专利名称：用于合成依托考昔的方法
用于合成依托考昔的方法本发明涉及用于合成被称为式(I)化合物的抗炎药5-氯-3-(4-甲烷磺酰基苯基)-6’_甲基-[2，3’]联吡啶的方法，所述化合物是环加氧酶-2的抑制剂。具体地，本发明涉及用于制备式(I)化合物和适用于合成式(I)化合物的特定中间体的方法。
权利要求
1.用于制备具有式(I)的依托考昔或其药学上可接受的盐的方法，
2.根据权利要求1的方法，其中如下制备式⑷的化合物:在酸的存在下，和任选地在铵试剂的存在下，将式(3)的化合物
3.根据权利要求2的方法，其中式(10)的化合物是2-氯丙二醛(5)或2-氯-3-乙酰氧基丙烯醛(9)。
4.根据权利要求2或3的方法，其中铵试剂选自无机的铵盐，例如氯化铵、硫酸铵或磷酸铵，和有机的铵盐，例如乙酸铵、草酸铵或丙酸铵。
5.根据权利要求2至4任一项的方法，其中所述酸选自例如盐酸、硝酸、磷酸或硫酸的无机酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸的磺酸，和例如乙酸、丙酸、丁酸或异-丁酸的羧酸。
6.根据权利要求2至5任一项的方法，其中通过采用碱化试剂碱化反应混合物并采用有机溶剂从碱化的反应混合物提取式(4)的化合物而从反应混合物分离式(4)的化合物，并且任选地通过采用重结晶有机溶剂的重结晶而纯化式(4)的化合物。
7.根据权利要求6的方法，其中所述碱化试剂选自碱金属盐和碱土金属盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钙或碳酸氢钙。
8.根据权利要求6或7的方法，其中有机溶剂选自酯和醚溶剂，所述溶剂各自任选地与烃溶剂混合，例如丁基乙酸酯、异-丁基乙酸酯、叔-丁基乙酸酯、丙基乙酸酯、异-丙基乙酸酯、乙酸乙酯、甲基乙酸酯、丁基甲酸酯、异-丁基甲酸酯、叔-丁基甲酸酯、丙基甲酸酯、异-丙基甲酸酯、乙基甲酸酯、甲基甲酸酯、乙醚或叔-丁基甲基醚各自任选地与己烷、环己烷、庚烷、辛烷或石油醚混合。
9.根据权利要求6至8任一项的方法，其中重结晶有机溶剂选自丁基乙酸酯、异-丁基乙酸酯、叔-丁基乙酸酯、丙基乙酸酯、异-丙基乙酸酯、乙酸乙酯、甲基乙酸酯、丁基甲酸酯、异-丁基甲酸酯、叔-丁基甲酸酯、丙基甲酸酯、异-丙基甲酸酯、乙基甲酸酯、甲基甲酸酯、乙醚、叔-丁基甲基醚、己烷、环己烷、庚烷、辛烷、石油醚和其混合物。
10.根据权利要求2至9任一项的方法，其中如下将式(4)的化合物转化为盐:将式(4)的化合物溶解在有机溶剂中，通过添加酸沉淀式(4)的化合物的盐，优选的酸选自例如盐酸、硝酸、磷酸或硫酸的无机酸，和例如甲磺酸或对甲苯磺酸的磺酸。
11.根据权利要求10的方法，其中有机溶剂选自乙酸乙酯、甲基乙酸酯、叔-丁基甲基醚、二氧六环、THF和其混合物。
12.根据权利要求1至11任一项的方法，其中式(4)的化合物的氧化包含如下方法步骤: i)合并式(4)的化合物或其盐、有机溶剂和任选的酸， ii)任选地加 入氧化催化剂， iii)加入氧化试剂，和 iv)分离式(I)化合物。
13.根据权利要求12的方法，其中有机溶剂是醇，优选甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇。
14.根据权利要求12或13的方法，其中所述酸选自硫酸、盐酸和乙酸。
15.根据权利要求12至14任一项的方法，其中氧化催化剂选自钥酸钠、钨酸钠、钥酸铵、钨酸铵、钥酸钾和钨酸钾。
16.根据权利要求12至15任一项的方法，其中氧化试剂是过氧化氢或过氧乙酸。
17.根据权利要求12至16任一项的方法，其中方法步骤(iv)包含如下方法步骤: a)将还原剂加入反应混合物， b)移除有机溶剂， c)加入水， d)任选地通过采用有机溶剂的萃取来洗涤步骤(c)中得到的水溶液， e)通过采用碱化试剂碱化步骤(c)或(d)中得到的水溶液，沉淀式(I)的化合物，和 f)任选地使步骤(e)中得到的产物经历重结晶。
18.根据权利要求17的方法，其中还原剂选自NaHSO3,KHSO3, Na2SO3, K2SO3, Na2S2O4,K2S2O4, Na2S2O3, K2S2O3, NaHS, KHS, Na2S, K2S, S，FeCl2, FeSO4, Fe, Zn, KBH4 和 NaBH4。
19.根据权利要求17或18的方法，其中所述碱化试剂选自碱金属盐和碱土金属盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钙或碳酸氢钙。
20.根据权利要求17至19任一项的方法，其中采用含水醇溶液进行在步骤(f)中的重结晶，所述含水醇溶液例如含水甲醇、乙醇、丙醇、异-丙醇、丁醇、异-丁醇或叔-丁醇溶液。
全文摘要
本发明涉及用于合成被称为式(1)的化合物或依托考昔的抗炎药5-氯-3-(4-甲烷磺酰基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶的方法，所述化合物是抑制环加氧酶-2的药学活性成分。具体的是，本申请涉及制备式(1)的化合物和用于合成所述化合物的特定中间体的新方法。
文档编号C07D213/61GK103204803SQ20121001971
公开日2013年7月17日 申请日期2012年1月13日 优先权日2012年1月13日
发明者毛振民, 兰天, 刘兰芳, 隆艳, S·贝克 申请人:阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司, 上海金色医药科技发展有限公司