一种阿莫曲坦的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿莫曲坦的制备方法，包括以下步骤：以1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷和60%乙二醛二甲缩醛水溶液为原料，经胺醛缩合、傅克酰化等反应得到中间体5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，后再经过甲酰化、羟醛缩合、氢化等步骤，得到产品3-(2-二甲胺乙基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，即阿莫曲坦。本发明的制备方法具有原料价格低廉，操作简便，反应收率高，产品易分离等优点，适宜工业化生产。
【专利说明】一种阿莫曲坦的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂，具体而言，涉及一种阿莫曲坦的制备方法。
【背景技术】
[0002]曲坦类化合物是治疗偏头痛的一类重要药物，是基于神经血管而发展起来的一类治疗偏头痛的有效药物。所有临床有效的曲坦类药物均作5-HT1B/1D受体激动剂而发挥作用，现已开发出来的有舒马曲坦、纳拉曲坦、阿莫曲坦等。经研究证实，阿莫曲坦是曲坦类药物中，治疗偏头痛的药物中效果最好、最新的一种。
【权利要求】
1.一种阿莫曲坦的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: 步骤I)在氢化釜中，加入240.3g 1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷及173.5g 60%乙二醛二甲缩醛水溶液，用600mL甲醇溶解，再加入53.3g 10% Pd/C,后向其中通入氢气，使气压维持在5atm，室温搅拌，TLC点板跟踪，反应完毕，过滤后减压脱除溶剂，后用二氯甲烷溶解，并用饱和食盐水洗后，以无水硫酸镁干燥，过滤后，真空脱除溶剂得289.0g粗品1，收率为88%; 步骤2)在烧瓶中，加入289.0g粗品1，用500mL 二氯甲烷溶解后，冷至0°C，向上述溶液中加入133.3g三乙胺，后分批加入201.3g对甲苯磺酰氯，加完后维持0°C搅拌片刻，后自然升至室温，TLC点板跟踪，反应结束，分别用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥，过滤后，真空脱除溶剂得371.6g粗品2，收率为89%; 步骤3)在氮气保护下，向烧瓶中加入205.1g无水三氯化铝及600mL干燥的二氯甲烷，冷至0°C，将371.6g粗品2溶解在400mL干燥的二氯甲烷中，慢慢滴加到上述溶液中，加完后维持(TC搅拌lOmin，后加热回流2_3h，TLC点板跟踪，反应结束，降至(TC，将其倒入到冰水中淬灭反应，后用二氯甲烷(200 mLX3)提取，合并有机相，并用稀盐酸、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥，过滤后，真空脱除溶剂得293.0g粗品1-对甲苯磺酰基-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，后将其用500mL乙醇溶解，加入70mL氢氧化钠(30.8g)水溶液，后70°C下反应lh，TLC点板跟踪，反应结束后，降至室温，真空脱除乙醇，后用乙酸乙酯(150mLX3)萃取,合并有机相，并用稀盐酸、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥，过滤后，真空脱除溶剂得166.5g粗品3，为淡黄色粉末，收率为85%; 步骤4)在烧瓶中，加入166.5g粗品3及400mL DMF，冷至0°C，搅拌15_20min，向其中慢慢滴加145.8g三氯氧磷，加完后自然升至室温，搅拌lh，再加热至80°C，加热回流2-3h，TLC点板跟踪，反应结束，将其冷至0°C，倒入冰水中淬灭反应，后用乙酸乙酯(200 mLX 3)萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥，过滤后，真空脱除溶剂得156.6g粗品4; 步骤5)在氮气保护下，向烧瓶`中加入156.6g粗品4及44.1g醋酸铵，用350mL硝基甲烷溶解，后在90°C下加热回流10h，TLC点板跟踪，反应结束后，减压脱除溶剂，用乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸镁干燥，过滤后，真空脱除溶剂得152.1g粗品5，收率为84%; 步骤6)在氢化釜中，加入152.1g粗品5及241.7g 35%甲醛水溶液，用400mL甲醇溶解，再加入25.1g 10% Pd/C，后向其中通入氢气，使气压维持在5atm，40°C下加热搅拌，TLC点板跟踪，反应完毕，过滤后减压脱除溶剂得粗品6，用乙醇溶解重结晶，得到127.7g产品3-(2-二甲胺乙基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，即阿莫曲坦，为淡黄色结晶粉末，收率为81%; 合成阿莫曲坦的工艺反应路线为:
2.根据权利要求1所述的制备阿莫曲坦的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，以1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷和60%乙二醛二甲缩醛水溶液为原料，在10% Pd/C氢化催化下，一锅法合成1-[4-(Ν-乙醛缩二甲醇)氨基-苯甲基磺酰基]吡咯烷，收率为88%。
3.根据权利要求1所述的制备阿莫曲坦的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，以1-[4-(N-乙醛缩二甲醇-N-对甲苯磺酰基)氨基-苯甲基磺酰基]吡咯烷为原料，经傅克酰化反应成环，后脱保护得到中间体5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1Η-吲哚，收率为85%。
4.根据权利要求1所述的制备阿莫曲坦的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所选用的溶剂除了二氯乙烷外，还包括氯苯、硝基苯、硝基甲烷、硝基乙烷等。
5.根据权利要求1所述的制备阿莫曲坦的方法，其特征在于，所述步骤(6)中，3-(2-硝基乙烯基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚及35%甲醛水溶液为原料，经10% Pd/C催化氢化，一锅法合成3-(2-二甲胺乙基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1Η-吲哚，即阿莫曲坦，收率为81%。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，本发明还包括将各步反应产物进行分离提纯的步骤。
【文档编号】C07D209/14GK103724252SQ201210385669
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年10月12日 优先权日:2012年10月12日
【发明者】吕少波 申请人:苏州四同医药科技有限公司