专利名称：一种醋酸曲安奈德的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及ー种醋酸曲安奈德的合成方法。
背景技术：
醋酸曲安奈德是ー种常见的皮肤病用药，其作用与氢化可的松相似，抗炎强度为氢化可的松的5 20倍，且抗炎作用和抗过敏作用強、较持久，水钠潴留作用较强。醋酸曲安奈德临床上一般分为注射液和软膏，适用于各种皮肤病、过敏性鼻炎、关节痛、支气管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、急性扭伤、类风湿性关节炎等。目前，国内只有北京曙光药业有限责任公司、浙江仙琚制药股份有限公司、湛江向阳制药厂和江苏金坛市制药厂生产醋酸曲安奈德原料药，尚未有醋酸曲安奈德合成エ艺的相关文献报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供ー种醋酸曲安奈德的合成方法。该方法反应条件温和，易于控制，所用辅料毒性小、危险性小，污染小，适合エ业化生产。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是ー种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤步骤一、以醋酸四烯物I为原料，在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物II ;
权利要求
1.ー种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 步骤一、以醋酸四烯物I为原料，在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物
2.根据权利要求I所述的ー种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步骤一中所述氧化反应的过程为. 101、向反应器中加入醋酸四烯物I和反应溶剂丙酮，降温至_3°C 6°C，然后向反应器中加入甲酸，搅拌IOmin 20min后向反应器中加入高猛酸钾溶液,搅拌反应4min 8min后再向反应器中加入还原液,搅拌反应5min 15min,将反应器中的反应体系升温至35°C 40°C后过滤，得到滤饼和滤液；所述高锰酸钾溶液为高锰酸钾、丙酮和水的混合溶液，其中高锰酸钾的浓度为50g/L 70g/L，丙酮和水的体积比为I : 12 16 ;所述还原液为浓度为80g/L 120g/L的亚硫酸钠水溶液； .102、将101中所述滤液减压浓缩至无丙酮味，然后向减压浓缩后的滤液中加水，降温至10°C以下，静置Ih 2h析出晶体，抽滤后得到滤饼； ·103、将101中所述滤饼用丙酮淋洗，然后与102中的滤饼一同干燥，得到氧化物II。
3.根据权利要求2所述的ー种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在干，101中所述甲酸的用量为醋酸四烯物I的 2. 8 3. 0倍摩尔当量，所述高锰酸钾的用量为醋酸四烯物I的·I.I I. 2倍摩尔当量，所述亚硫酸钠的用量为醋酸四烯物I的I. I I. 9倍摩尔当量。
4.根据权利要求I所述的ー种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步骤ニ中所述缩环反应的过程为 ·201、向反应器中加入氧化物II、高氯酸和反应溶剂丙酮，在室温条件下搅拌反应直至反应体系中氧化物II完全消失；然后将反应体系降温至5°C 10°C，向降温后的反应体系中加入N-溴代丁ニ酰亚胺，在温度为5°C 10°C的条件下保温反应；待反应完全后，向反应体系中加入还原液，搅拌IOmin 15min后再向反应体系中加入碱液,调节反应体系pH彡9，将调节pH值后的反应体系升温至50V 55°C，保温2h 3h后降温至25°C 30°C;再向反应体系中加入醋酸调节反应体系pH值为7，将调节pH值后的反应体系减压浓缩至无丙酮味，加水，降温至10°C以下，静置Ih 2h析出晶体，抽滤后将固体烘干；所述还原液为浓度为80g/L 120g/L的亚硫酸钠水溶液； ·202、将201中烘干后的固体用三氯甲烷溶解，升温至35°C 38°C后过滤，向过滤后的滤液中加入甲醇，在温度为35°C 45°C的条件下浓缩，重复加入甲醇和浓缩过程I 3次，得到浓缩物；所述甲醇的单次用量为每克烘干后的固体用5mL 7mL甲醇； ·203、将202中所述浓缩物降温至0°C，静置析晶Ih 2h，抽滤，用甲醇淋洗滤饼，烘干得到缩环物III。
5.根据权利要求4所述的ー种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在干，201中所述N-溴代丁ニ酰亚胺分四次加入反应体系中，相邻两次之间间隔20min 30min。
6.根据权利要求4所述的ー种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在干，201中所述高氯酸的用量为氧化物II的I. 2 I. 3倍摩尔当量，所述N-溴代丁ニ酰亚胺的用量为氧化物II的I. 8 I. 9倍摩尔当量,所述亚硫酸钠的用量为氧化物II的I. 5 2. 0倍摩尔当量,所述碱液为浓度为80g/L 120g/L的氢氧化钾溶液。
7.根据权利要求I所述的ー种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步骤三中所述上氟反应的过程为向反应器中加入ニ甲基甲酰胺并通入HF气体，尾气用氨水吸收，降温至-10°C以下，向反应器中加入缩环物III，待温度升至0°C，静置过夜，抽滤，滤饼用水洗Ih 2h，烘干后得到醋酸曲安奈德粗品。
8.根据权利要求7所述的ー种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，所述ニ甲基甲酰胺的用量为缩环物III的18 24倍摩尔当量，所述HF气体的通气速率为20mL/min ·30mL/mino
9.根据权利要求I所述的ー种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步骤四中所述纯化的方法为将醋酸曲安奈德粗品用三氯甲烷和甲醇溶解，然后向溶液中加入活性炭，升温至35°C 38°C，回流Ih 2h减压浓縮，再加入こ酸こ酯溶解后减压浓縮，降温至(TC，静置2h后抽滤，用こ酸こ酯淋洗滤饼，然后将淋洗后的滤饼在温度为40°C 50°C的条件下真空干燥，得到醋酸曲安奈德。
10.根据权利要求9所述的ー种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，所述三氯甲烷和甲醇 的体积比为10 20 1，所述活性炭的加入量为醋酸曲安奈德粗品质量的0.15 0.25 倍。
全文摘要
本发明公开了一种醋酸曲安奈德的合成方法，该方法为一、以醋酸四烯物为原料，在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物；二、以氧化物为原料，在高氯酸和N-溴代丁二酰亚胺的作用下经缩环反应得到缩环物；三、以缩环物为原料，在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进行上氟反应，得到醋酸曲安奈德粗品；四、对醋酸曲安奈德粗品进行纯化，得到醋酸曲安奈德。本发明的方法反应条件温和，易于控制，所用辅料毒性小、危险性小，污染小，适合工业化生产，采用该方法合成的醋酸曲安奈德经HPLC检测，纯度可达99%以上，收率较高。
文档编号C07J71/00GK102863505SQ20121040234
公开日2013年1月9日 申请日期2012年10月22日 优先权日2012年10月22日
发明者王轶 申请人:宝鸡康乐生物科技有限公司