专利名称：一种西司他丁酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种生物医药的制备方法，具体为一种西司他丁酸的制备方法。
背景技术：
西司他丁酸的化学名(Z) _7_[ (2R) - (2_氨基_2_羧基乙基)硫]_2_[ (IS) _2，2_ 二甲基环丙烷甲酰胺基]-2-庚烯酸，分子式为C16H26N205S，分子量为358.45。西司他丁无抗菌作用，但在体内可抑制肾细胞分泌的脱氢肽酶，使亚胺培南免受水解破坏。用于各类敏感菌所致的感染。适用于多种病原体所致及需氧/厌氧菌引起的混合感染，以及在病原菌 未确定前的早期治疗。适用于由敏感细菌所引起的下列感染腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎严重肺部或血液感染病人，致病菌不详的病人(如ICU病人)，高度耐药致病菌感染可能性的病人(指住院超过5-7天)，其他原因已接受过抗生素治疗的病人。亚胺培南对不亚胺培南治疗重症下呼吸道感染临床有效率达93. 0% ;治疗癌症患者并发重症感染总有效率达75. 41% ;近年来院内动杆菌、肠球菌属、弗氏柠檬酸杆菌仍然十分敏感。而西司他丁酸是DHP-I抑制剂，其本身无抗菌作用，但可保护亚胺培南在肾脏免遭破坏，使其原形药物在尿中回收率提70% — 80%。西司他丁还可阻止亚胺培南进人肾小管上皮组织，减轻其肾毒性。但对亚胺培南的其它药动学过程无影响。临床上将亚胺培南和西司他丁钠作为复方制剂使用，如“注射用亚胺培南西司他丁钠”。目前我们生产的西司他丁酸是西司他丁钠的中间体，西司他丁酸的质量好坏直接影响西司他丁钠的疗效和原料成本。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种西司他丁酸的制备方法，以解决上述背景技术中的缺点。本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现
一种西司他丁酸的制备方法，包括以下步骤
第一步在氮气保护下，在10-25 °C中，投入19. 45g镁片，96ml四氢呋喃，加入1%1，2- 二溴乙烷活化镁片，搅拌30分钟，然后滴加103. 39gl-溴-5-氯戊烷记时至少I小时，在25°C搅拌2小时；产生格氏试剂I-溴化镁-5-氯戊烷的四氢呋喃溶液；
第二步当镁片完全溶解在溶液中后，用盐水将反应液冷却到-15°C,将反应液加到233. 82g草酸二乙酯和186ml四氢呋喃中；维持温度在_20-0°C，并搅拌1_2小时；HPLC、TLC或GC监测反应完全，温度低于25°C下慢慢加入3N盐酸200ml到反应液中，再加入400ml乙酸乙酯，分层，有机层用50g硫酸钠干燥并过滤，真空下蒸出溶剂得到7-氯-2-氧代庚酸乙酷；
第三步在500ml甲苯中，加入(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺100g(0. 884摩尔)，加入270g7-氯-2-氧代庚酸乙酯(I. 306摩尔)和I. 5克对甲基苯磺酸(7. 9毫摩尔)，加热回流18-25小时，冷却到0-15°C加入含有140g氢氧化钠(3. 5摩尔)和500ml水的混合液，在20-35°C下继续搅拌8小时，直到酯层消失；分离甲苯，水层用甲苯洗涤，用6N盐酸调节水层PH到4. 0-4. 5，并用IOOOml甲苯提取；含7-氯-2 [[ (Is)甲酰胺-2，2-二甲基环丙烷]]-2-庚烯酸的甲苯层用IOOOml水洗涤，分层，在此反应液中，异构体比例为Z:E=90:10% ;上述步骤得到的甲苯层用IOOOml浓盐酸在25_30°C搅拌3_6小时直到E异构体消失，甲苯层用IOOOml水和IOOOml盐水洗涤，200克硫酸钠干燥后，减压下体积浓缩到50% ;在50°C下加入IOOOmL混合试剂(正己烷/ 二异丙醚=1/3)，慢慢冷却到0-5°C，过滤并用200ml正己烧洗漆，即得rL-rI-氯-2 [[(Is)-2，2- 二甲基环丙烧]甲酰胺]-2_庚烯酸；第四步将90克氢氧化钠(2. 25摩尔)溶解在IOOOml纯水中，加入L-半胱氨酸盐酸盐水合物96克(O. 55摩尔)和136克Z-7 -氯-2 [ [ (Is)甲酰胺-2，2 -二甲基环丙烷]]-2 -庚烯酸(O. 5摩尔)在20— 35°C搅拌直到Z-7 -氯-2 [[ (Is)甲酰胺-2，2 -二甲基环丙烷]]-2 -庚烯酸消失；反应完 成后用500ml 二氯甲烷洗涤，分离水层，14克活性炭脱色20-40分钟后过滤，滤液加入IOOOml纯水，用3N盐酸调节PH到2. 5-4,室温下搅拌24小时；过滤并用200ml纯水和500ml丙酮各洗涤一次，得到西司他丁酸。本发明的反应式为
权利要求
1.一种西司他丁酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 第一步在氮气保护下，在10-25 °C中，投入19. 45g镁片，96ml四氢呋喃，加入1%1，2- 二溴乙烷活化镁片，搅拌30分钟，然后滴加103. 39gl-溴-5-氯戊烷记时至少I小时，在25°C搅拌2小时；产生格氏试剂I-溴化镁-5-氯戊烷的四氢呋喃溶液； 第二步当镁片完全溶解在溶液中后，用盐水将反应液冷却到-15°C,将反应液加到233. 82g草酸二乙酯和186ml四氢呋喃中；维持温度在_20-0°C，并搅拌1_2小时；HPLC、TLC或GC监测反应完全，温度低于25°C下慢慢加入3N盐酸200ml到反应液中，再加入400ml乙酸乙酯，分层，有机层用50g硫酸钠干燥并过滤，真空下蒸出溶剂得到7-氯-2-氧代庚酸乙酷； 第三步在500ml甲苯中，加入(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺100g(0.884摩尔)，加入270g7-氯-2-氧代庚酸乙酯(I. 306摩尔)和I. 5克对甲基苯磺酸(7. 9毫摩尔)，加热回流18-25小时，冷却到0-15°C加入含有140g氢氧化钠(3. 5摩尔)和500ml水的混合液，在20-35°C下继续搅拌8小时，直到酯层消失；分离甲苯，水层用甲苯洗涤，用6N盐酸调节水层PH到4. 0-4. 5，并用IOOOml甲苯提取；含7-氯-2 [[ (Is)甲酰胺-2，2-二甲基环丙烷]]-2-庚烯酸的甲苯层用IOOOml水洗涤，分层，在此反应液中，异构体比例为Z:E=90:10% ;上述步骤得到的甲苯层用IOOOml浓盐酸在25_30°C搅拌3_6小时直到E异构体消失，甲苯层用IOOOml水和IOOOml盐水洗涤，200克硫酸钠干燥后，减压下体积浓缩到50% ;在50°C下加入IOOOmL混合试剂(正己烷/ 二异丙醚=1/3)，慢慢冷却到0-5°C，过滤并用200ml正己烧洗漆，即得rL-rI-氯_2 [ [ (Is) -2, 2- 二甲基环丙烧]甲酰胺]-2_庚烯酸；第四步将90克氢氧化钠(2. 25摩尔)溶解在IOOOml纯水中，加入L-半胱氨酸盐酸盐水合物96克(O. 55摩尔)和136克Z-7 -氯-2 [ [ (Is)甲酰胺-2，2 -二甲基环丙烷]]-2 -庚烯酸(O. 5摩尔)在20— 35°C搅拌直到Z-7 -氯-2 [[ (Is)甲酰胺-2，2 -二甲基环丙烷]]-2 -庚烯酸消失；反应完成后用500ml 二氯甲烷洗涤，分离水层，14克活性炭脱色20-40分钟后过滤，滤液加入IOOOml纯水，用3N盐酸调节PH到2. 5-4,室温下搅拌24小时；过滤并用200ml纯水和500ml丙酮各洗涤一次，得到西司他丁酸。
2.根据权利要求I所述的一种西司他丁酸的制备方法，其特征在于，本发明的反应式为
全文摘要
一种西司他丁酸的制备方法，包括7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备、7-氯-2[[(1s)甲酰胺-2,2-二甲基环丙烷]]-2–庚烯酸的制备、西司他丁酸的制备，本发明使用的原料便宜，反应步骤也大大简化，工艺条件也切实可行，为大规模工业化提供了可能性。第一步反应的关键是无水无氧，无水无氧直接关系到格氏试剂能否引发。
文档编号C07C323/59GK102875433SQ20121042029
公开日2013年1月16日 申请日期2012年10月29日 优先权日2012年10月29日
发明者李全良, 翟宝康 申请人:江西金顿香料有限公司