萘哌地尔制备方法

专利名称：萘哌地尔制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化学原料药制备方法，即萘哌地尔制备方法。
背景技术：
在现有技术中，萘哌地尔，化学名为(±)-1-[4-(2_甲氧基苯基)-1_哌嗪基]-3- (I-萘氧基)-2-丙醇，分子式C24H28N203。属苯哌嗪衍生物，为选择性α I受体阻断剂，是一种良性前列腺增生治疗药。其治病机理为阻断前列腺及尿道中分布的αI受体，减少尿道内压，改善前列腺增生引起的排尿障碍。该药具有对α I受体选择性强，对中枢神经系统和心血管系统副作用小的优点，在有效改善BPH症状的同时无“首剂现象”，具有起效快、安全、可靠等特点，对良性前列腺增生症的治疗优于传统的治疗药，与 其他α I受体阻断剂(如盐酸特拉唑嗪)相比，本品不良反应率更低。该药的研制成功极大地减轻了良性前列腺增生症患者的痛苦，为更多的老年前列腺增生患者带来了福音。经查询，中国发明专利说明书公布了名称为“萘哌地尔的制备方法”专利授权，专利号CN200910265323. 2 ，申请日2009. 12. 29，申请公布日2010.06.23 。它包括将1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐、I-萘酚和无机碱在有机溶剂中加热至溶剂沸点，在回流搅拌的条件下进行反应，反应完成后经后处理得到萘哌地尔。萘哌地尔直接采用I-萘酚与环氧氯丙烷反应未见报道。

发明内容
本发明的目的是针对上述情况而提供一种反应温和、工艺优化的萘哌地尔制备方法。本发明的技术解决方案是萘哌地尔制备方法，其步骤如下
(I)直接采用I-萘酚与环氧氯丙烷反应；1-萘酚与环氧氯丙烷的质量比=1:4. 4。(2)有机相去除过量的环氧氯丙烷后，加入二甲苯，减压蒸馏后得到中间体一 I。(3)再用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与氢氧化钠水溶液反应，弃去水相，保留有机相得到中间体一 II。( 4 )中间体一 I和中间体一 II在纯化水中反应后，洗涤烘干，得粗品。(5)加入丙酮、活性炭热回流、过滤、干燥，再用95%乙醇精制得到萘哌地尔原料药。所述的有机相是乙酸乙酯；1-萘酚与乙酸乙酯质量比=1:3. I。在上述步骤(I)中反应温度85-90度，反应时间2h±10分钟。在上述步骤(3)中加入二氯甲烷，1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与二氯甲烷的质量比=I :4. 2 ;1_萘酚与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的质量比=1:1. 33。反应时间2h±10分钟，之后加入硅藻土，用量是1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的5%，搅拌，过滤，滤液；
在上述步骤(4)中保持温度在40-50度之间反应3h± lOmin，离心纯化水洗涤、烘干，得浅黄色固体萘哌地尔粗品。优选萘哌地尔制备方法步骤如下
(1)在反应釜中，抽入环氧氯丙烷，搅拌下加I-萘酚、保险粉(为连二亚硫酸钠，是强还原剂。在萘哌地尔合成过程中，可使I-萘酚和环氧氯丙烷迅速形成缩合产物和HC1)、氢氧化钠，反应温度85-90度，反应时间2h ；
(2)加乙酸乙酯，搅拌、过滤、滤液，滤液减压蒸馏除乙酸乙酯和过量的环氧氯丙烷，降温，得液料；将料液加入二甲苯，加热继续减压蒸溜，降温，放料，得暗红色中间体一 I ; (3)反应釜中加入二氯甲烷，投入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐和预先配制好的氢氧化钠水溶液，反应时间2h，之后加入硅藻土，搅拌，过滤，滤液，静置，分层，水相弃去，有机层直接减压蒸干，得黄色油状物中间体一 II ；
(4)将中间体一 II加入纯化水，搅拌，加中间体一 I，保持温度在40-50度之间反应3h，离心纯化水洗涤、烘干，得浅黄色固体萘哌地尔粗品；(5)将丙酮加入反应釜中，搅
拌，加入萘哌地尔粗品和活性炭，加热回流、热滤，滤液返回干净釜中，通循环水降温(或经制冷后的乙二醇)降温(O 5°C)，冷冻盐水降温，析晶、过滤、干燥； (6)将95%乙醇加入反应釜中，搅拌，加入步骤(5)得到的萘哌地尔和活性炭，加热，回流，趁热压滤到洁净区，循环水降温，冷冻盐水(或经制冷后的乙二醇)降温(O 5°C)，析晶；离心，固体50度真空干燥，得白色固体萘哌地尔。本发明的优点是1、采用环氧氯丙烷作为原料。环氧氯丙烷是二次缩合反应过程中的主要成分之一，反应过程如下
第一次缩合
□H,人
IO^z 0
丫、,/xCl八、
I+ Cl-, 0 -^
……92.52
144.1720023
再次缩合
权利要求
1.一种萘哌地尔制备方法，其特征在于步骤如下 (1)直接采用I-萘酚与环氧氯丙烷反应； (2)有机相去除过量的环氧氯丙烷后，加入ニ甲苯，减压蒸馏后得到中间体-1； (3)再用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与氢氧化钠水溶液反应，弃去水相，保留有机相得到中间体-II ； (4)中间体-1和中间体-II在纯化水中反应后，洗涤烘干，得粗品； (5)加入丙酮、活性炭热回流、过滤、干燥，再用95%こ醇精制得到萘哌地尔原料药。
2.按照权利要求I所述的萘哌地尔制备方法，其特征在于步骤(I)中I-萘酚与环氧氯丙烧质量比=1:4. 4。
3.按照权利要求I所述的萘哌地尔制备方法，其特征在于步骤(2)中有机相是こ酸こ酷；1-萘酚与こ酸こ酯质量比=1:3. I。
4.按照权利要求I所述的萘哌地尔制备方法，其特征在于步骤(I)中反应温度85-90度，反应时间2h± IOmin。
5.按照权利要求I所述的萘哌地尔制备方法，其特征在于步骤(3)中加入ニ氯甲烷，1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与ニ氯甲烧质量比=I :4. 2,反应时间2h± IOmin ;之后加入硅藻土，用量是1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的5%，搅拌，过滤，滤液。
6.按照权利要求I所述的萘哌地尔制备方法，其特征在于步骤(4)中保持温度在40-50度之间反应3h土 lOmin，离心纯化水洗涤、烘干，得浅黄色固体萘哌地尔粗品。
7.按照权利要求I一 6任一所述的萘哌地尔制备方法，其特征在于步骤如下 (O在反应釜中，抽入环氧氯丙烷，搅拌下加I-萘酚、保险粉、氢氧化钠，反应温度85-90度，反应时间2h ； (2)加こ酸こ酷，搅拌、过滤、滤液，滤液减压蒸馏除こ酸こ酯和过量的环氧氯丙烷，降温，得液料；将料液加入ニ甲苯，加热继续减压蒸溜，降温，放料，得暗红色中间体ー I ;(3)反应釜中加入ニ氯甲烷，投入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐和预先配制好的氢氧化钠水溶液，反应时间2h，之后加入硅藻土，搅拌，过滤，滤液，静置，分层，水相弃去，有机层直接减压蒸干，得黄色油状物中间体ー II ； (4)将中间体一 II加入纯化水，搅拌，加中间体ー I，保持温度在40-50度之间反应3h，离心纯化水洗涤、供干，得浅黄色固体萘哌地尔粗品；(5)将丙酮加入反应釜中，搅拌，加入萘哌地尔粗品和活性炭，加热回流、热滤，滤液返回干净釜中，通循环水降温，冷冻盐水降温，析晶、过滤、干燥； (6)将95%こ醇加入反应釜中，搅拌，加入步骤(5)得到的萘哌地尔和活性炭，加热，回流，趁热压滤到洁净区，循环水降温，冷冻盐水降温，析晶 ’离心，固体50度真空干燥，得白色固体萘哌地尔。
全文摘要
本发明涉及一种化学原料药制备方法，即萘哌地尔制备方法。其步骤如下直接采用1-萘酚与环氧氯丙烷反应。有机相去除过量的环氧氯丙烷后，加入二甲苯，减压蒸馏后得到中间体－I。再用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与氢氧化钠水溶液反应，弃去水相，保留有机相得到中间体－Ⅱ。中间体－I和中间体－Ⅱ在纯化水中反应后，洗涤烘干，得粗品。加入丙酮、活性炭热回流、过滤、干燥，再用95%乙醇精制得到萘哌地尔原料药。本发明所采用的制备工艺条件温和、无高温、高压反应、收率高、产品纯度高，易于工业化生产。经过工艺优化，萘哌地尔总收率得到了有效的提高。
文档编号C07D295/096GK102816136SQ20121034487
公开日2012年12月12日 申请日期2012年9月18日 优先权日2012年9月18日
发明者杨静, 李春娥, 罗晓萍 申请人:通化吉通药业有限公司