专利名称：头孢曲松钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学制药领域，特别是涉及一种头孢曲松钠的制备方法。
背景技术：
头孢曲松钠(Ceftriaxonesodium),化学名称为(6R, 7R) _7_[ [ (2_氨基 _4_ 噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2_甲基-5，6-二氧代-I，2,4- 二嚷-3-基)硫代]甲基]-5_硫代-I-氣杂双环[4. 2. 0]羊-2-稀~2~竣酸二纳盐三倍半水合物。头孢曲松钠是第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱高效的特性，用于敏感致病菌所致的尿路、胆道感染、下呼吸道感染，以及盆腔感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染、败血症、脑膜炎等疾病。传统的头孢曲松钠的制备方法主要是在多元溶剂体系中，由7-ACT和AE-活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，再加入成盐剂析出晶体，此合成路线长，生产成本高，产品收率低，污染严重。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种头孢曲松钠的制备方法，该方法生产工艺简单,生产成本低,产率高,污染少。为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是提供一种头孢曲松钠的制备方法，包括步骤
(1)将7-ACA和三嗪环溶解在乙腈溶液中，降温至-5 10°C，加入三氟化硼乙腈，充分搅拌溶解，在20 40°C下反应lh，反应结束后水解加碱至溶液浑浊时养晶30min，继续调节pH至2. 5 3. 5，分离母液洗涤真空干燥得到7-ACT ；
(2)将制得的7-ACT和AE-活性酯溶解在一元或二元溶剂体系中，在有机碱的催化下控温-5 10°C反应2 6h，反应结束后加水分相，有机相回收，加入成盐剂和水溶性有机溶剂析出钠盐，洗涤真空干燥得到头孢曲松钠。在本发明一个较佳实施例中，所述步骤(I)还包括在分离的母液中加入钾盐，搅拌析出晶体，过滤得到氟硼酸钾回收，滤液中乙腈回收。在本发明一个较佳实施例中，所述钾盐包括氯化钾和碳酸钾中的一种或多种。在本发明一个较佳实施例中，所述步骤(2 )还包括在回收的有机相中加入碱，分离出2-巯基苯并噻唑溶液，酸化析出并干燥得到2-巯基苯并噻唑。在本发明一个较佳实施例中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。在本发明一个较佳实施例中，所述步骤(I)中的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠和氨水中的一种或多种。在本发明一个较佳实施例中，所述一元或二元溶剂体系包括二氯甲烷体系、二氯甲烷-甲醇体系、二氯甲烷-丙酮体系、乙酸乙酯-异丙醇体系。
在本发明一个较佳实施例中，所述步骤(2)中水溶性有机溶剂包括丙酮和异丙醇中的一种或多种。本发明的有益效果是本发明的头孢曲松钠的制备方法生产工艺简单，生产成本低，两步产率均达到90%以上，反应体系中的溶剂、有机物、无机盐等均可回收利用，不产生废水或废水量极少。
具体实施例方式下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。实施例一 (I)将20g 7-ACA、12g三嗪环溶解在140ml乙腈中，降温至10°C以下，加入120ml三氟化硼乙腈，充分搅拌溶解，控制温度在25 35°C反应lh，反应结束后降温，加入150ml水，用20%碳酸钠溶液调节至溶液浑浊时养晶30min，继续调节pH值至2. 8^3. 2。慢搅拌Ih过滤，分出母液，晶体洗涤，45°C ±2°C真空干燥至合格得到24. 6g 7-ACT,收率90. 4%。分出的母液中加入25g氯化钾，室温下搅拌Ih析出晶体，过滤得到固体氟硼酸钾回收，滤液中乙腈回收。(2)在反应瓶中加入20g 7-ACT和19g AE-活性酯溶解于IOOml 二氯甲烷溶液中，降温至(T5°C，滴加15ml三乙胺的二氯甲烷溶液反应5飞h，取样HPLC法测7-ACT残留。合格后，加入水，分相，有机相回收，水相加入IOg异辛酸钠的水溶液，滴加500ml丙酮析出钠盐，抽滤、洗涤、真空干燥得到33g头孢曲松钠，收率92. 5%。分出的有机相中加入含有4g氢氧化钠的50ml水溶液，充分搅拌，分层，回收有机相中的二氯甲烷，水相用盐酸溶液调节PH值至I. 5^2. 0析出2-巯基苯并噻唑，干燥得成品。实施例二
(I)将20g 7-ACA、12g三嗪环溶解在140ml乙腈中，降温至10°C以下，加入120ml三氟化硼乙腈，充分搅拌溶解，控制温度在25 35°C反应lh，反应结束后降温，加入150ml水，用20%碳酸钠溶液调节至溶液浑浊时养晶30min，继续调节pH值至2. 8^3. 2。慢搅拌Ih过滤，分出母液，晶体洗涤，45°C ±2°C真空干燥至合格得到24.6g 7-ACT，收率90. 4%。(2)在反应瓶中加入20g 7-ACT和19g AE-活性酯溶解于80ml 二氯甲烷_20ml甲醇催晶体系中，降温(T5°C，滴加15ml三乙胺的二氯甲烷溶液反应5飞h，取样HPLC法测7-ACT残留。合格后，加入水，分相，有机相回收，水相加入5g醋酸钠，滴加600ml异丙醇析出钠盐,过滤,异丙醇洗涤,真空干燥得到33. 4g头孢曲松钠，收率93. 4%。本发明所述头孢曲松钠的制备方法，主要优点有制备方法生产工艺简单，生产成本低，两步产率均达到90%以上，用一元或二元溶剂体系代替多元溶剂体系使反应溶剂容易回收，反应体系中的溶剂、有机物、无机盐等均可回收利用，其中2-巯基苯并噻唑干燥后可以用来合成AE-活性酯，不产生废水或废水量极少。以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
权利要求
1.一种头孢曲松钠的制备方法，其特征在于包括步骤 (1)将7-ACA和三嗪环溶解在乙腈溶液中，降温至-5 10°C，加入三氟化硼乙腈，充分搅拌溶解，在20 40°C下反应lh，反应结束后水解加碱至溶液浑浊时养晶30min，继续调节pH至2. 5 3. 5，分离母液洗涤真空干燥得到7-ACT ； (2)将制得的7-ACT和AE-活性酯溶解在一元或二元溶剂体系中，在有机碱的催化下控温-5 10°C反应2 6h，反应结束后加水分相，有机相回收，加入成盐剂和水溶性有机溶剂析出钠盐，洗涤真空干燥得到头孢曲松钠。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述步骤(I)还包括在分离的母液中加入钾盐，搅拌析出晶体，过滤得到氟硼酸钾回收，滤液中乙腈回收。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述钾盐包括氯化钾和碳酸钾中的一种或多种。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)还包括在回收的有机相中加入碱，分离出2-巯基苯并噻唑溶液，酸化析出并干燥得到2-巯基苯并噻唑。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述步骤(I)中的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠和氨水中的一种或多种。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述一元或二元溶剂体系包括二氯甲烷体系、二氯甲烷-甲醇体系、二氯甲烷-丙酮体系、乙酸乙酯-异丙醇体系。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中水溶性有机溶剂包括丙酮和异丙醇中的一种或多种。
全文摘要
本发明公开了一种头孢曲松钠的制备方法。该方法是以7-ACA和三嗪环为原料，在三氟化硼乙腈催化下反应，结晶得到7-ACT，回收母液中的氟硼酸钾和乙腈，7-ACT和AE-活性酯溶解在一元或二元溶剂体系中，在有机碱的催化下反应，水相中加入成盐剂和水溶性有机溶剂析出钠盐得到头孢曲松钠，回收有机相中的2-巯基苯并噻唑。本发明提供的头孢曲松钠的制备方法生产工艺简单，生产成本低，两步产率均达到90%以上，反应体系中的溶剂、有机物、无机盐等均可回收利用，不产生废水或废水量极少。
文档编号C07D501/06GK102702233SQ201210154598
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月18日 优先权日2012年5月18日
发明者吕德新, 周自金, 尹鸿冰, 张波, 杨虎星, 温雄飞 申请人:苏州中联化学制药有限公司