C8烷烃类，Cl C8卤代烷烃类，芳香烷烃类中的一种或多种；所述的溶剂优先选自:叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种；所述的化合物II的用量为化合物III摩尔量的0.2 2倍；优选化合物II的用量为化合物III摩尔量的0.5 1.2倍；所述的反应温度为-30 100°C;优选温度范围为-10 50°C;所述的催化剂为有机铜催化剂或无机铜催化剂，优选为三氟磺酸铜，丙酸铜，硫酸铜，氯化亚铜，溴化亚铜，1,3- 二环己基咪唑叉叔丁氧亚铜。
5.一种如式V所示手性α-氨基硼酸酯以及化学上可接受的盐:
6.根据权利要求5所述的通式(V)化合物包括:(S)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基_2，4-戊二醇)酯，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4_ 二甲基-2，4-戊二醇)酯；所述的通式(V)化合物的盐包括= (R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯三氟乙酸盐，(S)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯三氟乙酸盐，(S)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸新戊二醇酯盐酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烧-1-硼酸新戍二醇酯二氟乙酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基_2，4-戊二醇)酯盐酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯三氟乙酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯盐酸盐，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸(2，4_ 二甲基-2，4-戊二醇)酯三氟乙酸盐。
7.如权利要求5所述的化合物V的制备方法，其特征在于在一定的温度下，一定的溶剂中，对化合物I进行氨基的脱保护反应得到化合物V，
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的溶剂选自:C1 C8醇类，C3 C8酮类，Cl C8酯类，C5 C8烷烃类，Cl C8卤代烷烃类，芳香烷烃类中的一种或多种；溶剂优先选自:叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种；所用的脱保护去除Aux基团的反应温度为-30 100°C;脱保护去除Aux基团使用的酸包括布朗斯特酸:氯化氢气体饱和的碳氢溶剂，氯化氢气体饱和的四氢呋喃，氯化氢气体饱和的二氧六环，盐酸与有机溶剂的混合溶液，三氟醋酸，醋酸，盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，路易斯酸:碘化亚钐，氯化锌，氯化铜，硝酸银等等；脱保护去除Aux基团时使用的碱选自:C1 CS醇钠，Cl CS醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇锂，氢化钠，氨基钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸铯，DBU ;或者在氢气氛围下，利用钯碳催化脱去Aux基团。
9.一种如通式VI所示的制备硼替佐米的中间体:
10.根据权利要求9所述的通式(VI)化合物包括:(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸新戊二醇酯，(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸(2-甲基-2，4-戊二醇)酯，(2R，5S)-N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸(2，4-二甲基-2，4-戊二醇)酯。
11.一种硼替佐米的制备方法，其特征在于包括下列步骤:(1)一定的溶剂中，一定温度下，化合物V与VII在一定的缩合剂作用下偶联成为化合物VI ； (2)在一定的溶剂中，一定温度下，化合物VI脱保护得到硼替佐米或酸酐；
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于步骤(I)中所述的反应温度为_30°C IOO0C ;所述的溶剂优先选自:叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙腈，二氯乙烷，正己烷，正戊烷，正庚烷，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，甲苯，苯，二甲苯中的一种或多种；所述的缩合试剂的类型包括碳二亚胺型，苯并三唑鎗盐型，吡啶并三唑鎗盐型等等，包括:N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，O-苯并三氮唑-N，N，N' ,N1-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸季铵盐(HBTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸季铵盐(TATU)，1-羟基苯并三唑(HOBt)。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于步骤(2)中使用的脱保护工艺包括如下步骤: (a)提供一个两相混合体系，其中包括: (i)硼酸酯化合物(VI)； ( )摩尔数是硼酸酯(VI)0.8 3.0倍的有机硼酸接受体； (iii)质量是硼酸酯(VI) 1.0 4.0倍的甲醇，质量是硼酸酯(V) 1.0 4.0倍的C5 CS的碳氢溶剂，摩尔数是硼酸酯(V) 1.0 4.0倍无机酸；质量是硼酸酯(VI) 3.0 6.0倍的水； (b)温度-10 50°C搅拌两相混合物2.0 24小时，体系产生白色固体； (c)静置分出碳氢溶剂，甲醇层用碳氢溶剂洗涤数次；再次加入质量是硼酸酯(V) 1.0 4.0倍的C5 C8的碳氢溶剂，于-10 60°C搅拌混合物0.5 6.0小时置有大量的白色固体析出； (d)过滤得到硼酸酐固体，干燥。
全文摘要
本发明公开了手性α-氨基硼酸酯的中间体，手性α-氨基硼酸酯及其盐类，以及合成硼替佐米(bortezomib)的关键中间体。本发明还公开了α-氨基硼酸酯中间体的制备方法，以及应用手性α-氨基硼酸酯及其盐类采用汇聚型策略合成硼替佐米的方法。本发明公开的合成硼替佐米的工艺路线和关键的中间体的生产成本较低，操作简单，非常易于工业化生产。
文档编号C07F5/04GK103204867SQ20121001123
公开日2013年7月17日 申请日期2012年1月14日 优先权日2012年1月14日
发明者张明 申请人:成都爱群科技有限公司