专利名称：高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域的化合物，尤其涉及一种头孢地嗪钠的合成和纯化的制备工艺，更具体的说涉及一种高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法。
背景技术：
最近二十年来，头孢地嗪钠，其化·学名称为(6R，7R)-7_[(2-氨基-4-噻唑基)_(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-I-氮杂双环[4. 2. O]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，分子量628. 64 ；
头孢地嗪钠为半合成第三代头孢霉素，对革兰阳性菌、阴性菌均有抗菌活性，对β内酰胺酶稳定，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定。临床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等。头孢地嗪钠是Host公司和Rusell公司合作开发的第三代广谱半合成头孢菌素，已先后在日本、德国和美国的国家上市，头孢地嗪钠除具有广谱抗菌活性、长效作用外，还有其它第三代半合成头孢菌素所没有的免疫调节活性。这与头孢地嗪钠含有2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(MMTA)这一独特取代基有关。临床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎。目前头孢地嗪钠的制备路线主要有两条(1)头孢噻肟酸(或钠)与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(MMTA)在碱性条件下缩合，生成头孢地嗪酸，然后成钠盐，为头孢地嗪钠；(2) 7-ACA与MMTA在碱性条件下缩合，生成7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸(TACS)，TASC与2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸的对甲苯磺酸酐反应。制备路线(2)中，虽然氨基和羧基用保护基团保护，有利于避免副反应的发生，但最终脱去价格昂贵的保护基，增加了操作程序及生产成本，操作复杂。美国专利US5126445中公开了将头孢地嗪酸混悬于水中，滴加三乙胺溶解，向澄清溶液中滴加异辛酸钠溶液析出头孢地嗪钠，所得产品颜色较深，需要进行精制，影响产品质量；美国专利US4590267公开了将头孢地嗪酸用碳酸氢钠溶解，滴加醇析出头孢地嗪钠，碳酸氢钠溶解时间较长，而且所得产品中易包含未溶解的碳酸氢钠，影响了产品质量。中国专利CN101239985A公开了将7_氨基头孢烷酸与2_巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸在有机溶剂如乙腈、乙醚、二氯甲烷或氯乙酸乙酯和酸性催化剂如三氟化硼气体或三氟化硼络合物条件下反应，生成化合物再和2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸-I-羟基苯并三氮唑活性酯在二氯甲烷和甲醇、乙醇或异丙醇的混合体系中加入有机碱如三乙胺、乙二胺、叔丁胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶或甲基吡啶反应，生成头孢地嗪酸；头孢地嗪酸再加入到二氯甲烷/水、四氯化碳/水、乙酸乙酯/水、甲苯/水体系中，再加入异辛酸钠或甲醇钠或醋酸钠等有机成盐剂，生成头孢地嗪钠。该方法中用到大量的有机溶剂，而且回收率较低，成本较高，操作步骤多而复杂，而且终产品纯度较低。中国专利CN101486720A公开了一种头孢地嗪钠化合物及其合成方法，所述方法包括由头孢地嗪酸与乙酸钠反应得到头孢地嗪钠步骤。本发明方法还包括由头孢噻肟酸和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸在六氢吡啶水溶液中反应生成头孢地嗪酸的步骤。在2005年的中国抗生素杂志发表了题为“头孢地嗪钠的合成研究” 一文，该反应首先将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与2-(2-氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯在二氯甲烷于5°C反应4h生成头孢噻肟酸，然后在水-丙酮溶液中碳酸钠存在下与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸在55-60°C反应4h，生成头孢地嗪酸，最后2与异辛酸钠丙酮溶液在低温反应成盐得到头孢地嗪钠。在该方法中，还对制备得到的头孢地嗪钠进行了精制，精制方法如下盛有去离子水的单口瓶中加入头孢地嗪钠粗品，搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤取除活性炭，向滤液中边搅拌边滴加丙酮，析出白色晶体，养晶，过滤，丙酮洗涤滤饼，真空干燥得到白色的结晶粉末。然而，本发明人应用该方法实验时根本无法获得所述的95%收率和99. 5%纯度。·
头孢地嗪钠的合成工艺的新方法，虽可以简化工艺，但在纯度方面仍未有突破，对临床药效产生了很大的影响。为了确保人体用药安全，国家药典规定，对于头孢地嗪钠，其有关物质照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定，与对照溶液主峰面积比较，最大单个杂质不得过I. O %，总杂质量不得过I. 5 %。溶液的澄清度不得浓于I号浊度标准液，颜色不得深于黄色或黄绿色9号标准比色液。在头孢类抗生素存放不当或存放时间过长，导致药物活性成分含量降低，色泽加强，有关物质含量升高。还有，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度不符合要求。有必要进一步进行纯化，得到高品质的、纯度高的头孢类抗生素。实际上，本领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在获得高纯度化合物方面面临的种种困难，所有这些绝非现有一般分离纯化的理论就可以预期解决的，需要克服许多难题。此外，天津大学化工学院文献中也提到了采用碳酸氢钠并说明了理由，一是碳酸氢钠为成盐剂，在成盐后，用乙醇洗涤结晶时，不能完全除尽产品中未反应的碳酸氢钠；二是本反应基本是以乙醇为溶剂，只含有少量的水，不利于无机碱和头孢地嗪酸的成盐反应。因此本发明的目的在于提供一种高纯度的头孢地嗪钠化合物及其精制方法以满足需要。上述头孢类抗生素或从市面上回收来的头孢制剂，均可以采用本发明的方法，进行精制。
发明内容
本发明的目的是针对上述不足，发明人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法例如结晶等方法难于获得高纯度高产率的化合物，而各种分离纯化方法以及多种条件参数又存在多种多样组合的可能性和不可预测性。本发明人经过长期认真的研究，令人惊奇地发现，经过组合应用特定的方法并优化参数后可以提供高纯度高产率的头孢地嗪钠化合物，从而完成了本发明。本发明的目的在于提供一种头孢地嗪钠化合物的精制方法，通过原料配制预处理、头孢地嗪钠的合成、头孢地嗪钠的纯化和超高净纯化后处理等工艺步骤达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的头孢地嗪钠化合物，优化了制剂产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全。而且，操作简单，收率较高，产品纯度高，成本低，适合工业化生产，通过重结晶进一步提高了产物的纯度，得到更高质量的产品，保证了用药安全。本发明人经过长期认真的大量研究，创新性设计了原料配制预处理、头孢地嗪钠的合成、头孢地嗪钠的纯化和超高净纯化后处理步骤中配比、温度控制、钠成盐剂、酸性催化剂、搅拌速率、时间和PH值范围等各项考察点重要指标参数综合协同作用，最终得到最优化的工艺。为实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的
本发明的一种高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法，该高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法依次包括原料配制预处理、头孢地嗪钠的合成、头孢地嗪钠的纯化和超高净纯化后处理步骤；其特征在于，上述原料配制预处理、头孢地嗪钠的合成、头孢地嗪钠的纯化和超高净纯化后处理步骤分别如下具体进行
权利要求
1.一种高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法，该高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法依次包括原料配制预处理、头孢地嗪钠的合成、头孢地嗪钠的纯化和超高净纯化后处理步骤；其特征在于，上述原料配制预处理、头孢地嗪钠的合成、头孢地嗪钠的纯化和超高净纯化后处理步骤分别如下具体进行
2.根据权利要求I所述的高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法，其特征在于其中，(I)所述原料配制预处理的步骤中，所述酸性催化剂为冰醋酸与三氟化硼络合物的混合物。
3.根据权利要求I或3所述的高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法，其特征在于其中，(I)所述原料配制预处理的步骤中，所述钠成盐剂为异辛酸钠、甲醇钠或醋酸钠。
全文摘要
本发明涉及一种高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法，依次通过原料配制预处理、头孢地嗪钠的合成、头孢地嗪钠的纯化和超高净纯化后处理工艺步骤的的特殊设计和相关参数的特殊优化，克服了一般的纯化分离方法例如结晶等方法难于获得高纯度高产率的化合物，优化了产品质量，减少了毒副作用，工艺操作简单，收率较高，产品纯度高，成本低，适合工业化生产，通过重结晶进一步提高了产物的纯度，得到更高质量的产品，保障了临床用药的安全。
文档编号C07D501/12GK102898443SQ201210426710
公开日2013年1月30日 申请日期2012年10月31日 优先权日2012年10月31日
发明者郑林海, 沈载宽 申请人:天津青松华药医药有限公司